下尿路癥狀藥物治療新進(jìn)展

劉和謙 綜述 陳弋生 審校安徽省蕪湖市第二人民醫(yī)院泌尿外科，蕪湖市前列腺疾病研究所（蕪湖 241000）

下尿路癥狀藥物治療新進(jìn)展

劉和謙 綜述 陳弋生 審校
安徽省蕪湖市第二人民醫(yī)院泌尿外科，蕪湖市前列腺疾病研究所（蕪湖 241000）

下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms；UTS）是最常見的泌尿系統(tǒng)癥狀，主要包括儲(chǔ)尿期癥狀、排尿期癥狀以及排尿后癥狀。儲(chǔ)尿期癥狀主要有尿頻、尿急、尿失禁以及夜尿增多等；排尿期癥狀主要有排尿躊躇、排尿困難以及間斷排尿等；排尿后癥狀主要包括排尿不盡、尿后滴瀝等。最常見于老年前列腺增生患者，通常人們將老年男性的LUTS都?xì)w因?yàn)榍傲邢偌膊?，特別是前列腺增生，但目前認(rèn)為引起LUTS的原因很多，自腎臟至尿道的一個(gè)或多個(gè)部分出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性或功能性的異常都可以引起。如腎臟病變引起的腎小管功能障礙；膀胱病變引起的膀胱過度活動(dòng)癥、間質(zhì)性膀胱炎及膀胱逼尿肌無力等。甚至全身各大系統(tǒng)病變引起的下丘腦功能障礙、神經(jīng)源性膀胱等亦可以引起。針對(duì)這種多因素的病理生理機(jī)制特征，常需泌尿外科醫(yī)生以整體的觀念來理解LUTS，且治療上更注重個(gè)體化、多樣化，病因治療的同時(shí)，重視LUTS的對(duì)癥治療。傳統(tǒng)治療LUTS的目的主要是減輕癥狀，改善生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展以及預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生。主要依據(jù)癥狀的表現(xiàn)和嚴(yán)重程度，采取觀察等待、藥物治療或外科治療，其中藥物治療占據(jù)不可或缺的地位，主要包括α-受體阻滯劑、5α-還原酶抑制劑、M受體拮抗劑以及植物制劑等。此外，隨著人們對(duì)生活質(zhì)量要求的不同，LUTS及治療藥物容易引起性功能障礙的觀點(diǎn)逐漸被人們重視[1]，進(jìn)而將5型磷酸二酯酶抑制劑亦納入選擇。亦有些藥物通過臨床試驗(yàn)證實(shí)其對(duì)下尿路癥狀有治療作用，如β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑、肉毒桿菌毒素等。

本文主要通過比較各類藥物的機(jī)制、藥理作用及副反應(yīng)，總結(jié)相關(guān)藥物的單用或聯(lián)合使用的優(yōu)缺點(diǎn)，有利于臨床醫(yī)生針對(duì)不同LUTS患者更好的選擇個(gè)體化及多樣化治療方案。

一、傳統(tǒng)治療藥物

傳統(tǒng)藥物治療下尿路癥狀的主要目標(biāo)是緩解癥狀，改善生活質(zhì)量。診療指南推薦藥物主要是α-受體阻滯劑及5α-還原酶抑制劑兩類藥物單用或聯(lián)合使用。

（一）α-受體阻滯劑

公認(rèn)α-受體阻滯劑的作用機(jī)制是通過阻斷分布為前列腺及膀胱頸平滑肌表面的腎上腺素能受體，進(jìn)而松弛平滑肌，達(dá)到緩解出口動(dòng)力性梗阻的作用。但Barendrecht等[2, 3]通過研究發(fā)現(xiàn)α1-受體阻滯劑對(duì)梗阻作用較小，癥狀改善與出口梗阻緩解關(guān)系不大，可能是通過阻斷前列腺外組織器官的腎上腺素能受體（如膀胱、脊髓、傳入神經(jīng)纖維等）來發(fā)揮作用。

目前臨床常用的α-受體阻滯劑主要是高選擇性的α1-受體阻滯劑，常用的有對(duì)α1A作用突出的坦索羅辛和賽洛多辛，以及對(duì)α1D作用突出的萘派地爾等。其藥理作用不影響前列腺體積和血清PSA水平，不能延緩疾病進(jìn)展，不能減少急性尿潴留的發(fā)生和手術(shù)率。但多項(xiàng)研究均表明急性尿潴留患者服用α1-受體阻滯劑后拔管成功率大大增加[4]，且能使國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（International Prostate Symptom Score；IPSS）降低35%～40%，最大尿流率（Maximum flow rate；Qmax）提高20%～25%[5]。

此外，α-受體阻滯劑的副作用亦受亞體的選擇性影響，常見副反應(yīng)主要有頭暈、頭痛、乏力、困倦、體位性低血壓、增加白內(nèi)障術(shù)后虹膜松弛綜合征發(fā)生率及性功能障礙。且Chapple等[6]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)下尿路癥狀改善作用突出的α1A高選擇性受體阻滯劑（如賽洛多辛）更易出現(xiàn)性功能障礙。

（二）5α-還原酶抑制劑（5α-reductase inhibitors；5ARIs）

前列腺體積增大引起下尿路癥狀主要原因是體內(nèi)睪酮在5α-還原酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜?qiáng)的雙氫睪酮（DHT），5α-還原酶抑制劑即可通過抑制該酶活性，降低前列腺內(nèi)DHT的含量，進(jìn)而縮小前列腺，改善下尿路癥狀[7]。目前臨床常用的主要是抑制Ⅱ型還原酶（主分布為前列腺內(nèi)）的非那雄胺和抑制Ⅰ和Ⅱ型還原酶（Ⅰ型主要分布在前列腺以外的組織）的度他雄胺，前者可降低血清DHT水平70%左右，后者可降低DHT水平95%左右[7]。大量研究資料顯示[8-10]，兩者均可顯著縮小前列腺體積，改善下尿路癥狀，降低PSA，降低IPSS評(píng)分，提高Qmax，降低發(fā)生急性尿潴留和需要手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)，且能顯著減小低級(jí)別前列腺癌的發(fā)生率。故目前指南推薦5ARIs用于治療前列腺體積增大（＞40ml）同時(shí)伴有中重度下尿路癥狀的前列腺增生患者或PSA升高1.4～1.6μg/L 以上的患者[11]。

但是，需注意的是，5ARIs起效慢，一般需使用6～12個(gè)月后才能獲得最大療效。其主要副作用是影響性功能，資料顯示[12]，長(zhǎng)期服用5ARIs患者可出現(xiàn)性欲降低（2%）、射精異常（2%）、勃起功能障礙（4%）及男性乳房女性化（1～2%）等癥狀。此外，5ARIs與高級(jí)別前列腺癌（Gleason≥7）發(fā)病率的是否相關(guān)一直是近年?duì)幷摷敖裹c(diǎn)，目前尚不能排除兩者間的相關(guān)性。

（三）α-受體阻滯劑聯(lián)合5α-還原酶抑制劑

由于兩者作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用是否提高療效亦是臨床醫(yī)生需考慮的因素，F(xiàn)üllhase等[13]研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在大體積前列腺合并下尿路癥狀患者中效果優(yōu)于單用，但需長(zhǎng)期使用，短期使用效果較單用無明顯提高。此外，MTOPS及CombAT等[14, 15]研究亦證實(shí)聯(lián)用在降低BPH臨床進(jìn)展及下尿路癥狀改善方面優(yōu)于任何一種單獨(dú)藥物治療，且與α-受體阻滯劑相比，可降低急性尿潴留及手術(shù)率。故AUA及EAU推薦聯(lián)合治療用于有中重度癥狀和高臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的前列腺增生患者（包括PV＞40mL、高PSA及高齡患者）。

需注意的是，聯(lián)合治療不僅增加了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，亦使兩者共有的副作用增強(qiáng)，主要是性功能方面的副作用。故患者何時(shí)開始由單藥治療改聯(lián)合使用，或者哪些病人直接聯(lián)合使用一直是臨床醫(yī)生考慮的焦點(diǎn)，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般建議對(duì)單藥治療后出現(xiàn)癥狀無明顯改善或改善后又加重的患者，考慮單藥抵抗時(shí)改用聯(lián)合治療，另中重度癥狀患者高臨床進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的BPH患者直接聯(lián)合治療。

二、近年新批準(zhǔn)的藥物

鑒于下尿路癥狀病理生理機(jī)制的復(fù)雜性，癥狀的多樣性，下尿路癥狀的治療一直缺少統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，傳統(tǒng)藥物亦存在一定局限性，作用有限，且副作用較多。近年隨著研究的深入，臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，部分國(guó)家已將M受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、植物制劑等藥物納入診療指南。

（一）M受體拮抗劑

在前列腺增生患者中，約有45%～50%患者出現(xiàn)膀胱逼尿肌過度活動(dòng)，且隨梗阻癥狀加重，比例增高。甚至有研究發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)重梗阻患者中90%出現(xiàn)逼尿肌過度活動(dòng)癥狀[16]。不僅在男性，女性亦常有尿頻尿急、夜尿增多及膀胱過度活動(dòng)癥等逼尿肌過度活動(dòng)表現(xiàn)。而M受體拮抗劑可以通過阻斷膀胱毒蕈堿受體，緩解逼尿肌過度收縮，降低膀胱敏感性，從而改善下尿路癥狀中的儲(chǔ)尿期癥狀，因而納入治療標(biāo)準(zhǔn)。既往認(rèn)為M受體拮抗劑不宜用于前列腺增生患者主要考慮其可能引起急性尿潴留，但目前資料顯示常規(guī)劑量的M受體拮抗劑對(duì)前列腺增生患者是安全的，不增加殘余尿及急性尿潴留發(fā)生率[17]。

M受體拮抗劑的使用主要有單用、α-受體阻滯劑治療失敗后加用和與α-受體阻滯劑或5α-還原酶抑制劑聯(lián)用三種方式。（1）單用M受體拮抗劑能明顯改善下尿路癥狀中的儲(chǔ)尿期癥狀，但其有口干、頭暈、便秘、排尿困難及視物模糊等不良反應(yīng)，故一般不建議殘余尿＞200mL 或逼尿肌無力或尿潴留等患者使用。（2）對(duì)于使用α-受體阻滯劑后儲(chǔ)尿期癥狀改善不明顯或持續(xù)存在的患者，可考慮加用M受體拮抗劑，可減少儲(chǔ)尿期癥狀，提高生活質(zhì)量，且不增加殘余尿或降低尿流率[18]。（3）與α-受體阻滯劑或5α-還原酶抑制劑聯(lián)用。Van Kerrebroeck 等[19]通過對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)α-受體阻滯劑聯(lián)合M受體拮抗劑在治療有排尿期和中重度儲(chǔ)尿期癥狀的下尿路癥狀患者中效果明顯，能明顯降低尿頻、尿急癥狀及IPSS評(píng)分，且不增加急性尿潴留風(fēng)險(xiǎn)，但超劑量的M受體拮抗劑可能增加殘余尿量。此外，Chung等[20]亦研究發(fā)現(xiàn)5α-還原酶抑制劑聯(lián)合M受體拮抗劑在合并有持續(xù)儲(chǔ)尿期下尿路癥狀的大體積前列腺增生患者中是安全有效且能耐受的，不增加急性尿潴留風(fēng)險(xiǎn)。

（二）5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑

目前流行病學(xué)及病理生理學(xué)均已證實(shí)前列腺增生或下尿路癥狀與性功能障礙相關(guān)，而且常規(guī)治療藥物α-受體阻滯劑和5α-還原酶抑制劑均存在影響性功能的副作用[1]。隨著人們對(duì)生活質(zhì)量要求的不同，性功能障礙的治療亦成為中老年男性治療目標(biāo)，歐美國(guó)家已將PDE5抑制劑納入治療下尿路癥狀的藥物中。此外，研究發(fā)現(xiàn)[21]，PDE5抑制劑能抑制活化的cGMP水解失活及通過NO途徑激活鳥苷酸環(huán)化酶，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度增加，延長(zhǎng)其作用時(shí)間，降低前列腺、尿道及逼尿肌的平滑肌張力，達(dá)到緩解下尿路癥狀的目的。

Gacci等[22]通過比較PDE5抑制劑單用和與α-受體阻滯劑聯(lián)合使用的作用效果發(fā)現(xiàn)，單用PDE5抑制劑能顯著降低IPSS評(píng)分和提高國(guó)際勃起功能指數(shù)（IIEF）得分，但對(duì)殘余尿及Qmax無明顯影響。聯(lián)合α-受體阻滯劑使用則不僅能改善性功能障礙，且在降低IPSS評(píng)分及殘余尿和提高Qmax方面優(yōu)于單用。

目前制約PDE5抑制劑用于臨床的原因主要是PDE5抑制劑亦屬于血管擴(kuò)張劑，能導(dǎo)致頭暈、頭痛、暈厥等低血壓癥狀，尤其是與α-受體阻滯劑聯(lián)用，擴(kuò)管作用疊加時(shí)。而且，對(duì)冠心病患者存在誘發(fā)冠脈缺血和腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)[23]。故臨床一般不建議合并心腦血管疾病患者使用PDE5抑制劑，且對(duì)聯(lián)合使用者建議小劑量開始。

（三）植物制劑

有研究結(jié)果提示植物制劑在下尿路癥狀治療療效方面與α-受體阻滯劑或5α-還原酶抑制劑相當(dāng)，且沒有明顯副作用[24]。目前國(guó)內(nèi)指南已將其納入前列腺增生治療指南，但是植物制劑的成分復(fù)雜多樣，具體藥理作用機(jī)制不明，且缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。臨床使用過程中建議多觀察隨訪。

（四）β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑

β-腎上腺素受體在膀胱組織中主要為3型，刺激此受體，可以引起膀胱容積增大。通過Nitti等[25]的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，不難得出β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑米拉貝隆對(duì)合并膀胱出口梗阻的下尿路癥狀患者有效，能明顯降低尿頻，且不增加排尿阻力，與安慰劑對(duì)照無明顯副反應(yīng)出現(xiàn)。此藥目前未納入我國(guó)診療指南，但其為下尿路癥狀的治療提供了一新思路。

（五）肉毒桿菌毒素（BoNT）

肉毒桿菌毒素可通過阻滯外周膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜釋放乙酰膽堿，進(jìn)而引起肌肉的松弛性麻痹。目前臨床主要用BoNTA治療特發(fā)性逼尿肌過度活動(dòng)癥（以儲(chǔ)尿期癥狀為主要表現(xiàn)）。亦有Marberger等[26]學(xué)者通過隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)驗(yàn)證其在前列腺增生患者中的治療作用，得出200U的BoNTA對(duì)改善IPSS、Qmax及前列腺體積等作用突出。但是，目前針對(duì)肉毒桿菌毒素在治療下尿路癥狀中的作用方面的臨床研究仍較少，其是否有存在加重尿潴留尚不明確，且其使用途徑為前列腺內(nèi)局部注射，亦限制其使用。就其是否推薦用于下尿路癥狀仍需進(jìn)一步研究。

三、處于試驗(yàn)階段的藥物

除上述藥物外，亦有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，一些化合物，如維生素D3受體類似物、促性腺激素釋放激素類似物、大麻素類、一些特殊蛋白（如NX-1207，PRX302）均對(duì)一些特殊下尿路癥狀有改善作用，但目前尚缺乏臨床數(shù)據(jù)資料驗(yàn)證[27]。

綜上所述，隨著人們對(duì)下尿路癥狀機(jī)理認(rèn)識(shí)的加深，下尿路癥狀治療亦在逐漸發(fā)展。既往認(rèn)為男性下尿路癥狀是由前列腺腺體增生引起，但現(xiàn)在認(rèn)為尿路內(nèi)外組織器官功能障礙均能引起。且臨床表現(xiàn)多樣，治療要求針對(duì)性、個(gè)體化治療，需綜合考慮下尿路癥狀，前列腺進(jìn)展情況及性功能障礙等因素，以期最大限度提高生活質(zhì)量。因此筆者建議在傳統(tǒng)治療藥物的基礎(chǔ)上，針對(duì)儲(chǔ)尿期癥狀明顯的患者，酌情考慮使用M受體阻滯劑。針對(duì)下尿路癥狀合并明顯性功能障礙，且有此方面要求的患者，酌情使用5型磷酸二酯酶抑制劑。針對(duì)下尿路癥狀不明顯，且傳統(tǒng)藥物副作用較明顯的患者，亦可考慮使用植物制劑。針對(duì)合并膀胱出口梗阻患者，而其他治療方案效果不佳時(shí)，可考慮使用β3-腎上腺素受體激動(dòng)劑。

致謝：本課題由安徽省省衛(wèi)生廳資助課題（課題編號(hào)09A070）基金項(xiàng)目資助

關(guān)鍵詞下尿路癥狀; 藥物療法; 綜述

參 考 文 獻(xiàn)

1 Chapple CR, Roehrborn CG. Eur Urol 2006; 49(4): 651-658

2 Barendrecht MM, Abrams P, Schumacher H, et al. Neurourol Urodyn 2008; 27(3): 226-230

3 Schwinn DA, Roehrborn CG. Int J Urol 2008; 15(3): 193-199

4 Alan McNeill S. Eur Urol 2004; 45(3): 325-332

5 MacDonald R, Wilt TJ. Urology 2005; 66(4): 780-788

6 Chapple CR, Montorsi F, Tammela TL, et al. Eur Urol 2011; 59(3): 342-352

7 Andriole G, Bruchovsky N, Chung LW, et al. J Urol 2004; 172(4 pt 1): 1399-1403

8 Nickel JC, Gilling P, Tammela TL, et al. BJU Int 2011; 108(3): 388-394

9 Toren P, Margel D, Kulkarni G, et al. BMJ 2013; 346: f2109

10 Robinson D, Garmo H, Bill-Axelson A, et al. BMJ 2013; 346: f3406

11 Oelke M, Bachmann A, Descazeaud A, et al. Eur Urol 2013; 64(1): 118-140

12 Naslund MJ, Miner M. Clin Ther 2007; 29(1): 17-25

13 Füllhase C, Chapple C, Cornu JN, et al. Eur Urol 2013; 64(2): 228-243

14 Kaplan SA, McConnell JD, Roehrborn CG, et al. J Urol 2006; 175(1): 217-220

15 Roehrborn CG, Siami P, Barkin J, et al. Eur Urol 2010; 57(1): 123-131

16 Oelke M, Baard J, Wijkstra H, et al. Eur Urol 2008; 54(2): 419-426

17 Andersson KE. Eur Urol 2011; 59(3): 377-386

18 Kaplan SA, Walmsley K, Te AE. J Urol 2005; 174(6): 2273-2275

19 Van Kerrebroeck P, Haab F, Angulo JC, et al. Eur Urol 2013; 64(3): 398-407

20 Chung DE, Te AE, Staskin DR, et al. Urology 2010; 75(5): 1144-1148

21 Morelli A, Sarchielli E, Comeglio P, et al. J Sex Med 2011; 8(10): 2746-2760

22 Gacci M, Corona G, Salvi M, et al. Eur Urol 2012; 61(5): 994-1003

23 Donatucci CF, Brock GB,Goldfi scher ER, et al. BJU Int 2011; 107(7): 1110-1116

24 Aggarwal S, Verma A, Shukla R, et al. Mini Rev Med Chem 2014; 14(3): 257-270

25 Nitti VW, Rosenberg S, Mitcheson DH, et al. J Urol 2013; 190(4): 1320-1327

26 Marberger M, Chartier-Kastler E, Egerdie B, et al. Eur Urol 2012; 63(3): 496-503

27 Füllhase C, Soler R, Gratzke C. Curr Opin Urol 2014; 24(1): 29-35

（2015-01-28收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.04.017

中圖分類號(hào)R 697.32