睪丸微循環(huán)概述

谷亞龍綜述 張新東金保方審校

1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)男科學(xué)（南京 210023）; 2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)男科研究所

睪丸微循環(huán)概述

谷亞龍1綜述 張新東2金保方2審校

1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)男科學(xué)（南京 210023）; 2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)男科研究所

哺乳動(dòng)物睪丸生精小管的精子發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，涉及到細(xì)胞增殖、分化和凋亡之間的微妙平衡。在大多數(shù)哺乳動(dòng)物中，陰囊睪丸溫度低于體溫平均2～7℃，并且生精過程所需要的血氧供應(yīng)有別于身體的其他部位[1]。盡管睪丸局部環(huán)境穩(wěn)定，但是一些疾病，例如精索靜脈曲張、睪丸扭轉(zhuǎn)、糖尿病等可導(dǎo)致睪丸微循環(huán)發(fā)生障礙，這也就可能對(duì)生精細(xì)胞的功能造成不良影響[2]。

睪丸微循環(huán)障礙所致疾病在臨床上并不少見。微循環(huán)的概念提出較早，針對(duì)睪丸微循環(huán)的研究也開展較早，但由于微循環(huán)解剖結(jié)構(gòu)的特殊性以及研究技術(shù)手段的限制，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)外大多關(guān)于睪丸微循環(huán)的研究尚處于表象觀察階段。筆者就有關(guān)睪丸微循環(huán)的構(gòu)筑及研究概況作一綜述，以求拋磚引玉之效。

一、睪丸內(nèi)微循環(huán)構(gòu)筑

（一）睪丸微血管

睪丸作為男性重要的的內(nèi)生殖器官，有著精子發(fā)生和雄激素合成兩大重要作用，因?yàn)槠涮貏e的功能需求，睪丸擁有自身獨(dú)特的微循環(huán)結(jié)構(gòu)。從上世紀(jì)40年代開始，有關(guān)睪丸微循環(huán)的研究開始出現(xiàn)。直至80年代， Hees[3]、Ohtsuka[4]、韓云明等[5, 6]通過血管鑄型掃描電鏡，對(duì)人和一些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的睪丸內(nèi)部微血管立體構(gòu)筑做出了較為詳盡的描述。睪丸動(dòng)脈的主支沿睪丸實(shí)質(zhì)表面行走，途中發(fā)出分支進(jìn)入睪丸實(shí)質(zhì)內(nèi)。這些分支朝向睪丸網(wǎng)行走，稱為向心動(dòng)脈（直徑100～120μm）。向心動(dòng)脈有的行程迂曲，有的較直，在其行程中發(fā)出朝向睪丸表面行走的離心動(dòng)脈（直徑50～75μm）和朝向睪丸網(wǎng)行走的向心小動(dòng)脈（直徑50～75μm）。離心動(dòng)脈和向心小動(dòng)脈進(jìn)入睪丸小葉，它們本身或其分支行于生精小管之間形成管間動(dòng)脈（直徑40～60μm）。管間動(dòng)脈行程迂曲，在其迂曲處及附近發(fā)出管周毛細(xì)血管，某些管周毛細(xì)血管從管間動(dòng)脈的一側(cè)發(fā)出后，在生精小管間的間質(zhì)內(nèi)蟠曲到其另一側(cè)，然后分布到生精小管，參與形成包繞小管的管周毛細(xì)血管叢。管周毛細(xì)血管叢由兩層毛細(xì)血管構(gòu)成。外層毛細(xì)血管細(xì)而稠密，交織成網(wǎng)，位于生精小管周圍的結(jié)締組織內(nèi)。內(nèi)層毛細(xì)血管較粗，呈環(huán)形配布，位于生精小管上皮下固有膜內(nèi)。外層毛細(xì)血管來自內(nèi)層毛細(xì)血管，并與睪丸內(nèi)的靜脈系相連。睪丸實(shí)質(zhì)內(nèi)的靜脈始于管周毛細(xì)血管叢。管周毛細(xì)血管叢匯管間靜脈，然后匯睪丸間質(zhì)內(nèi)的小靜脈，最后匯入睪丸小隔內(nèi)的向心靜脈或離心靜脈。向心靜脈朝向睪丸網(wǎng)行走最終匯入蔓狀靜脈叢，離心靜脈匯入睪丸表面的較大靜脈。

睪丸微血管的構(gòu)筑體系與其功能相適應(yīng)。解釋其血管構(gòu)筑作用的主流觀點(diǎn)有以下幾個(gè)方面：（1）雄激素運(yùn)輸 管周毛細(xì)血管網(wǎng)作為連接間質(zhì)與生精小管的橋梁，間質(zhì)產(chǎn)生的雄激素很可能是通過此通道運(yùn)達(dá)生精小管，作用于支持細(xì)胞及上皮，維持精子發(fā)生；（2）代謝需求 管周毛細(xì)血管叢的內(nèi)層毛細(xì)血管較粗，深入生精小管上皮下的固有膜內(nèi)，圍繞小管呈環(huán)狀分布，這可能與生精上皮旺盛的代謝需要高血流相適應(yīng)；（3）調(diào)控溫度 睪丸內(nèi)存在迂曲行走的管間動(dòng)脈和與之伴行的管間靜脈，動(dòng)靜脈在管周毛細(xì)血管叢處交匯連接，此種結(jié)構(gòu)可以減少血壓波動(dòng)，降低血流速度，增大血液擴(kuò)散面積，使血液流經(jīng)生精小管時(shí)，從睪丸帶走更多熱量[7]。此3點(diǎn)對(duì)于生精過程而言，缺一不可，由此可見睪丸微循環(huán)對(duì)于精子發(fā)生的重要性。此外，康友敏等[8]研究還發(fā)現(xiàn)，睪丸微血管的分布及數(shù)量隨大鼠月齡增加變化顯著，與睪丸的衰老有密切關(guān)系。此種與年齡相關(guān)的變化和雄激素有相似之處，筆者推測(cè)，睪丸微血管內(nèi)皮作為一種分泌型細(xì)胞，其增殖凋亡可能受到下丘腦-垂體-睪丸軸的調(diào)控。

由于觀察手段等因素的制約，已有的成果主要是關(guān)于睪丸微血管構(gòu)筑的形態(tài)學(xué)描述，未能具體到其分子機(jī)制。此后，更多的研究是通過生物化學(xué)手段了解睪丸微血管的調(diào)節(jié)機(jī)制。

（二）睪丸淋巴管

上世紀(jì)30年代已有睪丸內(nèi)淋巴管的相關(guān)報(bào)道，此后許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者也相繼作了這方面的研究。睪丸淋巴管作為睪丸循環(huán)中的輔助系統(tǒng)，也起著重要作用。金昱等[9]對(duì)睪丸淋巴管進(jìn)行了形態(tài)學(xué)分析，結(jié)果表明，睪丸淋巴管存在于睪丸白膜、睪丸小葉間結(jié)締組織及睪丸縱膈內(nèi)，睪丸小葉內(nèi)沒有發(fā)現(xiàn)淋巴管及毛細(xì)淋巴管，睪丸輸出小管間存在淋巴管、睪丸和附睪淋巴管大部分匯入腰淋巴結(jié)。此后，高潔、劉桂香等[10, 11]的研究結(jié)果與此基本一致。為了證實(shí)淋巴循環(huán)在睪丸中的作用，學(xué)者們陸續(xù)做了一系列的睪丸淋巴阻斷實(shí)驗(yàn)[12-14]，發(fā)現(xiàn)淋巴管阻斷后睪丸生精上皮的結(jié)構(gòu)改變明顯，生精細(xì)胞脫落嚴(yán)重，生精小管的體積減小，睪丸間質(zhì)增生明顯，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。在睪丸局部，淋巴液能夠迅速地與血管內(nèi)液體或細(xì)胞內(nèi)液體進(jìn)行交換并取得平衡，其在維持睪丸局部生精微環(huán)境方面有重要作用，結(jié)扎淋巴管除了影響到睪丸淋巴循環(huán)外，勢(shì)必會(huì)打破睪丸內(nèi)體液的這種交換平衡，進(jìn)而影響睪丸血管、間質(zhì)、小管等不同組織的功能。同樣，若睪丸的血液循環(huán)受損，一定也會(huì)影響到睪丸的生精環(huán)境。淋巴循環(huán)與血液循環(huán)都是睪丸微循環(huán)的重要組成部分，兩者相互協(xié)調(diào)，共同維護(hù)睪丸生精環(huán)境的穩(wěn)定。

二、睪丸微循環(huán)調(diào)節(jié)

睪丸血管或管周細(xì)胞上存在著雄激素受體（AR）、內(nèi)皮素受體、VEGF等多種血管調(diào)節(jié)因子，這可能與睪丸微循環(huán)的調(diào)節(jié)有關(guān)。

（一）雄激素

在睪丸，雄激素受體表達(dá)于小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞當(dāng)中，但在動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、小靜脈和毛細(xì)血管沒有發(fā)現(xiàn)雄激素受體的表達(dá)。有趣的是，雄激素受體也并非在所有器官的小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中表達(dá)（如腎臟），因此這可能暗示雄激素受體在睪丸血管中存在局部調(diào)節(jié)作用[15]。

雄激素受體表達(dá)于睪丸血管，其介導(dǎo)雄激素對(duì)睪丸微循環(huán)的影響。用戊烷二甲基磺酸鹽特異性破壞大鼠Leydig細(xì)胞后，動(dòng)脈雄激素受體消失，睪丸血流、前列腺血流降低，睪丸血管壁分葉粒細(xì)胞數(shù)減少、血管運(yùn)動(dòng)性消失，但補(bǔ)充雄激素后，上述改變都恢復(fù)正常。注射雄激素可使睪丸、前列腺血流恢復(fù)正常，但對(duì)血管運(yùn)動(dòng)性的影響不一，說明雄激素在睪丸微循環(huán)的生理調(diào)節(jié)方面起作用[16]。Welsh 等[17]生產(chǎn)了特異性血管平滑肌細(xì)胞AR基因敲除小鼠（SMARKO），發(fā)現(xiàn)SMARKO小鼠的生殖器官發(fā)育正常，但成年小鼠的睪丸質(zhì)量較對(duì)照組偏小。對(duì)成年SMARKO小鼠睪丸進(jìn)行解剖發(fā)現(xiàn)，生精小管內(nèi)腔體積減少而間質(zhì)體積增加，這可能是代償性增加雄激素生成的結(jié)果。成年SMARKO小鼠血管舒縮功能受損，每個(gè)睪丸的整體血管容積有所增加，但整體睪丸血流量正常。這些結(jié)果表明，沉默動(dòng)脈血管平滑肌AR不會(huì)嚴(yán)重改變精子質(zhì)量或影響雄性的生育能力，但卻可能間接的損害睪丸Leydig細(xì)胞的功能和睪丸內(nèi)血液、淋巴液間的交換，這種損害可能由于睪丸內(nèi)微血管的舒縮調(diào)節(jié)而得到改善。

（二）黃體生成素（LH）

LH和人羊毛膜促性腺激素（hCG）引起睪丸毛細(xì)血管前后括約肌弛緩、血流增大、血管舒縮異常，睪丸細(xì)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞之間出現(xiàn)孔隙。血管內(nèi)注射葡萄糖，從不同部位的細(xì)靜脈滲漏至微血管周圍，說明微血管通透性增大、組織液增加[18]。此外Bergh等[19]還發(fā)現(xiàn)hCG和LH可引起睪丸微血管的白細(xì)胞積聚，提示睪丸受激素刺激后可能對(duì)外分泌一種白細(xì)胞趨向性因子。給予動(dòng)物黃體生成素釋放激素（LHRH）激動(dòng)劑，引起包括睪丸微血管的運(yùn)動(dòng)型消失、出現(xiàn)分葉核粒細(xì)胞積聚、細(xì)靜脈通透性增加等一系列改變，這種變化可能是由于對(duì)LH的調(diào)節(jié)所引起[20]。

（三）內(nèi)皮素（ET）

ET在睪丸leydig細(xì)胞和支持細(xì)胞內(nèi)呈陽(yáng)性表達(dá)。ET受體A（ET-A）和內(nèi)皮素受體B（ET-B）定位于睪丸間質(zhì)細(xì)胞，而支持細(xì)胞僅表達(dá)ET-A，睪丸血管和管周細(xì)胞僅表達(dá)ET-B。睪丸間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞可能通過釋放強(qiáng)有力的血管收縮劑ET-1影響血液流動(dòng)[21, 22]。外源注射ET-1引起睪丸血流劑量依賴性地急劇減少，用ET-A拮抗劑可阻斷此作用。注射ET-1后2h，睪丸細(xì)靜脈出現(xiàn)粒細(xì)胞聚集。用hCG刺激可使睪丸ET-1含量增加2倍。但局部注射ET-1拮抗劑則不影響hCG處理的大鼠睪丸血流[23, 24]。為了解ET-1在生物體內(nèi)的功能，Lo等[25]使用Cre/ loxP重組系統(tǒng)，產(chǎn)生組織特異性方式過表達(dá)ET-1的轉(zhuǎn)基因小鼠。過表達(dá)ET-1的小鼠顯示有正常的生育能力，并且沒有明顯的睪丸形態(tài)學(xué)改變，但與對(duì)照組相比，其睪丸血液流動(dòng)明顯減少，提示ET-1在睪丸微循環(huán)的調(diào)節(jié)中有一定作用。

（四）血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）

睪丸間質(zhì)分泌VEGF，其受體VEGF-R1和VEGF-R2在睪丸血管表達(dá)。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF-A）在睪丸合成，但其在該器官的作用和調(diào)節(jié)并沒有被闡明。hCG可使VEGF、VEGF-R1和VEGF-R2 在mRNA及蛋白水平的表達(dá)增加。注射100 ng 重組人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子165（rhVEGF165）到大鼠睪丸引起內(nèi)皮細(xì)胞的增殖明顯增多，睪丸間質(zhì)液輕微增加，但睪丸血流量未見明顯改變。在基礎(chǔ)生理?xiàng)l件下，VEGF對(duì)于睪丸血管通透性僅有微弱的影響，但在hCG的刺激下，則大大增強(qiáng)了睪丸血管的通透性。與整體hCG刺激大鼠相比，睪丸局部注射VEGF并沒有使睪丸血管通透性增強(qiáng)。但是，如果在hCG預(yù)處理4h或8h的大鼠睪丸局部注射血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，其睪丸靜脈通透性較單純hCG處理的大鼠明顯增強(qiáng)。這提示VEGF可能通過與hCG協(xié)同作用的方式調(diào)節(jié)睪丸血管的通透性。用一種特殊的VEGF-R2酪氨酸激酶抑制劑處理大鼠，阻斷了hCG誘導(dǎo)的睪丸血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，但沒有影響hCG誘導(dǎo)的多形核白細(xì)胞在睪丸血管的積累和睪丸間質(zhì)空間的增加。目前的研究表明，睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的激素可以刺激睪丸VEGF分泌增加，并且在大鼠睪丸內(nèi)，VEGF是通過VEGF-R2介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖。VEGF對(duì)于睪丸的整體血流量似乎沒有調(diào)節(jié)作用，并且它不參與hCG誘導(dǎo)的睪丸微血管的炎癥樣反應(yīng)[26]。

（五）神經(jīng)肽 Y

神經(jīng)肽Y（NPY）受體見于睪丸內(nèi)細(xì)動(dòng)脈。睪丸內(nèi)注射NPY，用激光多普勒血流儀測(cè)睪丸微循環(huán)，NPY可能作用于睪丸內(nèi)細(xì)動(dòng)脈NPY-Y1受體，而使血管收縮。局部注射NPY可引起血流量明顯減少[27]。Kopp等[28]利用正常大鼠、垂體切除12d的大鼠和垂體切除12d、但用睪酮替代治療的大鼠觀察NPY-Y1受體在睪丸微血管內(nèi)的表達(dá)及改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在正常大鼠和睪酮替代治療的大鼠，原位雜交和免疫組化顯示其睪丸血管平滑肌有較強(qiáng)的NPY-Y1受體表達(dá)，而在垂體切除沒有睪酮替代治療的大鼠中，則沒有顯示出NPY-Y1受體的表達(dá)。與此同時(shí)，睪丸內(nèi)注射NPY-Y1受體激動(dòng)劑，正常大鼠和睪酮補(bǔ)充治療大鼠顯示睪丸內(nèi)血流明顯減少，并且此減少效應(yīng)可被睪丸靜脈注射NPY-Y1受體拮抗劑所完全阻斷。在垂體切除無睪酮替代治療大鼠中，注射NPY-Y1受體激動(dòng)劑對(duì)睪丸的血流無明顯影響。這些結(jié)果表明，在睪丸中，高濃度的NPY-Y1受體表達(dá)介導(dǎo)睪丸血管的收縮功能，而睪丸激素可能調(diào)節(jié)NPY-Y1受體表達(dá)。

三、睪丸微循環(huán)障礙疾病

雄性生殖器官局部或全身的病變，都可能引起睪丸微循環(huán)的改變。糖尿病是最常見的慢性內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，糖尿病可以引起許多組織結(jié)構(gòu)和功能的改變，例如：睪丸、胰腺、腦。糖尿病可以損害人類和動(dòng)物的生殖系統(tǒng)，減少精子數(shù)量、精子活力，精液量和睪酮水平。據(jù)報(bào)道[29]，糖尿病人由于睪丸間質(zhì)間的矩陣狀擴(kuò)張，可導(dǎo)致睪丸毛細(xì)血管和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常。鏈尿佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，生精小管直徑變小，空的睪丸小管的數(shù)量增加，睪丸小血管壁厚度增加，血管密度也增加。一些學(xué)者認(rèn)為，睪丸血管密度增加，可能導(dǎo)致陰囊溫度上升，這可能是糖尿病大鼠生殖細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要原因。而睪丸小血管壁厚度增加可能導(dǎo)致組織缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷[30, 31]。VEGF被稱為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和血管營(yíng)養(yǎng)因子，它誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，并增加血管壁的通透性。NGF-β是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，調(diào)節(jié)許多神經(jīng)元的重要功能，如存活、增殖和分化。糖尿病大鼠中，睪丸VEGF和NGF-β水平下降，提示這兩種因子可能與糖尿病大鼠睪丸微血管病變有關(guān)[32]。

精索靜脈曲張（VC）是公認(rèn)的男性不育癥原因之一[33]。VC引起的不育癥，部分原因是靜脈壓升高引起的睪丸微循環(huán)的紊亂，微血管液體交換明顯改變，擾亂了睪丸激素和旁分泌環(huán)境，損害了精子生成的生理調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致精子發(fā)生異常[34]。VC時(shí)精索內(nèi)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞變性，平滑肌細(xì)胞嚴(yán)重空泡化，肌層明顯增生肥厚，血管增殖并形成多腔血管結(jié)構(gòu)，瓣膜嚴(yán)重機(jī)化等引起睪丸血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，造成睪丸缺氧、代謝障礙、溫度升高和pH值改變，最終導(dǎo)致精子成熟障礙及活力下降。VC可導(dǎo)致組織水腫與睪丸間質(zhì)小血管病變，進(jìn)一步引起睪丸微循環(huán)改變，并妨礙生精小管正常物質(zhì)交換，促使生精上皮破壞[35]。

四、睪丸微循環(huán)障礙治療

目前盡管認(rèn)為睪丸微循環(huán)障礙是男性不育的一個(gè)重要原因，但缺乏針對(duì)睪丸微循環(huán)障礙的有效治療藥物，臨床上多采用半特異或非特異性治療。胰激肽原酶屬于絲氨酸蛋白酶類，又稱血管舒緩素或胰激肽釋放酶，激肽可使微血管擴(kuò)張，血流加快，使器官組織的血流灌注增加，從而改善器官組織的代謝，臨床上主要用于治療高血壓動(dòng)脈硬化微循環(huán)障礙、美尼爾氏綜合征、男性不育癥等。胰激肽原酶在生殖功能方面可以增加睪丸血液供應(yīng)，改善生殖微環(huán)境及男性勃起功能[36]。七葉皂苷是七葉樹的種子提取物，其在下肢靜脈曲張、痔瘡、水腫性疾病等方面的作用已經(jīng)得到證實(shí)[37]。在男科疾病，七葉皂苷能夠改善精索靜脈曲張患者的睪丸血流，降低毛細(xì)血管壁的通透性，防止組織炎癥水腫，改善精索靜脈曲張患者的精子質(zhì)量[38]。此外也有研究顯示外源性補(bǔ)充人絕經(jīng)期促性腺激素（HMG）能夠提高睪丸血流動(dòng)力指數(shù)，增加受精潛力[39]。中藥治療大部屬于非特異性治療，其中活血化瘀中藥的使用在改善血流動(dòng)力學(xué)、血液流變學(xué)、微循環(huán)障礙等方面展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。我所自制劑養(yǎng)精膠囊除了有淫羊藿、熟地、黃精、紫河車等補(bǔ)腎填精之品外，還有當(dāng)歸、水蛭、王不留行等活血養(yǎng)血之品，其在睪酮合成及精子發(fā)生方面都較單純補(bǔ)腎藥制劑顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)[40, 41]。除了口服藥品外，外治法對(duì)于改善睪丸微循環(huán)也能發(fā)揮一定作用，電樣經(jīng)皮神經(jīng)刺激改善睪丸扭轉(zhuǎn)大鼠模型的血液循環(huán)，為手術(shù)治療爭(zhēng)取時(shí)間[42]。睪丸局部短期溫和熱療能夠改善睪丸局部血液循環(huán)而不引起精液參數(shù)變化[43]。

五、結(jié)語

數(shù)十年來，通過直接或間接觀察的方法，已經(jīng)基本闡明睪丸微循環(huán)的解剖結(jié)構(gòu)，但涉及到睪丸微循環(huán)的生理調(diào)節(jié)，似乎缺乏一種行之有效的、直接明了的研究手段來揭示其分子信號(hào)通路。孤立的研究建立了一些因素與睪丸微循環(huán)之間的關(guān)系，但這卻遠(yuǎn)非微循環(huán)調(diào)控的全部，一種更有意義的，更符合臨床需求的研究手段應(yīng)該值得我們?nèi)ド钏迹ヌ角?。?duì)于微循環(huán)障礙的治療領(lǐng)域，目前尚缺乏特異有效的改善睪丸微循環(huán)的治療藥物，在藥物運(yùn)用方面，男科臨床醫(yī)生或許可以嘗試從其他系統(tǒng)用藥中汲取經(jīng)驗(yàn)，治療男性微循環(huán)障礙。祖國(guó)醫(yī)藥源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，對(duì)于睪丸微循環(huán)障礙的治療有光明的前景。

致謝：本課題由國(guó)家自然科學(xué)基金（81473678）；國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金（81302969）；國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金（81403402）基金項(xiàng)目資助

關(guān)鍵詞睪丸; 淋巴管; 微循環(huán)

參 考 文 獻(xiàn)

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（2014-09-10收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.02.018

中圖分類號(hào)R 331.323; R 339.21