從1例血液透析合并冠心病的患者探討藥物對(duì)殘余腎功能的影響

謝雅君，裴 斐，張青霞（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 0085；2.解放軍06醫(yī)院藥學(xué)部，北京 000；.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 0005）

從1例血液透析合并冠心病的患者探討藥物對(duì)殘余腎功能的影響

謝雅君1,2，裴 斐1，張青霞3
（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.解放軍306醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100101；3.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053）

[摘要]1例41歲慢性腎功能不全行血液透析的男性患者，因“發(fā)作性胸悶6 d”入院，診斷為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定型心絞痛。住院期間給予抗血小板、抗心肌缺血、強(qiáng)化降脂等治療。臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注了治療冠心病藥物對(duì)血液透析患者殘余腎功能的影響。ACEI/ARB類藥物可減緩血液透析患者殘余腎功能的下降速度，對(duì)殘余腎功能具有保護(hù)作用。而瑞舒伐他汀鈣片因其腎損害的發(fā)生率較其他他汀類藥物顯著增高，建議血液透析患者避免使用。經(jīng)治療，患者病情好轉(zhuǎn)，監(jiān)測(cè)腎功能未見進(jìn)一步降低。

[關(guān)鍵詞]血液透析；冠心?。粴堄嗄I功能；瑞舒伐他??；臨床藥師

Investigation of the drug effects on residual renal function through a hemodialysis patient with coronary heart disease

XIE Ya-jun1,2, PEI Fei1, ZHANG Qing-xia3
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Department of Pharmacy, the 306th Hospital of PLA, Beijing 100101, China; 3. Department of Pharmacy, Xuanwu Hospital of Capital Medical University, Beijing 100053, China)

[ABSTRACT] One 41-year-old male patient with chronic renal inadequacy treated with hemodialysis was admitted into hospital because of onset of chest discomfort for 6 days. The diagnosis was coronary atherosclerotic heart disease, unstable angina pectoris. The patient was given antiplatelet drugs, anti-myocardial ischemia drugs and intensive lipid-lowering therapy in the hospitalization period. Clinical pharmacist paid more attention to the investigation of the drug effects on residual renal function. ACEI/ARB could slower the descending speed of residual renal function for the patient with hemodialysis, and had protective effects on it. The incidence of renal damage by rosuvastatin was significantly higher than that of the other statins, which was suggested to avoid using on the patient with hemodialysis. The patient recovered well after treatment and renal function did not decrease.

[KEY WORDS] Hemodialysis; Coronary heart disease; Residual renal function; Rosuvastatin; Clinical pharmacist

血液透析（hemodialysis，HD）是終末期腎臟病（ESRD）患者最主要的治療方法之一。至2009年全球有超過200萬血液透析患者，并以每年20萬人的速度增加[1]，我國(guó)在治血液透析患者的人數(shù)約9萬[2]。血液透析技術(shù)現(xiàn)已取得了很大進(jìn)展，改善透析患者的生活質(zhì)量及提高透析患者的長(zhǎng)期生存率是現(xiàn)代血液透析的兩大目標(biāo)。但目前血液透析患者的生活質(zhì)量總體水平低，遠(yuǎn)期預(yù)后差，5年生存率僅為33.0% ~ 54.3%[3]。心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）是血液透析患者的首位死亡原因，接近總死亡率的一半[4]，其中冠心?。╟oronary heart disease，CHD）約占20%。本文通過臨床藥師對(duì)1例血液透析合并冠心病患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為臨床醫(yī)師用藥提出合理建議，對(duì)血透患者降低病死率、提高生活質(zhì)量具有一定意義。

1　病例概況

患者，男性，41歲，主因“發(fā)作性胸悶6 d”于2014年11月19日入院?；颊? d前因情緒激動(dòng)出現(xiàn)胸悶、頭暈、出汗等不適癥狀，給予抗血小板、擴(kuò)冠、降壓等治療后好轉(zhuǎn)?；颊呒韧凶像靶阅I炎病史10余年；腎功能不全病史4個(gè)月，行透析治療4個(gè)月；高血壓病史1年，血壓最高達(dá)220/120 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）。入院時(shí)精神狀態(tài)差，體力差，食欲差，睡眠正常，體重?zé)o明顯變化，大便正常，無尿。患者住院期間每周二、四、六行床旁血液透析治療，每次10：30開始，15：00結(jié)束。

查體：T 36.2 ℃，P 70次·min-1，R 18次·min-1，BP 115/66 mm Hg。雙肺叩診呈清音，呼吸均勻，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音。心前區(qū)無隆起，心尖搏動(dòng)正常。心律齊，心尖區(qū)可聞及3/6級(jí)收縮期雜音，心包摩擦音未聞及。12導(dǎo)聯(lián)心電圖示：竇性心律，S-T改變。心臟超聲示：室間隔增厚；二尖瓣輕-中度反流，主動(dòng)脈瓣、肺動(dòng)脈瓣、三尖瓣輕度反流；少量心包積液。尿素11.48 mmol·L-1↑，肌酐1 003.5 μmol·L-1↑，腦利鈉肽前體5570 pg·mL-1↑，余指標(biāo)正常。

入院診斷：1）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定型心絞痛；2）慢性腎功能不全，尿毒癥期；3）腎性高血壓；4）陳舊性腦梗死。

2　主要治療經(jīng)過與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

根據(jù)患者的癥狀及各項(xiàng)檢查結(jié)果，醫(yī)生首先考慮為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定型心絞痛。給予阿司匹林腸溶片（0.1 g，qd）、硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板；瑞舒伐他汀鈣片（10 mg，qn）強(qiáng)化降脂；單硝酸異山梨酯緩釋片（40 mg，qd）、卡維地洛片（6.25 mg，bid）、厄貝沙坦氫氯噻嗪片（162.5 mg，qd）、硝苯地平控釋片（30 mg，qd）抗心肌缺血，卡維地洛片、厄貝沙坦氫氯噻嗪片、硝苯地平控釋片兼有控制血壓的作用。

因該患者為慢性腎功能不全，尿毒癥期，因此行血液透析，入院時(shí)肌酐1 003.5 μmol·L-1，無尿。美國(guó)腎臟病與透析患者生存質(zhì)量指導(dǎo)指南（The National Kidney Foundation Disease Outcomes Quality Initiative，K/DOQI）建議[5]：對(duì)于合并急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）透析患者的藥物治療與非透析人群一樣，包括抗血小板藥物、β受體阻滯劑、溶栓治療和調(diào)脂藥物。并應(yīng)根據(jù)藥物是否經(jīng)腎臟排泄或透析清除來調(diào)整劑量。臨床藥師根據(jù)患者腎功能的變化為臨床制訂個(gè)體化給藥方案提出建議?；颊叩尼t(yī)囑中，單硝酸異山梨酯可以被血液透析清除，藥師建議在透析之后給藥，以減少透析對(duì)藥物濃度的影響。醫(yī)生將單硝酸異山梨酯緩釋片的給藥時(shí)間改為16：00。其余藥物均不能經(jīng)血液透析排出體外。其中阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷主要經(jīng)腎臟排泄，K/DOQI同時(shí)指出：透析患者使用抗血小板藥物可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。硝苯地平的代謝產(chǎn)物主要由尿中排出，建議腎功能不全的患者減量。但醫(yī)生考慮該患者為腎性高血壓，應(yīng)將血壓降至130/80 mm Hg以下[6]，患者住院期間血壓一直未降至目標(biāo)水平，收縮壓波動(dòng)在160 ~ 180 mm Hg之間，舒張壓波動(dòng)在80 ~ 90 mm Hg之間，故未減少硝苯地平的劑量，并注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血壓。瑞舒伐他汀、卡維地洛、厄貝沙坦氫氯噻嗪等藥物則僅有少量經(jīng)過腎臟排泄，故藥物對(duì)腎功能影響較小，無需調(diào)整劑量。其中瑞舒伐他汀說明書提示：肌酐清除率 < 30 mL·min-1的患者禁用，因大劑量的瑞舒伐他汀治療時(shí)蛋白尿和血尿的發(fā)生率明顯高于其他他汀類藥物，故建議醫(yī)生換成其他他汀類藥物。醫(yī)生認(rèn)為血液透析可以將瑞舒伐他汀排出體外，能夠減少因藥物蓄積造成的腎功能損害，故未修改醫(yī)囑。

患者于入院后第4天和第6天復(fù)查了腎功能，血肌酐值分別為672.7 μmol·L-1和994.7 μmol·L-1，第2次復(fù)查結(jié)果略升高，考慮是前一天行冠脈造影檢查，造影劑對(duì)腎功能造成的損害。我院使用的造影劑為碘普羅胺，是一種非離子型對(duì)比劑，可以通過透析清除?；颊咴谧≡浩陂g測(cè)24 h尿量為500 mL，未見蛋白尿。住院治療期間未見腎功能進(jìn)一步惡化。

3　討論

3.1血液透析患者藥物劑量的調(diào)整

血液透析主要用于急性腎損傷、慢性腎功能衰竭以及急性藥物或毒物中毒等。通過將體內(nèi)血液引流至體外，經(jīng)一個(gè)由無數(shù)根空心纖維組成的透析器中，血液與含機(jī)體濃度相似的電解質(zhì)溶液（透析液）通過彌散、對(duì)流、吸附等方式進(jìn)行物質(zhì)交換，以達(dá)到清除體內(nèi)的代謝廢物、維持電解質(zhì)和酸堿平衡、清除體內(nèi)過多水分的作用。

一般來說，對(duì)于可經(jīng)透析清除的藥物，應(yīng)給予相應(yīng)的補(bǔ)充劑量或在透析之后給藥；對(duì)于不能經(jīng)透析清除的藥物，可根據(jù)藥物藥代動(dòng)力學(xué)調(diào)整劑量。厄貝沙坦蛋白結(jié)合率高達(dá)96%，幾乎不和血細(xì)胞結(jié)合，分布容積為53 ~ 93 L·kg-1，故不能經(jīng)血液透析清除。厄貝沙坦及其代謝產(chǎn)物由膽道和腎臟排泄，其中20%的藥物經(jīng)尿排泄[7]。卡維地洛為親脂性化合物，血漿蛋白結(jié)合率98% ~ 99%，分布容積約為2 L·kg-1，同樣不能經(jīng)血液透析排出體外，其各種代謝產(chǎn)物均通過膽道消除，由糞便排出。對(duì)于腎臟清除占該藥物總清除率25%以下的藥物，藥物對(duì)腎功能影響較小[8]，故厄貝沙坦氫氯噻嗪和卡維地洛均無需調(diào)整劑量。硝苯地平70% ~ 80%的代謝產(chǎn)物從尿中排出，對(duì)于腎功能不全的患者建議減量或在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓下使用。也有文獻(xiàn)報(bào)道指出：血液透析患者使用硝苯地平無需調(diào)整劑量[9]。瑞舒伐他汀通過尿液途徑排泄僅占10%，但考慮瑞舒伐他汀腎臟毒性大于其他他汀類藥物，建議腎功能不全患者盡量避免使用，可換成阿托伐他汀。阿托伐他汀不能經(jīng)透析排泄，其主要經(jīng)膽汁清除，腎臟清除僅占極小的一部分，對(duì)透析患者腎功能的影響較小，無需調(diào)整劑量。

3.2ACEI/ARB對(duì)血液透析患者殘余腎功能的保護(hù)作用

通常肌酐> 265.2 μmol·L-1（3 mg·dl-1）的患者應(yīng)慎用ACEI/ARB類藥物[10]。該患者入院時(shí)血肌酐1 003.5 μmol·L-1，無尿，給予厄貝沙坦氫氯噻嗪片控制血壓，復(fù)查血肌酐672.7 μmol·L-1，與之前相比有所下降，住院期間留24 h尿量約500 mL，未見蛋白尿，可見厄貝沙坦氫氯噻嗪并未使該患者的腎功能進(jìn)一步惡化，反而有好轉(zhuǎn)的趨勢(shì)。

近年來的研究表明，殘余腎功能（residual renal function，RRF）對(duì)于透析患者是一個(gè)非常重要的指標(biāo)[11]。腎臟組織受損后殘存的腎單位可合成一定量的促紅細(xì)胞生成素和活性維生素D，有利于清除體內(nèi)代謝廢物，特別是對(duì)于透析時(shí)難以清除的中、大分子物質(zhì)。其對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體體液平衡、鈣磷代謝、改善透析患者營(yíng)養(yǎng)狀況，減少透析過程中的并發(fā)癥等方面也是有益的。對(duì)透析患者殘余腎功能的判斷方法有很多種，目前普遍采用尿素和肌酐清除率的均值，即（腎尿素清除率+腎肌酐清除率）/2，其中腎尿素清除率=（尿BUN濃度/血BUN濃度）×24 h尿量/1440 mL；腎肌酐清除率=（尿Scr濃度/血Scr濃度）×24 h尿量/1440 mL[12]。因該方法需重復(fù)血液和尿液檢查，患者的依從性差，而算得的值與24 h尿量呈正相關(guān)，也有文獻(xiàn)報(bào)道指出可用透析患者24 h尿量粗略的估算殘余腎功能[13]?；颊唛_始血液透析后RRF會(huì)迅速下降，故如何保護(hù)殘余腎功能是目前臨床醫(yī)生共同關(guān)注的問題。

對(duì)于ACEI/ARB類藥物在血液透析患者中對(duì)殘余腎功能保護(hù)作用的研究比較多[11，14-15]。將這些研究結(jié)果進(jìn)行歸納總結(jié)，使用ACEI/ARB的透析患者與未使用ACEI/ARB的患者比較：①血壓下降水平無明顯差異；②使用ACEI/ARB可減緩終末期腎病透析患者RRF的下降速度；③服用ACEI/ARB的透析患者死亡率明顯下降；④沒有發(fā)現(xiàn)ACEI/ARB可減少心血管事件的發(fā)生。ACEI/ARB這種對(duì)透析患者RRF保護(hù)作用一方面是由于透析時(shí)大劑量脫水刺激交感神經(jīng)興奮，激活了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），使AngⅡ分泌增加，高水平的AngⅡ加重了殘余腎功能的損傷。ACEI/ARB作為RAAS系統(tǒng)阻斷劑，可以拮抗這種損傷[16]。另一方面，部分血液透析患者機(jī)體在微生物、內(nèi)毒素、補(bǔ)體、免疫復(fù)合物等刺激下，激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等炎癥細(xì)胞因子，誘導(dǎo)產(chǎn)生微炎癥。ACEI/ARB能改善內(nèi)皮功能，減輕氧化應(yīng)激，從而減少炎癥反應(yīng)[17]。

3.3瑞舒伐他汀的腎臟毒性

2013ACC/AHA治療膽固醇降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)指南對(duì)于行血液透析的患者雖然沒有明確他汀治療的開始和停止時(shí)機(jī)，但指南建議：臨床醫(yī)師在給予他汀類藥物治療時(shí)需考慮藥物對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險(xiǎn)減少的潛在益處、藥品不良反應(yīng)、藥物相互作用、禁忌證及其他注意事項(xiàng)，并選擇合適的劑量[18]。而2014年中國(guó)他汀類藥物安全性評(píng)價(jià)專家共識(shí)也明確了他汀類藥物不會(huì)導(dǎo)致與肌病無關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全，其引起的蛋白尿多為一過性，并會(huì)隨著藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸消失[19]。

瑞舒伐他汀是新一代的HMG-CoA還原酶抑制劑，研究證明：10 ~ 40 mg·d-1的瑞舒伐他汀降低LDL-C的達(dá)標(biāo)率顯著高于其他他汀類藥物[20]，而安全性與耐受性與其他他汀類藥物無明顯差異[21]。但超過80 mg·d-1的瑞舒伐他汀治療時(shí)蛋白尿和血尿的發(fā)生率顯著增加，其他他汀類藥物尿蛋白和血尿發(fā)生率則無劑量相關(guān)性。因瑞舒伐他汀大劑量會(huì)顯著增加蛋白尿，故80 mg的瑞舒伐他汀未被FDA批準(zhǔn)上市。我國(guó)的藥品說明書中規(guī)定的最大日劑量為20 mg，并提示肌酐清除率< 30 mL·min-1的患者禁用。瑞舒伐他汀的這種腎臟毒性與其分子結(jié)構(gòu)中的磺胺基團(tuán)及其經(jīng)過尿液排泄相關(guān)。含有磺胺基團(tuán)的瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低，易形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，通過阻礙近端腎小管對(duì)蛋白的重吸收作用，最終導(dǎo)致蛋白尿[22]。該患者住院期間未見蛋白尿和血尿，這可能與用藥時(shí)間短以及患者行血液透析有關(guān)，患者出院后長(zhǎng)期服用他汀類藥物，建議給予其他他汀類藥物以減小腎損害。

4　小結(jié)

殘余腎功能對(duì)接受透析的患者有著重要的意義，積極有效的預(yù)防措施可延緩殘余腎功能的下降，改善透析患者的生活質(zhì)量及提高透析患者的長(zhǎng)期生存率。臨床藥師在參與藥物治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)時(shí)也應(yīng)對(duì)其給予更多的關(guān)注，應(yīng)考慮透析對(duì)藥物的清除以及藥物對(duì)腎功能的影響，選擇合適的藥物、合理的劑量以及最佳的給藥時(shí)機(jī)。

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收稿日期：（2015-01-15 修回日期：2015-06-05）

[作者簡(jiǎn)介]謝雅君，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：xieyajun306@163.com

[通信作者]裴斐，男，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：peifei301@gmail.com

[中圖分類號(hào)]R97

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1672 – 8157(2015)04 – 0223 – 04