卒中后睡眠障礙的研究進(jìn)展

趙翔翔，李雁鵬，張瀚文，趙忠新

卒中作為我國(guó)第一位的致死疾病[1]，其研究非常繁多，但關(guān)于其與睡眠疾病的關(guān)系卻并未得到廣泛的認(rèn)知和重視，這為臨床伴有睡眠障礙疾病的卒中患者的評(píng)估和診療帶來(lái)困難。近些年，隨著睡眠醫(yī)學(xué)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外對(duì)各種睡眠障礙疾病與卒中的研究方興未艾。本文就卒中后睡眠障礙病理生理機(jī)制及其與卒中的關(guān)系綜述如下。

1 卒中急性期睡眠結(jié)構(gòu)的變化

在卒中急性期，生理性睡眠結(jié)構(gòu)常常遭到嚴(yán)重破壞。這其中有多重因素參與，首先，由于卒中導(dǎo)致特定腦區(qū)神經(jīng)元損害，尤其是直接參與調(diào)節(jié)睡眠覺(jué)醒功能的腦區(qū)病變和隨后發(fā)生的腦水腫。其次，卒中后的神經(jīng)功能缺損導(dǎo)致行動(dòng)受限、睡眠期體位自動(dòng)調(diào)節(jié)能力喪失或感覺(jué)障礙導(dǎo)致的疼痛等[2]。此外，與住院治療相關(guān)的環(huán)境因素[3]，如長(zhǎng)時(shí)間臥床，持續(xù)的燈光和聲音刺激等有關(guān)。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)顯示卒中急性期患者的睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著改變，如總睡眠時(shí)間減少、睡眠效率降低、入睡潛伏期延長(zhǎng)，以及可能出現(xiàn)的非快速眼動(dòng)睡眠和慢波睡眠減少等。但在卒中急性期，雖然52%患者的總睡眠時(shí)間明顯減少，但另一反映睡眠質(zhì)量的指標(biāo)——睡眠覺(jué)醒次數(shù)并沒(méi)有顯著變化[4]。

有研究顯示，睡眠腦電圖的改變和以斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian Stroke Scale）評(píng)價(jià)的卒中嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)性[5]。Terzoudi等對(duì)卒中急性期患者多導(dǎo)睡眠檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，卒中急性期患者整夜睡眠中非快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間和以Barthel指數(shù)評(píng)估的3個(gè)月后功能性預(yù)后之間成正比[6]，也就是說(shuō)，轉(zhuǎn)歸較差的患者與較好轉(zhuǎn)歸患者相比，非快速眼動(dòng)睡眠的時(shí)間有明顯的減少；該研究還顯示，與其他腦區(qū)缺血性損傷患者相比，小腦缺血患者睡眠減少更加嚴(yán)重，而在死亡優(yōu)勢(shì)比（mortality odds ratio，MOR）方面則無(wú)明顯區(qū)別。

2 卒中恢復(fù)期睡眠結(jié)構(gòu)的變化

在卒中急性期，存在著嚴(yán)重的睡眠結(jié)構(gòu)的改變，而度過(guò)急性期之后，睡眠結(jié)構(gòu)則逐漸趨于正常[5]。有研究對(duì)卒中恢復(fù)單元收治的96例慢性缺血性卒中恢復(fù)期患者，與1093例無(wú)卒中史的人群對(duì)比，多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：兩組臥床時(shí)間、總睡眠時(shí)間、睡眠效率未見(jiàn)明顯差別；非快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間的長(zhǎng)度也并未影響卒中患者的死亡率；盡管入睡潛伏期有所延長(zhǎng)，但沒(méi)有隨卒中病程延長(zhǎng)而持續(xù)延長(zhǎng)[7]。在另外一項(xiàng)研究中，20例大腦半球慢性缺血性卒中患者中45%出現(xiàn)入睡時(shí)間延長(zhǎng)，而總睡眠時(shí)間和睡眠效率依然正常，與正常對(duì)照間未發(fā)現(xiàn)存在差別[8]。以上證據(jù)表明，處于缺血性卒中恢復(fù)期的患者與正常人群在睡眠效率、睡眠時(shí)間等方面無(wú)明顯差異。

然而在出血性卒中，這一結(jié)論尚存爭(zhēng)議，在一項(xiàng)關(guān)于蛛網(wǎng)膜下腔出血恢復(fù)期患者研究中發(fā)現(xiàn)[9]，34%患者報(bào)告有嚴(yán)重的睡眠問(wèn)題，在多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)中分別表現(xiàn)為75%患者存在片段睡眠現(xiàn)象，35%患者存在睡眠潛伏期延長(zhǎng)，55%患者存在睡眠效率降低，而這些問(wèn)題與生活質(zhì)量的降低密切相關(guān)。這些睡眠質(zhì)量下降的表現(xiàn)是否與卒中類型或出血部位相關(guān)聯(lián)，有待更多的研究去證實(shí)。

3 呼吸相關(guān)性卒中后睡眠障礙

睡眠呼吸障礙與卒中關(guān)系密切，相互影響。有研究表明，睡眠呼吸障礙（sleepdisordered breathing，SDB）與卒中發(fā)生及其嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而卒中的發(fā)生會(huì)增加SDB風(fēng)險(xiǎn)[10-11]。臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示，在卒中患者中并發(fā)SDB超過(guò)50%[2]，其中以阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）為主，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)及美國(guó)卒中協(xié)會(huì)也將SDB列為卒中一級(jí)預(yù)防的危險(xiǎn)因素[12]。對(duì)161例卒中患者長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，有超過(guò)2/3的患者在急性期呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）超過(guò)了10次/小時(shí)，3個(gè)月后的AHI和中樞性呼吸暫停指數(shù)（central apnea index，CAI）都較急性期有明顯下降[13]。

OSA的治療不僅可以消除卒中的危險(xiǎn)因素，還有助于恢復(fù)卒中后的神經(jīng)功能缺損，改善卒中的預(yù)后[14]。中、重度OSA患者接受連續(xù)持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療能夠降低其發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期CPAP治療還能降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]。因此，常規(guī)對(duì)卒中患者使用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（polysomnography，PSG）進(jìn)行評(píng)估和篩查，并在早期給予個(gè)性化治療措施，對(duì)伴OSA的卒中患者具有重要意義。如果在未來(lái)卒中單元的組織建設(shè)中，增加睡眠呼吸檢測(cè)評(píng)估和睡眠呼吸學(xué)科專家的參與必將會(huì)讓更多患者獲益[16]。

4 非呼吸相關(guān)性卒中后睡眠障礙

4.1 失眠 有研究顯示在缺血性卒中發(fā)生的18個(gè)月后，患者中失眠發(fā)生率從發(fā)病時(shí)的68%下降到18.1%，而失眠的發(fā)生率與卒中后殘疾的發(fā)生率呈正相關(guān)[17]。另一項(xiàng)對(duì)89例蛛網(wǎng)膜下腔出血后1～3.4年患者的生命質(zhì)量（quality of life，QoL）評(píng)估研究中，有34%患者主訴嚴(yán)重睡眠問(wèn)題，其中有25%存在入睡困難，31%存在睡眠維持困難[9]，提示蛛網(wǎng)膜下腔出血患者在長(zhǎng)期的病程之后依然無(wú)法獲得較好的睡眠質(zhì)量。

隨著PSG技術(shù)的發(fā)展，使得失眠的診斷和分級(jí)有了明確的判斷標(biāo)準(zhǔn)，也使得對(duì)其機(jī)制的研究更加有的放矢。在雙側(cè)丘腦缺血性卒中患者中經(jīng)常發(fā)生嚴(yán)重失眠[18]，目前認(rèn)為這種嚴(yán)重失眠是由于下丘腦的損害造成。下丘腦前部與網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)喙部連接的中斷，使機(jī)體喪失了中止覺(jué)醒狀態(tài)的能力，而覺(jué)醒狀態(tài)的中止是睡眠發(fā)動(dòng)的基本要素[19]。尤其是在皮質(zhì)下丘腦、丘腦、中腦、腦橋被蓋部發(fā)生的缺血性卒中，患者的失眠可能同時(shí)伴隨著睡眠覺(jué)醒周期的異常，這導(dǎo)致失眠、夜間過(guò)度亢奮以及白天的過(guò)度嗜睡，在部分患者中還可能觀察到在失眠和嗜睡之間快速波動(dòng)的現(xiàn)象[20]。對(duì)于大腦半球卒中致失眠的確切機(jī)制尚未明了，目前認(rèn)為可能的機(jī)制有：睡眠相關(guān)神經(jīng)核團(tuán)的損害、神經(jīng)內(nèi)分泌以及細(xì)胞代謝異常改變、精神心理因素、醫(yī)源性因素以及社會(huì)環(huán)境等綜合因素[21]。

4.2 日間過(guò)度嗜睡 卒中患者發(fā)生的日間過(guò)度嗜睡，通常認(rèn)為是患者在夜間正常睡眠之后白天產(chǎn)生不可抗拒的睡意（即使在如吃飯或者工作時(shí)）。過(guò)度嗜睡的典型病變位于雙側(cè)旁正中丘腦處[22]，同時(shí)會(huì)伴有淡漠，運(yùn)動(dòng)能力減弱，垂直凝視麻痹，以及記憶能力減弱和幽默感的缺失。其機(jī)制可能是損傷阻斷了患者丘腦或者腦干網(wǎng)狀核團(tuán)（比如藍(lán)斑核等），從而阻斷了網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)，減弱了覺(jué)醒狀態(tài)的產(chǎn)生與維持，其次還減少腦干單胺能通路的傳入[23]。由于卒中后患者日間過(guò)度嗜睡表現(xiàn)與間腦損傷并發(fā)的過(guò)度嗜睡有著不同的病理生理基礎(chǔ)，一些研究者正開(kāi)始把后者引起的嗜睡稱為偽嗜睡[24]。另外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征也可以導(dǎo)致的日間過(guò)度嗜睡，是卒中患者常見(jiàn)的嗜睡類型[25]。在一份納入200例急性卒中患者的研究中發(fā)現(xiàn)49.5%的患者達(dá)到中度的日間嗜睡癥狀[26]，在蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中該比例僅僅為6%。Sterr等[8]的研究顯示，40%卒中患者有嚴(yán)重的日間嗜睡，常同時(shí)伴發(fā)焦慮和抑郁，但是這些患者的夜間睡眠結(jié)構(gòu)可能表現(xiàn)正常，這表明卒中患者日間過(guò)度嗜睡的表現(xiàn)與夜間睡眠的異常相互獨(dú)立。

4.3 發(fā)作性睡病 伴隨或不伴隨猝倒發(fā)作的發(fā)作性睡病都可能繼發(fā)于卒中。Pasic等發(fā)現(xiàn)卒中患者出現(xiàn)發(fā)作性睡病的比例為0.5%[27]，這與大樣本調(diào)查的健康人群中發(fā)病率相似[28]。在一例急性下丘腦卒中后出現(xiàn)發(fā)作性睡病的死亡患者腦部解剖中，發(fā)現(xiàn)病變主要位于下丘腦和中腦、延髓等產(chǎn)生食欲素的部位，且患者腦脊液中食欲素的水平也顯著減低，猜測(cè)嗜睡可能與食欲素減少或其受體缺失相關(guān)[29]。有研究顯示，腦橋損傷與猝倒存在關(guān)聯(lián)，猝倒相關(guān)的損傷可能位于被蓋區(qū)域[30]。需要注意的是，有報(bào)道顯示雙側(cè)旁正中丘腦梗死患者可產(chǎn)生反復(fù)發(fā)作性意識(shí)喪失，并且伴有類似于N2期睡眠的腦電特征[31]，與發(fā)作性睡病所引起的猝倒存在較高的相似度，因此，臨床需要注意對(duì)這兩者進(jìn)行區(qū)別。

4.4 與睡眠相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙 在睡眠障礙國(guó)際分類的睡眠相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙疾病中，有文獻(xiàn)證明與卒中相關(guān)的疾病有不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）和周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙（periodic limb movement disorder，PLMD）。RLS是指靜息狀態(tài)下出現(xiàn)難以名狀的肢體不適感，而迫使肢體發(fā)生不自主運(yùn)動(dòng)。而PLMD通過(guò)多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)來(lái)確診，表現(xiàn)為脛骨前肌有節(jié)律地收縮，每隔5～90 s發(fā)作一次，每次運(yùn)動(dòng)持續(xù)0.5～10 s，而且主要發(fā)生在前半夜[32]。在80%～90%的PLMD病例中RLS同時(shí)存在[33]。

RLS/PLMD在卒中患者中的發(fā)生率約為12.4%[34]。與卒中相關(guān)的RLS/PLMD主要在皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)損害的患者中發(fā)生，如基底節(jié)、腦橋和丘腦外側(cè)區(qū)[35]。Ruppert等[36]對(duì)30例腦干卒中患者進(jìn)行RLS監(jiān)測(cè)顯示，10%的患者出現(xiàn)RLS，有感覺(jué)異常的患者相比沒(méi)有感覺(jué)異常患者發(fā)生RLS的風(fēng)險(xiǎn)更高。如果卒中患者的上肢出現(xiàn)RLS/PLMD，提示患者病情可能加重，其中上肢的反應(yīng)大多發(fā)生在雙側(cè)上肢或病變對(duì)側(cè)上肢[37]。目前RLS導(dǎo)致卒中的證據(jù)還不足，但反復(fù)夜間覺(jué)醒導(dǎo)致高血壓和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)肥胖、高血壓、糖尿病這些并發(fā)癥的存在會(huì)增加RLS的患病率，二者之間可能相互影響、相互促進(jìn)使病情惡化[38]。

4.5 異態(tài)睡眠 異態(tài)睡眠是一種以睡眠期行為異常為特征的現(xiàn)象，它可能發(fā)生在任何階段的睡眠或者睡眠覺(jué)醒轉(zhuǎn)換間隙，而并不激活運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)或者自主神經(jīng)系統(tǒng)。異態(tài)睡眠包括了夢(mèng)魘、睡驚癥、睡行癥、夢(mèng)語(yǔ)癥、錯(cuò)亂覺(jué)醒、磨牙、睡癱癥及快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）[33]。在卒中患者中異態(tài)睡眠的發(fā)生率目前還沒(méi)有定論，Pasic等觀察了200例急性卒中入院患者，其中82.5%患者有磨牙、睡行癥和（或）夢(mèng)語(yǔ)癥[27]。在個(gè)案報(bào)道中，患者右側(cè)顳葉梗死后反復(fù)出現(xiàn)夢(mèng)魘，初始診斷為癲癇發(fā)作并且給予苯妥英鈉治療無(wú)效[39]。因此，對(duì)腦梗死后發(fā)生的夜間肢體運(yùn)動(dòng)進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，需要注意異態(tài)睡眠的可能性。

RBD指以喪失快速眼動(dòng)睡眠期肌肉遲緩并出現(xiàn)于夢(mèng)境相關(guān)的復(fù)雜運(yùn)動(dòng)為特征的發(fā)作性疾病。RBD是唯一有報(bào)道顯示與卒中存在前后關(guān)聯(lián)的異態(tài)睡眠。病案顯示患者卒中后腦橋被蓋區(qū)的損傷繼發(fā)了RBD，同時(shí)伴有猝倒癥狀[30]。但被蓋區(qū)損傷與RBD的發(fā)生是否存在必然，還有待更多研究去證實(shí)。

睡眠障礙作為卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥，并且與卒中之間相互影響，互為因果。目前由于呼吸相關(guān)性睡眠障礙相對(duì)常見(jiàn)，也更易觀察，因此，其與卒中關(guān)系的研究也相對(duì)較多，其病理生理機(jī)制、病情評(píng)估、治療策略均相對(duì)清晰，通過(guò)治療可以顯著改善患者的病情與生存質(zhì)量。而對(duì)于卒中后繼發(fā)非呼吸相關(guān)性睡眠障礙，其病理意義與分子機(jī)制皆不甚明了，有待進(jìn)一步研究與證實(shí)。

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