腦缺血后運動療法的神經(jīng)再生與血管再生機制

翟志永，馮娟

神經(jīng)元在傳統(tǒng)意義上被看作哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的細胞，因為它是神經(jīng)傳導的基本單位，神經(jīng)元的死亡或功能障礙都會引起腦功能的缺失[1]。因此，神經(jīng)保護在邏輯上成為治療的目的。然而，目前幾乎所有卒中后神經(jīng)保護3期臨床試驗沒有證實對患者有益，提示單純拯救神經(jīng)元是不夠的[2]。近年來提出的“神經(jīng)血管單元（neurovascular unit，NVU）”的概念強調(diào)神經(jīng)與血管之間的相互作用，突出血管再生在神經(jīng)修復中的重要作用[3-4]。

1 神經(jīng)再生與血管再生

成年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在兩個神經(jīng)再生功能的腦區(qū)[5]：室管膜下（subvenricular zone，SVZ）和海馬齒狀回的顆粒下層（subgramilar zone，SGZ）。Arvidsson等[6]研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中能刺激SVZ和SGZ的神經(jīng)細胞再生。這些成神經(jīng)細胞不斷生成直到卒中后4個月，它們可以發(fā)育成成熟的神經(jīng)元并通過釋放神經(jīng)營養(yǎng)激素和其他因子來維持神經(jīng)元存活[7]。

成年腦血管系統(tǒng)在正常條件下是穩(wěn)定的，在病理情況下（如卒中）可以反應性激活重構[8]。成年血管重構包括由成熟內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的血管再生（從已有血管生長出毛細血管）和由內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）生成血管的血管新生。血管再生主要通過以下途徑發(fā)揮作用：首先，生長因子的表達可提高半暗帶區(qū)內(nèi)皮細胞、膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的存活[9-10]；其次，新血管形成有助于清除壞死組織[11]；另外，這種促血管生成狀態(tài)創(chuàng)建了“血管龕”結構，血管龕有助于神經(jīng)干細胞產(chǎn)生和遷移[12]。

近年來對神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和血管內(nèi)皮細胞、周細胞等組成的復合體——NVU[13]成為卒中后病理生理、藥物治療等方面的研究熱點。NVU中神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞和血管內(nèi)皮細胞之間通過細胞-細胞間信號、神經(jīng)血管偶聯(lián)等機制，共同調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的動態(tài)平衡，維護血-腦屏障的穩(wěn)定。腦缺血損傷修復階段，NVU中多種細胞之間又通過偶聯(lián)、串話（crosstalk）等方式共同參與神經(jīng)血管的重塑[14]。在NVU中，新生的不成熟的神經(jīng)干/祖細胞與重構的血管密切關聯(lián)，新生血管促進神經(jīng)修復過程（神經(jīng)再生和突觸發(fā)生），進而促進神經(jīng)功能的恢復[15-16]。而神經(jīng)再生也可能促進血管再生[17]。

2 運動療法的作用機制

運動療法是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)可塑性為基礎發(fā)展起來的一種康復治療技術，是指利用器械、徒手或患者自身力量，通過某些運動方式（主動或被動運動等），使患者獲得全身或局部運動功能、感覺功能恢復的訓練方法[18]。血管再生在運動療法中的作用越來越重要。2.1 運動療法與腦的可塑性和功能重組 Nudo等[19]使用皮質(zhì)內(nèi)微電極刺激的方法在成年松鼠猴體內(nèi)研究了腦損傷后皮質(zhì)重組的情況，結果顯示，松鼠猴患側前肢訓練后可促進明顯的皮質(zhì)功能重組，特別是缺血區(qū)周圍的皮質(zhì)功能重組。Traversa等[20]應用局部經(jīng)顱磁刺激圖探討了慢性卒中患者在強制性運動治療后腦的可塑性改變，發(fā)現(xiàn)治療后運動閾值無變化，但運動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）波幅明顯增高，皮質(zhì)運動輸出區(qū)擴大，興奮區(qū)重心轉移，提示手皮質(zhì)運動區(qū)的興奮性升高和鄰近中樞的再募集，這和癱瘓肢體運動功能的提高一致。Kim等[21]采用功能磁共振成像（functional magenetic resonance imaging，fMRI）研究5例慢性卒中患者接受強制性運動療法（constraint induced movement therapy，CIMT）治療前后運動網(wǎng)絡的激活情況，所有患者治療后上肢功能都得到了顯著改善，3例患者治療后在損傷對側大腦半球主要運動區(qū)有激活現(xiàn)象，另外2例患者損傷同側的皮層運動區(qū)和輔助運動區(qū)激活增加。Levy等[22]利用fMRI觀察到，2例患者治療前僅在病變側半球出現(xiàn)散在的激活點；CIMT治療后，病變邊緣可見大量激活區(qū)，而且在病變同側感覺運動區(qū)、補充運動區(qū)、運動前區(qū)，甚至病變對側半球都可見到廣泛的激活。這些研究提示CIMT能明顯促進腦損傷后的功能重組和神經(jīng)再生。運動無論對于功能性的可塑性還是結構上的可塑性都是非常重要的。

從細胞分子水平探討運動療法對腦缺血后神經(jīng)再生相關機制的研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后的為期3周的CIMT可使大鼠腦內(nèi)基質(zhì)細胞衍生因子-1（stromal cell derived factor 1，SDF-1）蛋白的表達明顯上調(diào)[23]。離體實驗證實SDF-1能夠通過抑制Rho激酶活性來促進神經(jīng)元軸突延伸[24]。膠質(zhì)細胞生成的神經(jīng)軸突生長抑制劑A（neurite outgrowth inhibitor-A, Nogo-A）、髓鞘相關蛋白、少突膠質(zhì)細胞髓鞘糖蛋白等均能抑制受損神經(jīng)元軸突的再生。上述各種物質(zhì)在與Nogo受體結合后激活Rho激酶而發(fā)揮其抑制作用[25-26]。注射Nogo信號下游分子Rho激酶的小分子抑制因子Y27632于脊髓損傷部位可導致類似于Nogo或其受體失活時觀察到的促再生效應[27]。Zhao等[28-29]發(fā)現(xiàn)CIMT顯著降低梗死周圍皮質(zhì)Nogo-A及RhoA的表達。

2.2 運動療法與血管再生 運動維持和改善腦血流灌注的方式包括側支循環(huán)的建立和微血管再生。越來越多的證據(jù)表明，運動鍛煉可能對腦血管病、血管性癡呆起到預防作用[30-31]。腦缺血前運動可通過很多機制誘導腦對缺血的耐受，包括上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、刺激血管和神經(jīng)再生等機制[32]。側支動脈向外生長所致的“動脈生成”也參與到運動所致的血管生成過程。

動物實驗表明運動能促進大鼠齒狀回的神經(jīng)和血管再生[33]。Pereira等[34]應用MRI顯示運動也能增加成人齒狀回的腦血容量，而皮質(zhì)腦血容量的增加與缺血后血管再生有相關性[35]。規(guī)范的運動鍛煉可影響NVU中神經(jīng)和血管再生間的復雜作用，能增強腦神經(jīng)血管網(wǎng)絡的功能。有研究發(fā)現(xiàn)[36]，運動療法能減小大腦中動脈閉塞大鼠腦缺血后的梗死體積，降低其神經(jīng)功能缺損程度，減輕腦損傷。并且，這與內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide

synthase，eNOS）表達增加、一氧化氮依賴的血管舒張及局部腦血流量增加有關。大鼠卒中后運動能促進血管再生和改善長期的神經(jīng)功能預后，而且抑制內(nèi)皮的NOS或血管生成效應會消除運動鍛煉對神經(jīng)修復的有益作用[37]。運動療法還能通過降低大鼠細胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）的表達導致腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）過表達來抑制炎癥損傷[38]。還有研究表明，大鼠在急性腦缺血之前的自發(fā)運動鍛煉可增加VEGF水平，后者可激活eNOS。短期的運動鍛煉即能增加人血液循環(huán)中EPCs的數(shù)量[39]，大鼠4周的鍛煉就可導致持久的循環(huán)EPCs增加[40]。Gertz等[37]通過大鼠大腦中動脈缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn)運動能促進循環(huán)中的EPCs進入缺血區(qū)，通過血管再生和血管舒張來增加微血管的密度和腦血流量，改善長期的預后。運動訓練還能促進有缺血癥狀的患者循環(huán)中趨化性細胞因子受體4（chemotaxis cytokines receptors 4，CXCR4）的表達，后者可促進和提高EPCs進入內(nèi)皮網(wǎng)絡[41]。

目前大量研究表明，EPCs、VEGF、BDNF等的表達可能會從細胞分子水平闡明腦缺血后血管再生的相關機制。腦缺血損傷是解剖結構上的，而其功能恢復卻可通過運動鍛煉重新獲得。因此，現(xiàn)代神經(jīng)發(fā)育理論已不再將注意力集中在損傷的部位和喪失的功能上，而是強調(diào)什么功能尚保留，什么功能可通過訓練重新獲得。運動療法不受窄的時間窗的限制，能使更多患者獲益。運動療法通過刺激卒中后修復機制可以促進內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的激活、血管再生、神經(jīng)軸突的再生，有可能達到治療缺血性腦損傷的目的，但各種細胞因子之間具體的誘導過程，以及還有哪些神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)傳導途徑參與神經(jīng)功能恢復，還有待進一步研究。

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