哮喘性別差異的生物學機制研究進展

張瀅玉 王雪玲 尹磊淼

（上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院神經(jīng)生物研究室 上海 200437）

哮喘是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，發(fā)病受性別、遺傳等多種因素影響［1］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)哮喘存在明顯的性別差異［2］。在患病率方面，總體上女性患病率比男性高20%（63%vs.43%）［3］；在發(fā)病癥狀上，女性哮喘癥狀發(fā)作比男性更頻繁，如哮喘女性患者日間氣促發(fā)作比例比男性多9%（41%vs.32%）［4］；并發(fā)癥方面，女性哮喘患者失眠比例比男性多9%（57%vs.48%），并且更可能并發(fā)鼻竇炎（44%vs.29%）［5］。

然而造成上述哮喘性別差異的生物學機制尚不明確［6］。本文通過劃分不同年齡階段，系統(tǒng)整理了哮喘在不同年齡階段患病率等方面的性別差異（圖1），并探討遺傳基因、性激素水平變化、免疫反應(yīng)等引起哮喘性別差異的相關(guān)機制。上述對哮喘性別差異潛在機制的研究有助于開發(fā)與激素相關(guān)的性別特異性療法，以期為以性別為導(dǎo)向的哮喘治療提供更多選擇。

圖1 不同年齡階段哮喘患病率的性別差異模式圖Fig 1 Patterns of gender differences in asthma prevalence among different age levels

兒童時期哮喘的性別差異始于兒童早期［7］。2011年美國疾病控制與預(yù)防中心數(shù)據(jù)顯示，兒童時期男孩哮喘患病率比女孩高4.4%（11.9%vs.7.5%）［8］。一項研究招募了3 308名兒童，通過隨訪和問卷收集從出生到8歲的哮喘數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)8歲男孩哮喘患病率明顯高于女孩（36.4%vs.24.0%）［9］。另一項研究實驗人群為1 051名兒童，通過從3～11歲的隨訪中進行過敏原特異性血清IgE測定和皮膚點刺試驗，發(fā)現(xiàn)在對螨蟲、貓毛和狗毛等過敏原的定量致敏后，男孩在3歲和5歲時患哮喘的可能性明顯高于女孩［10］。以2015年中國醫(yī)療保險研究會數(shù)據(jù)庫中0～14歲的兒童哮喘患者的抽樣數(shù)據(jù)為例，對3歲以下兒童、學齡前兒童（3～6歲）和學齡兒童（7～14歲）等不同年齡組哮喘兒童數(shù)據(jù)進行橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)3歲以下男孩患病人數(shù)是女孩的2.2倍，3～6歲男孩患病人數(shù)為女孩的1.6倍，7～14歲男孩哮喘患病人數(shù)是女孩的1.8倍［11］。

兒童時期哮喘性別差異主要受遺傳基因的影響［12］。IL-9R在過敏性疾病中起作用且可能與性別相關(guān)［13］。對患有哮喘的兒童及對照組IL-9R進行單核基因多態(tài)性分析，發(fā)現(xiàn)GAGC單倍型對男孩接觸吸入性過敏原時的喘息有明顯的保護作用（OR=0.58，95%CI：0.42～0.80），可以減少男孩喘息發(fā)生，對女孩則沒有［14］。除了單核苷酸多態(tài)性的影響，Th2通路基因DNA甲基化和單核苷酸多態(tài)性相互作用影響哮喘易感風險［15］。一項10～18歲兒童新發(fā)哮喘與相關(guān)胞嘧啶鳥嘌呤二核苷酸（CpG）位點DNA甲基化（DNAm）變化的研究發(fā)現(xiàn)，10～18歲新發(fā)哮喘與相關(guān)CpG位點DNAm變化有關(guān)且與性別之間的交互項系數(shù)均為正，13個CpG位點的DNAm變化顯示與性別差異和哮喘發(fā)病顯著相關(guān)。進一步對外周血樣本中哮喘相關(guān)DNA甲基化進行分析，按性別分層后，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化對10～18歲女孩和男孩的哮喘風險影響相反。例如，在CpG位點cg03269757，DNAm增加女孩哮喘新發(fā)風險（OR=3.04，95%CI：1.93～6.83），但降低男孩哮喘新發(fā)風險（log-OR=-1.34，95%CI：1.93～6.83）［16］。此外，研究發(fā)現(xiàn)DNA甲基化會減弱染色體17q12-q21等位基因在哮喘中的遺傳效應(yīng)，并在透明帶結(jié)合蛋白2基因啟動子甲基化降低的群體（兒童和男性）中發(fā)現(xiàn)了顯著的遺傳相關(guān)性，表明DNA甲基化可能是在遺傳關(guān)聯(lián)研究中哮喘受性別和年齡影響的潛在分子機制［17］。

此外，免疫反應(yīng)的差異、肺部組織結(jié)構(gòu)等也會影響兒童時期哮喘的性別差異［18］。例如1歲時男孩總IgE水平是女孩的1.3倍，3歲時男孩總IgE水平升高為女孩的1.7倍［19］。由于肺組織生理發(fā)育差異，兒童時期女孩大氣道的生長速度快于實質(zhì)組織，而男孩大氣道的生長速度慢于實質(zhì)組織的生長速度，導(dǎo)致男孩氣道相比于女孩狹窄，更容易引發(fā)哮喘［20］。

青春期在青春期，男性哮喘的患病率下降，女性哮喘的患病率上升［21］。一項追蹤10～20歲德國哮喘患者縱向?qū)φ照{(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，10歲前未患哮喘但20歲時被診斷為哮喘的女性是男性的2倍（6.4%vs.3.3%）［22］。在青春期，哮喘發(fā)生了“性別轉(zhuǎn)換”，女性的哮喘患病率逐漸反超男性［23］。從青春期開始，性激素參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，是導(dǎo)致免疫疾病因性別差異而出現(xiàn)不同發(fā)病風險的重要因素之一，哮喘發(fā)病中的性別轉(zhuǎn)換與性激素水平變化相關(guān)［24］。激素狀態(tài)的變化影響氣道大小、炎癥反應(yīng)以及平滑肌功能［25］。

研究表明青春期哮喘癥狀的嚴重程度與血漿雄激素的濃度有關(guān)［26］。雄激素在男性青春期上升，能通過發(fā)揮抗炎作用和促進支氣管擴張，從而緩解哮喘癥狀［27］。睪酮作為主要的男性性類固醇，能增強沙丁胺醇引起的松弛反應(yīng)，誘導(dǎo)前列腺素E2的生成，從而參與支氣管平滑肌松弛，減輕氣道炎癥反應(yīng)［28］。另一種雄激素脫氫表雄酮，能夠抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，有助于阻止哮喘氣道重塑等病理變化，降低氣道高反應(yīng)性，進而減輕哮喘嚴重程度，已成為哮喘的潛在治療方法［28］。研究發(fā)現(xiàn)血清睪酮與男女哮喘患病率呈非線性負相關(guān)關(guān)系，血清睪酮每增加25 ng/mL，哮喘患病可能性降低3%，而男性平均睪酮水平較高（347 ng/dLvs.23 ng/dL），這在一定程度上可以解釋青春期后哮喘發(fā)病的性別轉(zhuǎn)換［29-30］。

女性在月經(jīng)周期經(jīng)前期或月經(jīng)期因雌激素水平變化出現(xiàn)更嚴重哮喘癥狀，導(dǎo)致哮喘女性急診和住院比例增多、總IgE增高、痰嗜酸性粒細胞增多等［31-33］（表1），高達30%～40%的女性哮喘患者受此影響［34］。一項對44例女性哮喘患者哮喘死亡風險的調(diào)查顯示，25%女性哮喘患者在圍月經(jīng)期死亡風險增高［35］。27%女性在經(jīng)期前后因哮喘加重而到急診就診，96%女性在經(jīng)期出現(xiàn)呼吸困難程度加重，43%女性出現(xiàn)胸悶，39%女性出現(xiàn)咳痰［36］，且患有哮喘的女性出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)的可能性比未患哮喘女性高1.54倍［37］。機制方面，性激素對Th2淋巴細胞、氣道平滑肌細胞及相應(yīng)受體有影響。如高雌激素水平會使得女性免疫系統(tǒng)向Th2免疫反應(yīng)遷移，引起哮喘發(fā)?。?8］。血漿孕酮水平下降，導(dǎo)致其松弛氣道平滑肌功能也隨之下降［33］。此外，氣道平滑肌細胞表面β2腎上腺素受體功能也隨性激素水平而發(fā)生變化，在哮喘女性經(jīng)前惡化中發(fā)揮作用［39］。

表1 女性圍月經(jīng)期哮喘危險因素Tab 1 Risk factors for premenstrual asthma in females

妊娠期激素水平的波動會引起女性哮喘嚴重程度及并發(fā)癥增加，妊娠期女性哮喘患病率為6%～13%，約有2%～20%的女性在妊娠期間哮喘加重［40］。在一項使用美國全國社區(qū)醫(yī)院住院患者數(shù)據(jù)庫調(diào)查顯示，哮喘女性妊娠期并發(fā)慢性高血壓比非哮喘女性多1.88%（3.18%vs.1.30%），并發(fā)糖尿病和甲狀腺疾病分別多1.09%（2.10%vs.1.01%）和1.82%（3.88%vs.2.06%），肺栓塞發(fā)生風險比非哮喘女性高近6倍（0.19%vs.0.03%）［41］。為了進一步研究女性性激素在哮喘發(fā)病機制中的作用，通過建立小鼠過敏性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性模型進行不同方案實驗，觀察到受雌二醇水平變化等因素影響而發(fā)揮促炎作用或抗炎作用，調(diào)節(jié)肺部過敏性炎癥反應(yīng)［42］。這種雙向潛在作用一定程度上可以解釋經(jīng)期、妊娠期哮喘進程和癥狀等方面的差異，然而雌激素調(diào)節(jié)氣道過敏反應(yīng)的確切機制仍需進一步研究。

成年時期女性在成年后表現(xiàn)出更嚴重的哮喘癥狀，重度哮喘患者是男性的1.7倍（63%vs.37%）［43］。根據(jù)2011年美國疾病控制與預(yù)防中心數(shù)據(jù)，這一時期女性的哮喘患病率比男性高（9.6%vs.6.3%）［8］，且一直增加，直至絕經(jīng)期才開始明顯下降［44］。女性因哮喘到急診就診的比例更高（19.8%vs.13.1%）［45］，因急性重癥哮喘而進入重癥監(jiān)護室的情況是男性的2倍（66.8%vs.33.2%）［46］。以拉丁美洲5個國家哮喘患者在一年內(nèi)哮喘發(fā)作最嚴重月份的呼吸道癥狀人數(shù)統(tǒng)計為例，按性別分列后發(fā)現(xiàn)，成年時期隨年齡增加女性出現(xiàn)哮喘癥狀（如日間氣促、呼吸困難、胸悶）比男性多，如18～40歲女性出現(xiàn)呼吸困難的人數(shù)是男性的1.4倍（33.5%vs.24.8%）［4］?；枷l(fā)癥的女性多于男性（72.8%vs.65.3%），其中神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液疾病和肌肉骨骼疾病與性別（女性）的相關(guān)性最強，心理疾病如抑郁（5.7%vs.2.9%）和焦慮（6.0%vs.3.2%）女性患病率更高［47-48］。65歲以上老年女性比男性哮喘患病率高（67.2%vs.32.8%），老年男性哮喘患病幾率比女性低44%［49］。80歲以上男女哮喘患者的發(fā)病率相近，老年男性和老年女性之間因哮喘住院治療的性別差異減?。?0］。

性激素仍然是影響哮喘患病率的重要因素，成年后哮喘患病率受外源性性激素影響增加［51］。一項基于韓國國家健康和營養(yǎng)檢查數(shù)據(jù)調(diào)查韓國女性使用外源性激素與哮喘關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后采用激素替代療法的女性哮喘患病率有所增加（3.0%vs.4.4%）［52］。激素替代療法主要分為單一雌激素療法、單一孕酮療法以及孕酮和雌激素聯(lián)合療法。一項來自丹麥關(guān)于激素替代療法與哮喘病程發(fā)展關(guān)系的研究顯示，使用激素替代療法后哮喘患病率增加10.2%（34.4%vs.24.2%）［53］。

除性激素的影響外，神經(jīng)調(diào)節(jié)等其他因素也是影響哮喘免疫應(yīng)答的重要因素。呼吸道中存在豐富的神經(jīng)肽網(wǎng)，氣道炎癥和神經(jīng)機制的相互作用引起哮喘發(fā)作［54］。女性在更年期前會出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂，膽堿能和腎上腺能神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)失衡，呼吸道上皮細胞的迷走神經(jīng)亢進，引起支氣管平滑肌收縮，導(dǎo)致氣道呈高反應(yīng)性狀態(tài)［55］。此外，吸煙和肥胖也是影響男女哮喘發(fā)病的兩個關(guān)鍵因素，吸煙已被證實是哮喘的危險因素之一，肥胖被定性為是哮喘的一種促炎狀態(tài)［56］。

結(jié)語哮喘作為一種高遺傳性和異質(zhì)性的疾病，受到遺傳基因和環(huán)境等多種因素的影響，多種因素相互作用導(dǎo)致男女哮喘患者在不同年齡階段患病率、發(fā)病癥狀、并發(fā)癥等出現(xiàn)性別差異［57］。本文以劃分年齡階段方式，歸類敘述哮喘性別差異及相關(guān)機制，以期為開發(fā)與激素狀態(tài)相關(guān)的性別特異性療法提供相關(guān)參考。

隨著時代發(fā)展，人們對于此類影響生活質(zhì)量的慢性疾病的治療需求日漸迫切。未來可以通過建立哮喘-性別的動物模型等方法，對基因型、單倍型和不同基因變體進行研究，為哮喘性別差異及特異性診斷標志物和潛在的干預(yù)靶點提供新的見解［58］。對相關(guān)機制的理解也有助于以性別為導(dǎo)向改善男性和女性哮喘的治療選擇，從而完善哮喘的預(yù)防、診斷和治療策略，為個性化哮喘管理提供新的方向。

作者貢獻聲明張瀅玉，王雪玲 文獻回顧，論文構(gòu)思和修訂，制作圖表。尹磊淼 論文構(gòu)思、審校和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。