1例晚期胃癌危重患者靜脈泵入給藥方式的合理性分析

謝婷婷，王偉蘭，張 超，郭俊榮

（1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853； 2.天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，天津 300060）

1例晚期胃癌危重患者靜脈泵入給藥方式的合理性分析

謝婷婷1，王偉蘭1，張 超2，郭俊榮1

（1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853； 2.天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，天津 300060）

目的 通過(guò)1例胃癌危重患者病例，探討靜脈泵入給藥方式優(yōu)化給藥方案的合理性。方法 通過(guò)檢索相關(guān)文獻(xiàn)并緊密結(jié)合1例晚期胃癌危重患者，分析多種治療藥物采用靜脈泵入給藥方式的合理性及臨床意義。結(jié)果 對(duì)晚期胃癌危重患者靜脈泵入給藥方式可控制給藥速度、維持血藥濃度穩(wěn)定、限制液體攝入量、延長(zhǎng)時(shí)間依賴性抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）時(shí)間。結(jié)論 應(yīng)結(jié)合危重癥患者情況及藥物特性選擇合理的給藥方式，靜脈泵入給藥方式在優(yōu)化給藥方案中發(fā)揮著重要的作用。

胃癌；靜脈泵入；給藥方案；優(yōu)化；合理用藥

胃癌是較常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤[1]，臨床治療過(guò)程中需為患者制訂合理的給藥方案。靜脈泵入給藥可控制給藥速度，維持血藥濃度穩(wěn)定，限制液體攝入量，可延長(zhǎng)時(shí)間依賴性抗菌藥物的最低抑菌濃度（MIC）時(shí)間，但還應(yīng)考慮藥物穩(wěn)定性、有效性等多方面的因素，因此并非所有的藥物都適合。現(xiàn)分析1例晚期胃癌危重患者靜脈泵入給藥方式的合理性，為臨床提供參考。

1 病例概況

患者，女，63歲，胃癌術(shù)后 4年余，腹盆腔轉(zhuǎn)移 2年余，于2013年8月17日入解放軍總醫(yī)院腫瘤科。既往心臟病史10余年(未正規(guī)用藥)，無(wú)食物藥物過(guò)敏史?；颊呷朐汉笸晟聘黜?xiàng)化驗(yàn)檢查，根據(jù)病史及化驗(yàn)檢查結(jié)果診斷為：胃中低分化腺癌根治術(shù)后（pT3N1M0ⅢA期→Ⅳ期），腹腔、盆腔種植性轉(zhuǎn)移，右下腹轉(zhuǎn)移癌術(shù)后；肺部感染；不全性腸梗阻；肝腎功能不全；黃疸。入院后給予氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、保肝、床旁膽紅素吸附等治療措施。體格檢查示全身皮膚鞏膜黃染，雙肺可聞及散在濕性羅音，腹膨隆，雙下肢中度指凹性水腫。輔助檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)28.14×109/L，中性粒細(xì)胞0.95，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）152.4 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）174.2 U/L，總膽紅素192.7 μmol/L，直接膽紅素167.6 μmol/L，尿素氮22.47 mmol/L，肌酐125.4 μmol/L。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

結(jié)合患者之前血培養(yǎng)結(jié)果提示白色念珠菌、人葡萄球菌，腹腔引流液培養(yǎng)提示鳥(niǎo)腸球菌，8月19日給予美羅培南（1 g，每8 h 1次，靜脈泵入）聯(lián)合利奈唑胺（600 mg，每12 h 1次，靜脈滴注）行抗感染治療。8月21日至25日調(diào)整抗感染治療方案，給予莫西沙星（0.4 g，每日1次靜脈滴注）、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（1.5 g，每12 h 1次，靜脈泵入），萬(wàn)古霉素（500 mg，每6 h 1次，靜脈滴注）。8月26日停用莫西沙星與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，繼續(xù)使用萬(wàn)古霉素，同時(shí)加用左氧氟沙星（200 mg，每日2次，靜脈滴注），將頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉更換為頭孢他啶（1 g，每8 h 1次，靜脈泵入）行抗感染治療。同時(shí)，對(duì)患者行保肝治療，8月19日給予靜脈泵入注射用還原型谷胱甘肽（600 mg，每日1次），異甘草酸鎂注射液（0.1 g，每日1次，靜脈泵入）。8月21日將注射用還原型谷胱甘肽的給藥方式調(diào)整為靜脈滴注。8月23日加用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（1 g，每日1次，靜脈滴注）。此外，給予靜脈泵入丙泊酚和咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜，多巴胺、去甲腎上腺素升壓，嗎啡止痛，呋塞米、布美他尼利尿，烏司他丁、奧曲肽、奧美拉唑抑酸，去乙酰毛花苷強(qiáng)心，均靜脈泵入給藥。

該例晚期胃癌危重患者為腫瘤終末期合并多臟器衰竭，醫(yī)生為提高療效，并控制液體量，將多組治療醫(yī)囑設(shè)置為靜脈泵入給藥方式。

3 分析

3.1 靜脈泵入的可行性

對(duì)于危重患者，泵入給藥的意義在于：可控制給藥速度，維持血藥濃度穩(wěn)定；限制液體入量；可延長(zhǎng)時(shí)間依賴性抗菌藥物 MIC時(shí)間。不適宜靜脈泵入給藥的藥物有濃度依賴性藥物、常溫下穩(wěn)定性差的藥物、降解產(chǎn)物易引起不良反應(yīng)（如頭孢吡肟）、與其他泵入藥物存在配伍禁忌的藥物（多通道泵）。

抗菌藥物的療效不僅取決于抗菌藥物的活性，還與給藥方案密切相關(guān)，正確的給藥方案應(yīng)當(dāng)參考抗菌藥物的 PK/PD理論。依據(jù)不同的 PK/PD參數(shù)，抗菌藥物分為3類：1）濃度依賴性抗菌藥物，即血藥峰濃度越高殺菌力越強(qiáng)（Cmax/MIC=8～12），宜將每日用藥總量1次給藥，主要包括氨基糖苷類、喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B等；2）時(shí)間依賴性且抗生素后效應(yīng)（PAE）較短的抗菌藥物，包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、克林霉素、氟胞嘧啶等，抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評(píng)價(jià)參數(shù)為 T＞MIC(抗菌藥物超 MIC時(shí)間)；時(shí)間依賴性且PAE較長(zhǎng)的抗菌藥物，如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽(yáng)菌素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等[2]。對(duì)于濃度依賴性抗菌藥，由于不易很快與細(xì)菌受體結(jié)合達(dá)到飽和，濃度越高殺菌效果越好；對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥，隨著濃度逐漸增加殺菌活性也逐漸增大，當(dāng)濃度增加到一定程度(4倍 MIC)時(shí)與細(xì)菌受體結(jié)合很快達(dá)到飽和，即使繼續(xù)增加藥物劑量也不會(huì)顯著增加療效。

對(duì)于多數(shù)沒(méi)有生命危險(xiǎn)的感染，T＞MIC達(dá)到40%～50%即可起到臨床效果。而對(duì)于危重患者，T＞MIC近乎達(dá)到100%時(shí)臨床效果才會(huì)更好。同時(shí)，Css/MIC至少達(dá)到2.5，最好達(dá)到4，否則易產(chǎn)生耐藥菌。危重患者由于病理學(xué)的改變導(dǎo)致 Vd、藥物清除率增加而導(dǎo)致血藥濃度下降較快，相當(dāng)于 MIC更高，故需要的 T＞MIC較長(zhǎng)。持續(xù)給藥比間斷給藥更能保持所需的血藥濃度[3]。

3.2 抗菌藥物給藥方式的合理性

美羅培南：屬于碳青霉烯類，為時(shí)間依賴性抗菌藥物，泵入給藥具有藥效學(xué)上的意義。其輸液在室溫下只穩(wěn)定4～6 h；在低溫冰袋儲(chǔ)存條件下，可穩(wěn)定24 h；以125 mg/h或250 mg/h（相當(dāng)于每日3 g或6 g）速率泵入可滿足血藥濃度的需求。故可采用在常溫下6 h內(nèi)泵入或低溫下24 h泵入。目前，與其他藥物的配伍尚未建立，也未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道[4]。本例患者美羅培南采用泵入給藥，考慮到其穩(wěn)定性較差，建議泵入時(shí)間最好控制在4 h內(nèi)，或低溫下持續(xù)泵入24 h（不便于實(shí)際操作)。

利奈唑胺：有研究[5]對(duì)比利奈唑胺以間斷給藥和持續(xù)泵入給藥對(duì)危重患者的 PK/PD特性差異，共納入16例，間斷給藥組速率為600 mg/12 h，持續(xù)給藥組300 mg（靜脈注射）+900 mg持續(xù)泵入，結(jié)果顯示，間斷給藥組血藥谷濃度相差較大，且大多低于敏感性折點(diǎn)（susceptibility breakpoint）4 mg/L（MIC=1 mg/L)，持續(xù)給藥組血藥谷濃度大多較平穩(wěn)且基本在敏感性折點(diǎn)以上。有研究[5]采用模擬Y形管給藥篩選與利奈唑胺相容性的藥物，將2 g/L利奈唑胺與8種溶劑和110種藥物混合4 h，通過(guò)肉眼輔以Tyndall beam辨別顆粒和渾濁，結(jié)果顯示，所有溶劑和大多數(shù)藥物均為物理相容，只有5種藥物不相容，即兩性霉素B、氯丙嗪、地西泮、苯妥英鈉、戊烷脒。本例患者在初始抗感染治療方案中，利奈唑胺的給藥方式為靜脈滴注。利奈唑胺為時(shí)間依賴性抗菌藥物，持續(xù)泵入能夠獲得較好的臨床藥效；利奈唑胺穩(wěn)定性較好，與多數(shù)藥物可相容；但如果泵入給藥需先給予首負(fù)荷劑量再予以泵入，操作上較煩瑣。目前，臨床用于泵入給藥的研究也并不多見(jiàn)，故利奈唑胺多采用靜脈滴注給藥。

頭孢類抗菌藥物：一項(xiàng)回顧性分析結(jié)果表明，頭孢哌酮舒巴坦以2 g首負(fù)荷劑量和4 g持續(xù)泵入24 h給藥，對(duì)其適應(yīng)證下的各種感染均有效；頭孢哌酮舒巴坦鈉可與西咪替丁、呋塞米配伍，未見(jiàn)與多種藥物配伍的報(bào)道[6]。對(duì)囊性纖維化患者持續(xù)或間歇性給予頭孢他啶的療效進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，持續(xù)泵入的治療間隔長(zhǎng)于間斷給藥，血藥濃度更平穩(wěn)；兩組生活質(zhì)量評(píng)分相當(dāng)，但更多患者傾向使用泵入給藥；兩組間的不良反應(yīng)、1秒呼氣量均無(wú)顯著性差異；但對(duì)于攜帶耐藥菌株的患者，持續(xù)泵入的療效好[7]。頭孢他啶在25℃下，以4%～12%濃度持續(xù)泵入24 h，降解率＜10%；與萬(wàn)古霉素、尼卡地平、咪達(dá)唑侖、丙泊酚、乙酰半胱氨酸、紅霉素、克拉霉素存在配伍禁忌；與慶大霉素、妥布霉素、阿卡米星、異帕米星、氟康唑、氯胺酮、舒芬太尼、丙戊酸、呋塞米、烏拉地爾、氨基酸溶液可進(jìn)行配伍[8]。一項(xiàng)包含1950年至2007年14個(gè)比較β-內(nèi)酰胺類藥物持續(xù)泵入與間斷給藥的臨床薈萃分析表明，兩種給藥方法的死亡率和臨床治愈率無(wú)明顯差異。研究包含各種感染患者，而只有危重患者中無(wú)法達(dá)到所需 T＞MIC的群體才會(huì)獲益，故目前指南尚未推薦持續(xù)給藥作為β-內(nèi)酰胺類常規(guī)給藥方案用于普通感染患者，而對(duì)于危重患者臨床應(yīng)用已較廣泛。但危重患者由于病理學(xué)上的改變，表觀分布容積、藥物清除率、肝腎功能有所改變，無(wú)法準(zhǔn)確計(jì)算所需藥物劑量[9]。對(duì)于危重患者，使用相對(duì)安全的藥物時(shí)，如 β-內(nèi)酰胺類，藥物劑量不足帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)大于劑量高引起毒性的風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)泵入帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)小于間斷給藥。故該例患者在 8月21日至 25日持續(xù)泵入頭孢哌酮舒巴坦鈉，方案合理、可行。

萬(wàn)古霉素：一項(xiàng)對(duì)比間斷給藥和持續(xù)泵入萬(wàn)古霉素用于MRS的多中心隨機(jī)試驗(yàn)[8]結(jié)果顯示，臨床效果和安全性相似，持續(xù)給藥 AUC24 h較恒定，能使患者血藥濃度更快達(dá)到靶濃度；腎毒性的發(fā)生較緩慢（嚴(yán)重程度存在爭(zhēng)議）；整體治療費(fèi)用降低。本例萬(wàn)古霉素與頭孢哌酮舒巴坦鈉或頭孢他啶合用時(shí)，萬(wàn)古霉素為靜脈滴注分次給藥，由于萬(wàn)古霉素具有較好的穩(wěn)定性，適用于泵入給藥。但需注意，萬(wàn)古霉素與兩種藥物（頭孢哌酮舒巴坦鈉或頭孢他啶）間存在配伍禁忌，不能使用同一輸液泵通道給藥。此外，萬(wàn)古霉素具有較長(zhǎng)的 PAE，且半衰期較 β-內(nèi)酰胺類長(zhǎng)，故 AUC24h/MIC比 T＞MIC更能反映臨床療效，持續(xù)泵入帶來(lái)的益處不及頭孢菌素類。萬(wàn)古霉素與丙泊酚、呋塞米存在配伍禁忌[10]。

3.3 保肝藥物泵入的可行性

還原型谷胱甘肽：可與5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、0.9%氯化鈉注射液配伍，常溫下3 h內(nèi)含量、不溶性微粒出現(xiàn)變化，建議2 h內(nèi)用畢。不適宜泵入給藥。

異甘草酸鎂：可與0.9% 氯化鈉注射液、10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液、維生素C注射液、維生素B6注射液、門(mén)冬氨酸鉀鎂注射液配伍，常溫下24 h內(nèi)穩(wěn)定。根據(jù)穩(wěn)定性可采用泵入給藥，但目前沒(méi)有關(guān)于持續(xù)性泵入給藥的相關(guān)報(bào)道，與其他藥物的配伍情況尚不清楚。

丁二磺酸腺苷蛋氨酸：該藥物溶液在室溫下不穩(wěn)定。與呋塞米注射液、奧美拉唑鈉、多烯磷脂酰膽堿、頭孢匹胺鈉等藥物配伍出現(xiàn)不同程度的配伍反應(yīng)，配伍禁忌較多。不適用于泵入給藥[11-12]。

3.4 其他

對(duì)于此例患者輔助治療藥物的泵入劑量，推薦如下：丙泊酚負(fù)荷劑量1 mg/kg，維持劑量ICU患者鎮(zhèn)靜時(shí)1～3 mg/（kg·h），麻醉時(shí)5～15 mg/（kg·h）；咪達(dá)唑侖負(fù)荷劑量0.15～0.3 mg/kg，維持劑量 0.05～0.13 μg/(kg·h)；多巴胺維持劑量 2～50 μg/(kg·min)；去甲腎上腺素維持劑量2～20 μg/min；嗎啡負(fù)荷劑量 0.03～0.2 mg/kg，維持劑量0.05～0.3 mg/(kg·h)；呋塞米負(fù)荷劑量0.5～1.5 mg/kg，維持劑量0.1～0.4 mg/(kg·h)（＜4 mg/min）；胰島素維持劑量2 U/h；奧曲肽維持劑量25 μg/h (腸梗阻、急性重癥胰腺炎）；奧美拉唑維持劑量8 mg/h。

去乙酰毛花苷推薦溶劑為5%葡萄糖注射液，建議稀釋后緩慢注射，首劑量0.4～0.6 mg，以后每2～4 h可再給予0.2～0.4 mg，總劑量 1～1.6 mg。布美他尼靜脈注射 0.5～1 mg，推薦溶劑為5%葡萄糖注射液，配制溶液可在25℃穩(wěn)定8 h。烏司他丁一般推薦將劑量為100 000 U的本品溶于500 mL的5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，時(shí)間控制在1～2 h，建議在溶解后迅速使用。

參考文獻(xiàn):

[1]羅藝珍，甘 耀.胃癌患病的危險(xiǎn)因素病例對(duì)照研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2013，19（1）:9-10.

[2]謝婷婷.依據(jù)抗菌藥物PK/PD理論對(duì)我院門(mén)診藥房抗菌藥物不合理處方的點(diǎn)評(píng)及案例解析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2013，10（6）: 323-325.

[3]McKinnon PS，Paladino JA，Schentag JJ.Evaluation of area under the inhibitory curve(AUIC)and time above the minimum inhibitory concentratio (T＞MIC)as predictors of outcome for cefepime and ceftazidime in serious bacterial infections[J].Int J Antimicrob Agents，2008，31(4)：345-351.

[4]Kuti JL，Nightingale CH，Knauft RF，et al.Pharmacokinetic properties and stability of continuous-infusion meropenem in adults with cystic fibrosis[J].Clinical Therapeutics，2004，26(4)：493-501.

[5]Trissel LA，Williams KY，Gilbert DL.Compatibility screening of linezolid injection during simulated Y-site administration with other drugs and infusion solutions[J].J Am Pharm Assoc(Wash)，2000，40(4)：515-519.

[6]Woznica R，F(xiàn)erenc K，Kurec D.Cefoperazone/sulbactam in continuous infusion[J].Anestezjol Intens Ter，2010，42(2)：80-84.

[7]Hubert D，Le Roux E，Lavrut T，et al.Continuous versus intermittent infusions of ceftazidime for treating exacerbation of cystic fibrosis[J].Antimi-Crobial Agents and Chemotherapy，2009，53(3)：3 650-3 656.

[8]Raverdy V，Ampe E，Hecq JD，et al.Stability and compatibility of vancomycin for administration by continuous infusion[J].J antimicrob Chemother，2013，68(5)：1 179-1 182.

[9]Roberts JA，Webb S，Paterson D，et al.A systematic review on clinical benefits of continuous administration of beta-lactam antibiotics[J].Crit Care Med，2009，37(6)：2 071-2 078.

[10]Wysocki M，Delatour F，F(xiàn)aurisson F，et al.Continuous versus intermittent infusion of vancomycin in severe Staphylococcal infections：prospective multicenter randomized study[J].Antimicrob Agents Chemother，2001，45(9)：2 460-2 467.

[11]謝婷婷.2011年醫(yī)院門(mén)診藥房處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果與分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2013，22（21）:60-61.

[12]梁 瀟，王偉蘭，裴保香.我院腫瘤藥房靜脈用藥集中調(diào)配中心不合理醫(yī)囑分析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2013，10（6）:331-332.

Rationality Analysis of Intravenous Pumping Drug Delivery M ode in 1 Critical Case of Advanced Gastric Cancer

Xie Tingting1,Wang Weilan1,Zhang Chao2,Guo Junrong1(1.Drugs Safeguard Center,General Hospital of PLA,Beijing,China 100853; 2.Affiliated Tumor Hospital,Tianjin Medical University,Tianjin,China 300060)

Objective To investigate the rationality of intravenous pumping drug administration mode in optimization of medication regimen based on 1 critical patient with gastric cancer.M ethods By retrieving the related literature data and closely combining with 1 critical patient with advanced gastric cancer,the rationality and clinical significance of intravenous pumping drug administration were analyzed.Results For the critical patient with advanced gastric cancer,intravenous pumping drug administration could control the speed of drug delivery,keep the stable blood drug concentration,restrict fluid intake and prolong the time of minimal inhibitory concentrations (MIC)of time-dependent antimicrobial agents.Conclusion The rational drug delivery way should be selected by combining with the disease condition of the critical patients and drug properties,the intravenous pumping drug administration mode plays an important role in the optimization of drug dosage regimen.

gastric cancer;intravenous pumping;drug dosage regimen;optimization;rational drug use

謝婷婷，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作，(電子信箱)tingting82416＠163.com；王偉蘭，女，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作，本文通訊作者，（電子信箱）wangweilan50＠sohu.com。

2014-12-11)

R952；R969.3

A

1006-4931(2015)13-0035-03