阿普唑侖撤藥致腹痛1例

孫振曉　于相芬

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東臨沂276005）

阿普唑侖撤藥致腹痛1例

孫振曉于相芬

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東臨沂276005）

1例79歲男性患者因失眠癥應(yīng)用阿普唑侖1.6 mg，qn治療，5個月后停用阿普唑侖，在停藥4小時后出現(xiàn)煩躁不安、劇烈腹痛，復(fù)用阿普唑侖0.8 mg，30 min后腹痛緩解，此后多次試圖停用阿普唑侖，均于停用4～5 h后出現(xiàn)煩躁不安、劇烈腹痛，在復(fù)用阿普唑侖后腹痛緩解。經(jīng)緩慢減少阿普唑侖的劑量，在8周內(nèi)減完，同時加用曲唑酮100 mg，qn治療，患者睡眠改善，未再出現(xiàn)腹痛。

阿普唑侖；腹痛；撤藥綜合征；不良反應(yīng)

1　病例

患者，男性，79歲，農(nóng)民，已婚。因失眠于2009年3月開始服用阿普唑侖0.8 mg，qn，漸增至1.6 mg，qn，服用后睡眠改善。2009年8月試圖停用阿普唑侖，停用后4小時出現(xiàn)煩躁不安、劇烈腹痛，無惡心、嘔吐，急送我院急診，查體：體溫36.0℃，心率82次/min，呼吸16次/min，血壓120/80 mmHg。腹肌緊張，喜按壓，無反跳痛。血常規(guī)、腹透、腹部彩超檢查均未見異常。復(fù)用阿普唑侖0.8 mg，30 min后腹痛緩解。之后分別于2009年11月、2010年4月、2011年3月、2012年6月、2013年2月試圖停用阿普唑侖，均于停用4～5 h后出現(xiàn)煩躁不安、劇烈腹痛，在復(fù)用阿普唑侖后腹痛緩解，因而患者不敢停藥，堅持服用阿普唑侖1.2 mg，qn，于2013年4月10日來院復(fù)診，囑其緩慢減少阿普唑侖的劑量，在8周內(nèi)減完，同時加用曲唑酮50 mg，qn，漸增至100 mg，qn，患者睡眠改善，未再出現(xiàn)腹痛。2014年4月19日復(fù)診，患者堅持服用曲唑酮100 mg，qn，睡眠正常，未再出現(xiàn)腹痛癥狀。

2　討論

阿普唑侖撤藥致腹痛罕見。以“阿普唑侖撤藥”+“腹痛”為主題詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）以及萬方數(shù)據(jù)庫，未見阿普唑侖撤藥致腹痛的報道。以“alprazolam withdrawal”+“abdominal pain”為主題詞檢索“PubMed”系統(tǒng)，僅見Loeb P等［12］報道1例苯二氮類藥物撤藥致腹痛，系39歲的患者因急性腹痛入住急診科，體格檢查顯示腹膜刺激征，但CT、多普勒及血液檢查未見異常。由于患者有長期大量服用苯二氮類藥物的歷史，考慮為撤藥綜合征，靜脈應(yīng)用咪達(dá)唑侖3 mg，患者的癥狀在數(shù)分鐘內(nèi)緩解。

本例患者應(yīng)用阿普唑侖1.6 mg，qn，連續(xù)應(yīng)用5個月后，停用阿普唑侖后4 h出現(xiàn)煩躁不安、劇烈腹痛，復(fù)用阿普唑侖0.8 mg，30 min后腹痛緩解。以后多次試圖停用阿普唑侖，均于停用4～5 h后出現(xiàn)煩躁不安、劇烈腹痛，在復(fù)用阿普唑侖后腹痛緩解，提示系阿普唑侖撤藥所致的腹痛。

阿普唑侖所致撤藥綜合征的機(jī)制未明，可能與以下因素有關(guān)：①阿普唑侖在中樞內(nèi)通過與γ-氨基丁酸（GABA）A受體的BZ位點(diǎn)結(jié)合，以增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的神經(jīng)抑制過程而起作用［13］。長期應(yīng)用阿普唑侖會產(chǎn)生適應(yīng)性變化，導(dǎo)致受體數(shù)量減少（受體的下調(diào)）及受體敏感性下降，當(dāng)突然停藥時，這種變化仍持續(xù)存在，不能立即恢復(fù)到原來的功能狀態(tài)，便會出現(xiàn)生理功能的異常，即戒斷綜合征。②長期應(yīng)用阿普唑侖會導(dǎo)致與GABAA受體解耦聯(lián)相關(guān)的受體亞單位的表達(dá)發(fā)生改變，從而使GABA的敏感性下降，導(dǎo)致依賴的發(fā)生［14］。③阿普唑侖增強(qiáng)GABA的抑制功能，使興奮性神經(jīng)傳遞功能代償性增強(qiáng)。當(dāng)突然停藥時，代償性增強(qiáng)的興奮性神經(jīng)傳遞與抑制性GABA功能之間的平衡失調(diào)，出現(xiàn)興奮性傳遞活動過度，因而導(dǎo)致戒斷癥狀的發(fā)生，研究表明，谷氨酸很可能是參與這一過程的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)［15］。

關(guān)于阿普唑侖所致撤藥癥狀的防治，首先應(yīng)合理撤藥，當(dāng)依賴形成后，撤藥時，須注意撤藥的速度和藥物的替換。慢撤藥優(yōu)于快撤藥，可用長半衰期苯二氮類藥物替換阿普唑侖以減輕撤藥時的癥狀。目前，治療苯二氮類藥物依賴，仍主要采用逐漸減少藥量的辦法，持續(xù)時間約6～8周，甚至更長［16］。在這一過程中，可合并普萘洛爾、可樂定、丁螺環(huán)酮、卡馬西平、曲唑酮等，將有助于減輕苯二氮類藥物的戒斷癥狀，提高戒斷的成功率。另外，心理支持療法在阿普唑侖依賴及戒斷的治療中也非常重要。應(yīng)將心理支持療法貫穿于整個治療過程，即使在完全停藥后，心理支持也應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行一段時間，以防止復(fù)發(fā)［16-17］。

［1］李冰，舒良.阿普唑侖的臨床特性及依賴問題——附病例報告兩例［J］.中國心理衛(wèi)生雜志，1995，9（5）：218，231.

［2］施慎遜.阿普唑侖的副作用［J］.新藥與臨床，1990，9（6）：343-345.

［3］Zalsman G，Hermesh H，Munitz H.Alprazolam with drawal delirium：a case report［J］.Clin Neuropharmacol，1998，21（3）：201-202.

［4］Freiberger JJ，Marsicano TH.Alprazolam withdrawal presenting as delirium after cardiac surgery［J］.J Cardiothorac Vasc Anesth，1991，5（2）：150-152.

［5］Zipursky RB，Baker RW，Zimmer B.Alprazolam withdrawaldelirium unresponsive to diazepam：case report［J］.J Clin Psychiatry，1985，46（8）：344-345.

［6］Mena Martín FJ，Due?as Laita A，Pérez Castrillón JL，et al. Seizures as late manifestation of alprazolam withdrawal syndrome［J］.Med Clin（Barc），2002，119（20）：797-798.

［7］Warner MD，Peabody CA，Boutros NN，et al.Alprazolam and withdrawal seizures［J］.J Nerv Ment Dis，1990，178（3）：208-209.［8］Noyes R Jr，Perry PJ，Crowe RR，et al.Seizures following the withdrawal of alprazolam［J］.J Nerv Ment Dis，1986，174（1）：50-52.

［9］Breier A，Charney DS，Nelson JC.Seizures induced by abrupt discontinuation of alprazolam［J］.Am J Psychiatry，1984，141（12）：1606-1607.

［10］Mion G，Aubert P，Lenoir B，et al.Acute paranoia following a sudden alprazolam withdrawal［J］.Cah Anesthesiol，1991，39（5）：351-352.

［11］Bleich A，Grinspoon A，Garb R.Paranoid reaction following alprazolam withdrawal［J］.Psychosomatics，1987，28（11）：599-600.

［12］Loeb P，Adnet P，Boittiaux P，et al.Benzodiazepine withdrawal presenting as pseudo-surgical abdominal pain［J］.Ann Fr Anesth Reanim，1997，16（5）：521-522.

［13］許紹芬.神經(jīng)生物學(xué)［M］.上海：上海醫(yī)科大學(xué)出版社，1999：166-167.

［14］Pratt JA，Brett RR，Laurie DJ.Benzodiazepine dependence：from neural circuits to gene expression［J］.Pharmacol Biochem Behav，1998，59（4）：925-934.

［15］Stephens DN.A glutamatergic hypothesis of drug dependence［J］.Behav Pharmacol，1995，6（5-6）：425-446.

［16］杜勇，耿曉芳，王永銘.苯二氮類藥物依賴性：危險因子及防治措施［J］.中國藥物依賴性通報，1996，5（1）：7-10.

［17］Higgitt AC，Lader MH，F(xiàn)onagy P.Clinical management of benzodiazepine dependence［J］.Br Med J（Clin Res Ed），1985，291（6497）：688-690.

One Case of Abdominal Pain Caused by Withdrawal of Alprazolam

Sun Zhenxiao，Yu Xiangfen
（Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China）

A 79-year-old male patient who suffered from insomnia was given alprazolam（1.6 mg，qn）for treatment.Five months later，the patient attempted to stop using alprazolam.He got dysphoria and sharp abdominal pain four hours after stop using alprazolam，and the symptoms were alleviated 30 minutes after resumption of alprazolam.After that，the patient tried several times to stop using alprazolam，but each time dysphoria and sharp abdominal pain occurred four to five hours after withdrawal of alprazolam，and the symptoms were alleviated rapidly after resumption of alprazolam.Through slowly reducing the dose of alprazolam till stopping use it 8 weeks later，at the same time，trazodone（100 mg，qn）was administered instead.The patient’s sleep improved and abdominal pain did not happen again.

Alprazolam；Abdominal Pain；Drug Withdrawal Syndrome；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.10.012

2015-05-07）

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com