牛皮癬的藥物治療現(xiàn)狀及展望

鄧昌國，羅丹妮

（1.中國人民解放軍蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000； 2.新疆石河子大學(xué)藥學(xué)院，新疆 石河子 832000）

牛皮癬又稱銀屑病是主要以鱗屑和紅斑為臨床癥狀的皮膚病，伴有一定瘙癢[1]。牛皮癬無傳染性，但發(fā)病率較高、病程長，且易復(fù)發(fā)、頑固難根治，對患者的身體健康和精神影響很大，有皮膚科“不死的癌癥”之稱。現(xiàn)就牛皮癬的治療藥物及療效作一簡要綜述。

1 發(fā)病原因與藥物治療現(xiàn)狀

牛皮癬病因尚不明確，現(xiàn)代研究認為與遺傳、感染、免疫、精神、內(nèi)分泌、外傷、飲食及代謝障礙等因素有關(guān)，目前認為免疫介導(dǎo)是主要的發(fā)生機制[2]。其臨床表現(xiàn)為紅斑鱗屑性損害，初起紅斑丘疹，表皮覆蓋一層層銀白鱗屑，皮膚干枯、脫屑、結(jié)痂；有的皮膚癥狀連成一片，狀如地圖，有的瘙癢、流膿流水，血跡斑斑；牛皮癬可分為尋常型、紅皮病型、膿疤型、關(guān)節(jié)病型，以尋常型最常見。中醫(yī)學(xué)的血熱證皮疹以丘疹、斑丘疹為主，新疹不斷出現(xiàn)，基底皮膚顏色鮮紅，刮去鱗屑見點狀出血，可有不同程度的瘙癢，相當(dāng)于西醫(yī)學(xué)銀屑病進行期[3]。

目前其系統(tǒng)及局部治療藥物的種類、數(shù)量都很多，但療效均有限，大多數(shù)只能達到近期療效、癥狀暫時緩解，也不能解決復(fù)發(fā)問題，需要長期、反復(fù)乃至終身用藥，但系統(tǒng)給藥易產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)。目前無治愈藥物，大多在繼續(xù)沿用經(jīng)典藥物和療法的同時，對已知藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、制劑處方、劑型、使用方法等方面不斷地優(yōu)化和改進。在逐步更新的發(fā)病機理概念指導(dǎo)下提出了前瞻性治療對策和未來的藥物治療清單，更多地聚焦于引起該病病理改變的復(fù)雜發(fā)病機理，而不是囿于傳統(tǒng)的、針對基于細胞形態(tài)學(xué)改變的單純抗增殖、抗代謝和抗炎措施[4]。

2 西藥治療

2.1 傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療藥物

甲氨蝶呤（MTX）[5]是目前治療銀屑病最有效的藥物之一，對嚴重銀屑病有效。維A酸類[6]中，阿維A是第2代口服維A酸類，是阿維A酯的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，療效與阿維A酯相當(dāng)，但生物活性更強、半衰期更短，長期體內(nèi)蓄積不良反應(yīng)更小。其與維A酸受體結(jié)合，通過調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞的增殖與分化、抗炎作用、抗微血管形成等來發(fā)揮治療銀屑病的作用。環(huán)孢素[7]是強效免疫抑制劑，主要作用于銀屑病皮損增殖期致病T細胞，對所有類型銀屑病均有效。

2.2 外用藥療法

83%的患者為輕至中度銀屑病 (體表受損面積BSA≤2%)；80%的患者只需外用治療就能緩解癥狀[8]。外用療法的目的是治愈銀屑病的每次發(fā)作，盡可能延長其緩解期。外用藥具有可直接作用于皮損、迅速發(fā)揮藥效、減少系統(tǒng)用藥的優(yōu)勢。

3 中藥治療

3.1 系統(tǒng)的中醫(yī)辨證選方

近代中醫(yī)專家根據(jù)皮損特點，將尋常型銀屑病分為血熱型、血虛型、血燥型、血瘀型4型；特殊型銀屑病中，膿皰型一般辨證為膿毒型，紅皮病型為毒熱型，關(guān)節(jié)型為寒濕型或風(fēng)濕痹阻型。

血熱型：常見于進行期。多表現(xiàn)為皮損發(fā)展迅速，不斷有新皮疹出現(xiàn)，皮疹顏色鮮紅，多呈點滴狀(或斑片狀)，鱗屑多，瘙癢重，刮去鱗屑可見點狀出血。治宜清熱涼血為主，常用白茅根、赤芍、土茯苓、丹皮、生槐花、蒲公英等清熱涼血兼以解毒之藥[9]。

血燥型：多見于靜止期。表現(xiàn)為病程較長，新疹很少出現(xiàn)，皮疹顏色淡紅，呈錢幣狀或大片融合，多浸潤增厚，鱗屑較少，舌質(zhì)淡，舌苔薄白或少苔，脈沉細或弦細。治宜涼血潤燥，多用雞血藤、威靈仙、當(dāng)歸、生地、丹參等藥[10]。

血瘀型：多見于靜止期。臨床可見皮損經(jīng)久不退，呈大片肥厚暗紅蠣殼狀，鱗屑色白干燥，常伴腹脹痛經(jīng)，或關(guān)節(jié)疼痛、不能伸直，舌質(zhì)暗，有瘀斑或瘀點，脈澀。治宜活血化瘀、祛風(fēng)通絡(luò)[11]。用藥多選桃仁、當(dāng)歸活血養(yǎng)血，三棱、莪術(shù)活血化瘀，軟堅散結(jié)，威靈仙、蜈蚣、地龍等祛風(fēng)通絡(luò)散結(jié)。

血虛型：多見于退行期。皮損長期不愈，則氣陰耗傷，氣血虧虛。證見皮膚干燥并轉(zhuǎn)為暗紅色，皮疹雖無新發(fā)，但皮損表面有大量銀白色干燥鱗屑，且層層脫屑，逐漸減少。治宜養(yǎng)血祛風(fēng)潤燥，常用當(dāng)歸、熟地、石斛等補益氣血，兼以天冬、麥冬、玄參、黃精養(yǎng)陰潤燥[12]。

銀屑病為慢性痼疾，病程較長，采用相對固定的方法長期服藥，以控制和緩解病情的發(fā)展[13]。常用的方法是以基本方為主，隨證加減。血熱型者治宜清熱解毒、涼血活血，方用涼血活血湯(白茅根、紫草、生地黃、板藍根、生石膏、赤芍)加減。血瘀型者治宜活血化瘀、行氣軟堅，方用活血散瘀湯(丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、三棱、莪術(shù)、枳殼、陳皮、黃芪)加減。血燥型者治宜滋陰養(yǎng)血、活血潤燥，方用養(yǎng)血解毒湯(當(dāng)歸、何首烏、黃精、丹參、雞血藤、生地、熟地、天門冬、麥冬)加減。

3.2 常用中藥與治療的現(xiàn)代研究

搜索維普期刊數(shù)據(jù)庫并進行數(shù)據(jù)分析，在治療銀屑病的復(fù)方藥物中，一共使用了146種中藥。眾多中醫(yī)學(xué)專家治療銀屑病的復(fù)方藥通常由清熱解毒藥、活血化瘀藥、補虛養(yǎng)腎藥共同組成。在146種中草藥中，清熱解毒藥、活血化瘀藥、補虛養(yǎng)腎藥無論是使用頻率還是使用比例上都很高。其中，清熱解毒藥在抗細菌、抗病毒、抗炎癥方面具有非常顯著的療效，常用于治療熱毒癥等感染性病癥，且療效非常滿意。

大量基礎(chǔ)試驗證明，清熱解毒療法及免疫增強療法的作用主要體現(xiàn)在幾個方面：有效增強外周白細胞的吞噬能力；提高血清總補體水平；增強單核吞噬系統(tǒng)中的吞噬能力；有效促進補體形成；增強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬能力；改善淋巴細胞間的相互轉(zhuǎn)化能力；提高溶菌酶活力?；钛鲱愃幬镌谝种菩“资笊掀ぜ毎至?、降低增殖細胞核抗原（PCNA）表達、促進表皮細胞分化、降低血漿內(nèi)皮素（ET）－1水平等方面具有顯著效果[14]。補虛養(yǎng)腎類藥物不僅在殺滅病原微生物方面具有顯著效果，還可調(diào)節(jié)機體免疫力，從多角度、多環(huán)節(jié)來控制感染性疾病的進展。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究已證實，治療牛皮癬的有效藥物中，有很多抑制表皮增生的中藥，如大黃、虎杖、莪術(shù)、丹皮、赤芍、生地、熟地、紫草、川芎、丹參、紅花、當(dāng)歸、白芷、山豆根、側(cè)柏葉、土茯苓、板藍根、大青葉、白花蛇舌草、雷公藤、白鮮皮。依據(jù)現(xiàn)代科學(xué)研究，牡丹皮主要含有丹皮酚、牡丹酚苷、芍藥苷等，其中丹皮酚具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗菌、抗病毒等多種活性作用，對銀屑病有明顯療效?？鄥⑶鍩嵩餄?、抗菌消炎，能明顯抑制組織胺的釋放。

3.3 中藥外用法

外用中藥有7類：清熱涼血藥，生地黃、牡丹皮、赤芍、紫草、生槐花、側(cè)柏葉、白茅根、水牛角、楮桃葉等；清熱解毒藥，黃芩、黃連、梔子、土茯苓、金銀花、野菊花、蒲公英、連翹、大青葉、板藍根、白花蛇舌草、半枝蓮、生石膏、青黛、木芙蓉、虎杖、生大黃等；清熱利濕藥，苦參、白鮮皮、地膚子、土茯苓、蒼術(shù)、黃柏、川牛膝、車前子、木通、防己、澤瀉、龍膽草、茵陳蒿等；養(yǎng)血潤燥藥，當(dāng)歸、熟地黃、何首烏、雞血藤、天門冬、麥門冬、火麻仁、黃精等；祛風(fēng)止癢藥，荊芥、防風(fēng)、鉤藤、刺蒺藜、徐長卿、蟬蛻、全蝎、蜈蚣、烏梢蛇等；活血化瘀藥，桃仁、紅花、莪術(shù)、丹參、川芎、茜草、乳香、沒藥、血竭、姜黃等；解毒殺蟲止癢藥，蛇床子、蒼耳子、硫黃、雄黃、土大黃、花椒、百部、輕粉、明礬等[15]?，F(xiàn)代藥理研究也證實，這些中藥有抗炎、抗腫瘤、抗血管增生、抑制細胞增殖等作用[16]。

4 免疫生物制劑

隨著牛皮癬發(fā)病機制研究的顯著進展及環(huán)孢素A在銀屑病治療中取得了巨大成功，目前新的研究認為，T細胞是維持牛皮癬疾病活動性的中心環(huán)節(jié)。近年來發(fā)現(xiàn)，在牛皮癬的發(fā)生發(fā)展中一些特定的細胞因子起到重要作用，包括輔助性T細胞17（Th－17）分泌的白細胞介素 12、白細胞介素 23和腫瘤壞死因子。白細胞介素12和23可激活自然殺傷細胞、T細胞及CD4淋巴細胞，促進后者向輔助性T細胞7和17的分化。輔助性T細胞1產(chǎn)生炎性細胞因子，主要為腫瘤壞死因子 TNF－y和TNF－c。輔助性T細胞17產(chǎn)生不同的后續(xù)效應(yīng)和多種前炎性細胞因子，對牛皮癬皮損的形成及維持具有重要的作用[17]。目前用于牛皮癬的免疫生物制劑主要有以下幾類。

抑制T細胞活化和抑制活化T細胞增殖的生物制劑[18]：阿法賽特可清除局部和(或)循環(huán)病理性T細胞數(shù)量，最早被批準用于治療慢性中重度斑塊型銀屑病，其作用于T細胞上CD抗原的人融合蛋白，用以阻斷刺激信號，使其選擇性誘導(dǎo)活化記憶T細胞凋亡，達到治療銀屑病的目的。依法利珠是抗CD11a的人源化單抗，其可與T細胞的表面分子LFA.1結(jié)合，阻斷T細胞活化的第二信號以及T細胞遷移到外周皮膚組織，通過阻止T淋巴細胞活化和阻止其從循環(huán)系統(tǒng)進入皮膚來治療牛皮癬。

調(diào)節(jié)細胞因子平衡藥物[19]：重組人白細胞介素10（IL－10）是人體多種細胞產(chǎn)生的重要免疫調(diào)節(jié)細胞因子，具有廣泛的生物學(xué)活性，包括免疫抑制、抗炎及免疫調(diào)節(jié)特性，主要生物學(xué)功能是限制和終止炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)多種免疫細胞的分化和增殖，同時也具有調(diào)理免疫刺激的特性，清除感染和非感染的顆粒。依那西普由人類腫瘤壞死因子（TNF）受體P57的細胞外部分與IgG1的Fc段連接產(chǎn)生，能與可溶性的TNF－D結(jié)合，并使之喪失生物活性。近年來研究發(fā)現(xiàn)，TNF是銀屑病發(fā)病機制中最重要的細胞因子之一。美國食品藥物管理局原先批準用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，后正式用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎的治療。該藥適用于中重度斑塊型銀屑病，可單獨使用，也可與甲氨蝶呤合用。

5 結(jié)語

當(dāng)今，抗牛皮癬藥物已涉及天然藥物、合成藥物和生物制劑。與傳統(tǒng)的治療銀屑病藥物相比，以用藥靈活、不良反應(yīng)小為特點的中藥和以不良反應(yīng)小、無免疫抑制作用為特點的生物制劑為牛皮癬的治療提供了有效且安全的方案，臨床應(yīng)用前景廣闊。

在我國，發(fā)展天然藥物，尤其是中草藥，以及其半合成產(chǎn)物，具有更大的優(yōu)勢和特色。除新藥研制外，新劑型開發(fā)也是革新牛皮癬藥物治療學(xué)的重要研究內(nèi)容。在新藥開發(fā)方面，國內(nèi)至今還沒有研制出一個上市的抗牛皮癬藥物。究其原因，一是國內(nèi)銀屑病基礎(chǔ)研究投入較少，力量較弱，限制了基礎(chǔ)和應(yīng)用開發(fā)研究的發(fā)展；二是皮膚病醫(yī)療和研究機構(gòu)與藥物研究機構(gòu)脫節(jié)，信息、知識、技術(shù)、研制和開發(fā)的能力不配套；三是目前國內(nèi)銀屑病的實驗研究多為病因和發(fā)病機理方面的跟蹤性研究，對新藥開發(fā)最重要的藥效學(xué)方法研究不多。

綜上所述，牛皮癬的藥物治療應(yīng)遵循正規(guī)、安全、個體化的用藥原則。以控制病情、減輕紅斑鱗屑的局部癥狀、盡量減少并避免不良反應(yīng)、延緩復(fù)發(fā)為目的選用合理的治療藥物，必要時給予聯(lián)合、輪換或序貫的用藥方法。

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