原發(fā)性不寧腿綜合征39例臨床分析

徐 武 何龍錦（通訊作者） 張克忠 萬(wàn) 琪

1）揚(yáng)州大學(xué)附屬泰興人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 泰興 225400 2）南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 南京 210009

不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是指在靜息狀態(tài)下出現(xiàn)難以形容的肢體不適感，迫使肢體不斷運(yùn)動(dòng)以緩解癥狀的一種感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙，嚴(yán)重影響患者的睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量，患者常因睡眠障礙而就診?，F(xiàn)將我們?cè)\治的39例原發(fā)性RLS患者總結(jié)如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰興人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2008－06－2013－12門(mén)診和住院診治的39例RLS患者，年齡24～79歲，男20例，女19例，病程1～40a，均符合國(guó)際RLS研究小組（International RLS Study Group，IRLSSG）關(guān)于RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。所有患者均進(jìn)行詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并行血常規(guī)、尿常規(guī)、甲狀腺功能、血清鐵蛋白、血葉酸、血維生素B12、空腹血糖、餐后2h血糖、肝功能、腎功能、電解質(zhì)等檢查，育齡婦女行尿妊娠試驗(yàn)檢查，結(jié)果所有患者均為陰性。

39例患者中，父母、兄弟姐妹或子女有類(lèi)似癥狀16例。39例患者均有夜間上床后雙下肢不適感，多形容為酸脹、疼痛、燒灼感或蟻?zhàn)吒?，活?dòng)、按摩、熱敷后有好轉(zhuǎn)。癥狀局限在小腿23例，膝蓋3例，大腿2例，波及臀、腰背部2例，雙上肢2例。明顯下肢不自主運(yùn)動(dòng)4例，夜間痛性肌肉痙攣4例。39例患者均有不同程度的睡眠障礙，表現(xiàn)為入睡困難或睡眠維持困難、易醒，其中入睡困難10例，易醒5例；精神情緒也有不同程度的影響，表現(xiàn)為脾氣暴躁、焦慮、對(duì)什么事都不感興趣、情緒低落、注意力難集中、反應(yīng)遲鈍、工作效率低下等。白天靜息坐位也出現(xiàn)癥狀12例，臨床上均有癥狀重、病程長(zhǎng)的特點(diǎn)。主訴夏天癥狀輕、冬天或陰雨天癥狀重4例，白天過(guò)度勞累（走路過(guò)多）后晚上癥狀加重3例，癥狀與情緒波動(dòng)明顯相關(guān)3例。

1.2 治療方法 30例患者依從性好，予口服普拉克索治療，0.125mg，qn（睡前1h）；如無(wú)效，3d后改為0.25mg，qn；仍無(wú)效，每隔3d加量，依次為0.5mg、0.75mg，qn。如有效，則維持該劑量治療，總療程1個(gè)月。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療前后對(duì)患者的RLS癥狀采用IRLSSG嚴(yán)重程度量表評(píng)分，31～40極重度，21～30重度，11～20中度，1～10輕度，0無(wú)癥狀。療效評(píng)定：（1）顯著：顯著改善，所有癥狀完全或近乎完全緩解；（2）中度：明顯改善，癥狀大部分緩解；（3）輕度：輕微改善，癥狀部分緩解，但患者的關(guān)注狀況未改變；（4）無(wú)效：癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化。

2 結(jié)果

30例口服普拉克索治療的患者中，根據(jù)IRLSSG評(píng)分，極重度7例，重度23例。療效顯著5例；中度療效20例；輕度療效4例；1例治療后無(wú)效，后加服鐵劑、葉酸和維生素B12，癥狀有少許改善。顯效率83.3%，有效率96.7%。大多數(shù)患者的顯效劑量為0.125～0.25mg，藥物不良反應(yīng)小，僅4例有輕度惡心3例有白天輕度嗜睡。其中，3例曾服用美多巴，但療效欠佳，下半夜、凌晨癥狀再現(xiàn)；1例曾服用溴隱亭，但服用時(shí)間長(zhǎng)后藥效減退，需加大劑量方能達(dá)到原來(lái)的效果。4例改用普拉克索后癥狀改善明顯，睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量均較前明顯提高，且用量小，0.125～0.25mg能達(dá)到顯著療效。

3 討論

不寧腿綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，包括4個(gè)基本條件：（1）患者有活動(dòng)雙腿的強(qiáng)烈愿望，通常由腿部不適感 （如酸脹、麻刺、燒灼、蟻?zhàn)?、瘙癢、疼痛等）引起，這種不適感除累及雙腿外也可累及上肢甚至身體其他部分；（2）癥狀在靜止時(shí)（臥位或坐位）出現(xiàn)或加重；（3）活動(dòng)可部分或完全緩解癥狀；（4）癥狀多在夜間發(fā)生或加重。典型病例通常在23：00～04：00時(shí)段癥狀最重，而06：00～12：00時(shí)段最輕。

RLS分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類(lèi)。繼發(fā)性RLS常見(jiàn)原因有妊娠、終末期腎病、缺鐵性貧血、葉酸或維生素B12缺乏、糖尿病、甲狀腺功能減退、脊髓病變、多發(fā)性硬化、帕金森病、周?chē)窠?jīng)病及使用某些藥物，如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、5－羥色胺再攝取抑制劑、多巴胺受體阻滯劑及鋰制劑等［2－3］。原發(fā)性RLS的診斷需行神經(jīng)系統(tǒng)及一系列實(shí)驗(yàn)室檢查排除以上繼發(fā)因素。但臨床上也有3個(gè)支持原發(fā)性RLS診斷的特征：（1）對(duì)多巴胺能藥物治療有效。（2）睡眠或覺(jué)醒時(shí)有周期性肢體活動(dòng)（periodic limb movements，PLM）癥狀。PLMs是單側(cè)或雙側(cè)下肢周期性反復(fù)出現(xiàn)刻板樣不自主運(yùn)動(dòng)，多發(fā)生在非快動(dòng)眼相睡眠期，形式多樣，典型為大拇趾節(jié)律性背伸及踝部背屈，偶有髖膝屈曲，類(lèi)似巴賓斯基征，持續(xù)0.5～5.0 s，間歇期20～40s，有時(shí)呈叢集性發(fā)作，持續(xù)數(shù)分鐘到1 h［4］。將近80%的RLS病人經(jīng)歷過(guò)PLMs，可在覺(jué)醒時(shí)發(fā)生影響入睡，但多在睡眠中發(fā)生，可將病人驚醒，或使睡眠變淺，所以一些病人自身未察覺(jué)，僅僅意識(shí)到睡眠差，或被一起睡的人發(fā)現(xiàn)。（3）有家族史：RLS患者一級(jí)親屬患病率是正常人群的3～5倍。

本組患者均行神經(jīng)系統(tǒng)及一系列實(shí)驗(yàn)室檢查排除繼發(fā)RLS的常見(jiàn)因素，其中16例有家族史。30例患者中有效29例，僅4例有明顯的下肢不自主運(yùn)動(dòng)，可能是因多數(shù)病人次數(shù)少、癥狀輕而無(wú)察覺(jué)，行多導(dǎo)睡眠圖（polysomnography，PSG）檢查可提高陽(yáng)性率。

RLS的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。多巴胺能藥物治療試驗(yàn)有效，多巴胺能阻滯劑引起或加重癥狀，有力證明了RLS中存在多巴胺功能障礙。神經(jīng)解剖學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，RLS患者的間腦A11和第3腦室旁A14區(qū)域的DA能神經(jīng)元的軸突沿脊髓同側(cè)下行，并發(fā)出側(cè)突與脊髓各級(jí)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元相聯(lián)系［5］。該區(qū)域?yàn)榧顾璨课欢喟桶返奈ㄒ粊?lái)源，多巴胺神經(jīng)元對(duì)脊髓感覺(jué)神經(jīng)元傳導(dǎo)至丘腦上行系統(tǒng)的感覺(jué)信號(hào)有抑制作用。在間腦A11注射6－OHDA可損傷多巴胺神經(jīng)元造出RLS動(dòng)物模型［6－7］。鐵、葉酸代謝異?；騼?chǔ)備不足可能是引起RLS發(fā)病的另一重要原因，尤其是繼發(fā)性RLS［3］，如缺鐵性貧血、甲減、慢性腎衰竭、妊娠等。因鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔助因子，葉酸可影響四氫生物喋呤的生成，而后者是酪氨酸羥化酶的輔酶，故推測(cè)鐵、葉酸缺乏或代謝異?？赡苁苟喟桶返漠a(chǎn)生減少，改變了中樞多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能，從而導(dǎo)致了RLS的發(fā)生。而周?chē)窠?jīng)病變、局部循環(huán)障礙致代謝產(chǎn)物積聚，則可能是很多繼發(fā)性RLS的病因，其可引起下肢感覺(jué)神經(jīng)興奮性增高。維生素B12缺乏則既可影響葉酸代謝，也可影響神經(jīng)髓鞘形成、損傷神經(jīng)，導(dǎo)致RLS。

RLS主要表現(xiàn)為雙下肢感覺(jué)異常和不適感，主要表現(xiàn)為下肢肌肉深部的麻刺、燒灼、蟻?zhàn)摺W、酸脹、疼痛等。其感覺(jué)異常范圍及程度因人而異，波動(dòng)較大，隨病情進(jìn)展，髖部、軀干、上肢及面部［8］也可受波及。本組主要表現(xiàn)為雙下肢的酸脹不適感，累及范圍以雙側(cè)小腿為多，且3例僅累及膝蓋，波及腰背部2例，波及雙上肢2例，較少見(jiàn)。大多數(shù)患者因此而表現(xiàn)為四處游走、伸展、屈曲肢體關(guān)節(jié)或摩擦、熱敷下肢以緩解癥狀。上述癥狀常在夜間臥床休息和試圖入睡時(shí)發(fā)生或加劇，故患者的睡眠障礙較突出，為患者就診最常見(jiàn)的原因，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持困難和早醒。本組1例年輕患者整晚只能跪著或蹲著打盹，十分痛苦。許多患者因夜間睡眠剝奪而出現(xiàn)日間困倦或嗜睡，對(duì)患者精神狀態(tài)、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。本組中IRLSSG評(píng)分＞30分的患者均有明顯焦慮、抑郁、注意力難集中、易激惹等表現(xiàn)，而精神情緒的影響又可加重病情，本文3例自述情緒波動(dòng)時(shí)癥狀加重。注意力高度集中如辯論或玩電腦游戲時(shí)癥狀可減輕，熱水浴對(duì)大多數(shù)患者有效。病情可受氣候影響，寒冷季節(jié)易加重。白天走動(dòng)太多、過(guò)度勞累也可使夜間癥狀加重。

原發(fā)性RLS的治療主要包括非藥物治療和藥物治療，輕中度患者可考慮非藥物治療，如避免誘發(fā)RLS的藥物（多巴胺能阻滯劑、抗組胺藥物、抗抑郁藥、中樞興奮藥等）；養(yǎng)成良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣，注意下肢保暖，睡前可洗熱水??；調(diào)整生活方式，戒煙酒，避免暴飲暴食；適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，避免白天、超強(qiáng)度的體力勞動(dòng)；避免焦慮、抑郁、情緒波動(dòng)等誘因，可行心理暗示治療。

中重度原發(fā)性RLS患者要考慮藥物治療，多巴胺能藥物是首選。左旋多巴制劑為短效藥物，起效快，本組3例服用美多巴后癥狀雖有好轉(zhuǎn)，但維持時(shí)間短。文獻(xiàn)報(bào)道［9］左旋多巴可出現(xiàn)癥狀加重，表現(xiàn)為休息后更快出現(xiàn)癥狀，服藥后癥狀緩解時(shí)間縮短，癥狀波及范圍擴(kuò)大。多巴胺受體激動(dòng)劑為治療RLS的一線用藥，療效可達(dá)70%～80%，包括麥角類(lèi)與非麥角類(lèi)，雙盲試驗(yàn)證明治療RLS有效［9］。麥角類(lèi)（如溴隱亭、培高力特）可出現(xiàn)胸膜肺纖維化、多瓣膜心臟病及縮窄性心包炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，已少用。非麥角類(lèi)藥物羅匹尼羅和普拉克索是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療RLS的藥物，耐受性好，療效佳，不良反應(yīng)小。其他還可選用阿片類(lèi)藥物和苯二氮類(lèi)藥物，這兩類(lèi)藥物可能通過(guò)抑制脊髓感覺(jué)神經(jīng)元的活動(dòng)發(fā)揮作用。

此外，因腦內(nèi)鐵、葉酸缺乏（血清鐵、葉酸水平可能在正常范圍）被認(rèn)為與原發(fā)性RLS發(fā)病有關(guān)，故補(bǔ)鐵和葉酸治療可改善原發(fā)性RLS癥狀［3］。本組1例普拉克索治療無(wú)效患者加服鐵劑、葉酸、維生素B12后癥狀有改善，也證明了這一點(diǎn)，但并未治愈，說(shuō)明原發(fā)性RLS發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，需進(jìn)一步研究。

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