女性腎移植患者妊娠的研究進(jìn)展

李 浩 黃展森 齊 濤 綜 述 張 濱 陳 俊 審校中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院不育與性醫(yī)學(xué)科（廣州 510630）

女性腎移植患者妊娠的研究進(jìn)展

李 浩 黃展森 齊 濤 綜 述 張 濱 陳 俊 審校
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院不育與性醫(yī)學(xué)科（廣州 510630）

1963年，Murray[1]首先發(fā)表了攣生姐妹間腎移植后妊娠成功的報(bào)道。而非孿生姐妹腎移植受者的妊娠成功報(bào)道是1967年Board[2]報(bào)道的，Board和其同事同時(shí)在患者孕程中使用硫唑嘌呤和潑尼松，從此以后，開啟了腎移植后妊娠同時(shí)服用免疫抑制劑的先河。1983年，黃劍剛等[3]在我國(guó)報(bào)道了首次腎移植術(shù)后娩出活嬰的個(gè)案。此后，腎移植患者成功妊娠的報(bào)道越來越多。然而，女性腎移植患者的妊娠仍然存在很大的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)母親、胎兒或新生兒都可能產(chǎn)生不同程度的影響。本文綜述了女性腎移植患者妊娠的許可條件、妊娠可能出現(xiàn)的并發(fā)癥、妊娠時(shí)免疫抑制劑的選擇、妊娠期間的產(chǎn)檢安排，以防止不利妊娠結(jié)局的發(fā)生。

一、妊娠的許可條件

女性腎移植患者，妊娠的許可條件為用于腎移植病人孕前指導(dǎo)的戴維森標(biāo)準(zhǔn)[4]：（1）腎移植至少2年后，但應(yīng)該小于5年，身體基本情況良好。（2）沒有或者是少量的尿蛋白（＜500mg/d）。（3）沒有或者是輕微的高血壓（＜140/90mmHg），只需服用一種降壓藥。（4）穩(wěn)定的腎功能，血清肌酐＜1.5mg/dL。（5）最近6個(gè)月內(nèi)沒有出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)。（6）超聲排除移植腎腎盂腎盞擴(kuò)張。（7）免疫抑制劑維持量為：強(qiáng)的松＜15mg/d；硫唑嘌呤＜2～3mg/kg?d-1，用或是不用環(huán)孢霉素＜4mg/ kg?d-1。還需注意的是，停止服用霉酚酸酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑6周后才開始考慮懷孕[5]。

二、妊娠可能出現(xiàn)的并發(fā)癥

雖然腎移植對(duì)于生育年齡的慢性終末期腎臟疾病的女性來說是一個(gè)福音，但是女性腎移植患者懷孕的風(fēng)險(xiǎn)高。常見的孕婦并發(fā)癥：高血壓和子癇、感染、移植腎的損害。常見胎兒的并發(fā)癥是：早產(chǎn)、低出生體重兒、畸形。

（一）孕婦并發(fā)癥

1. 高血壓和子癇：腎移植病人高血壓的發(fā)病率為60%～80%[6]。在妊娠期間，高血壓的發(fā)病率也是相似的，英國(guó)和美國(guó)的移植后妊娠登記處公布的腎移植患者妊娠期間高血壓發(fā)病率大約是70%[7]。很多因素導(dǎo)致腎移植患者發(fā)生高血壓：包括腎動(dòng)脈狹窄和腎功能不足；移植患者使用免疫抑制劑，如類固醇激素可以引起高血壓，環(huán)孢霉素和他克莫司屬于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，它們都可以引起高血壓，但是使用他克莫司的病人比使用環(huán)孢霉素的病人服用更少的抗壓藥；供腎者為已故的人、移植腎功能恢復(fù)延遲、肥胖、抽煙、酗酒都和腎移植受者的高血壓相關(guān)[7]；患者原來的腎臟產(chǎn)生腎素，也有助于移植后高血壓的發(fā)展[8]。

在孤立性高血壓、伴隨著腎臟疾病和移植前患有高血壓的婦女中，她們和高血壓和妊娠并發(fā)癥的發(fā)生息息相關(guān)，這些婦女發(fā)生子癇的概率很高，達(dá)30%，而普通人群為8%[6]。另外，孕前已有高血壓的婦女會(huì)增加胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。有蛋白尿的婦女會(huì)增加自然流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。相反，懷孕之前沒有高血壓和蛋白尿（24h蛋白尿小于500mg）的婦女，成功妊娠的機(jī)會(huì)高和有更少的并發(fā)癥[10]。輕微的和中度的高血壓在普通人群中不需要治療，但是在腎移植患者中應(yīng)該迅速地和有效地治療，防止懷孕前后發(fā)生并發(fā)癥[11]。

2. 感染：腎移植孕婦感染的機(jī)會(huì)增加，是因?yàn)榉妹庖咭种苿┙档土瞬∪说牡挚沽椭饾u增大的子宮壓迫和牽拉膀胱及輸尿管，造成排尿不暢。故以泌尿系統(tǒng)感染最常見，達(dá)40%，如腎盂腎炎，它和嚴(yán)重的并發(fā)癥有關(guān)，包括肺炎、呼吸衰竭、早產(chǎn)[12]。腎移植后的孕婦如果發(fā)生尿路感染和無癥狀性菌尿，應(yīng)積極治療，否則可造成胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、甚至死胎。治療可口服抗生素，抗生素首選青霉素類和頭孢菌素。磺胺藥、呋喃妥因和氨基甙類應(yīng)慎用，禁用四環(huán)素、氯霉素和喹諾酮類[13]。

另一個(gè)值得關(guān)注的是，能經(jīng)過胎盤傳播的病毒性感染，它們能導(dǎo)致先天性感染。其中要特別關(guān)注的是巨細(xì)胞病毒（Cytomegalovirus， CMV）和弓形蟲病。優(yōu)生5項(xiàng)陰性的移植前女性和供體CMV陽(yáng)性的女性腎移植受者感染CMV的風(fēng)險(xiǎn)高[14]。腎移植后3～6個(gè)月CMV感染率最高，移植后2年感染率非常低，且嬰兒暴露的危險(xiǎn)也減低，測(cè)量母親的CMV IgG/IgM抗體滴度和CMV 聚合酶鏈反應(yīng)（Polymerase ChainReaction，PCR）能早期發(fā)現(xiàn)CMV的感染和減少胎兒的并發(fā)癥。弓形蟲病也可以經(jīng)過胎盤傳播導(dǎo)致先天性感染。建議腎移植患者每3個(gè)月查一次抗體滴度，抗體滴度升高考慮治療[15]。

3. 移植腎的影響：有懷孕史的腎移植患者的腎功能在腎移植1、5、10年后都和未懷孕的腎移植患者的腎功能基本一樣[16]。且腎移植患者懷孕與否，對(duì)她們移植腎的存活沒有影響[16]。如果女性腎移植患者的血清肌酐＜1.5 mg/dL，她們和未懷孕婦女長(zhǎng)期的腎功能沒有區(qū)別。但是，如果血清肌酐＞1.5 mg/dL，她們移植腎損害、產(chǎn)科并發(fā)癥、低出生體重兒的風(fēng)險(xiǎn)都增加[17]。一般推薦腎移植2年后懷孕，因?yàn)榇藭r(shí)對(duì)孕婦和胎兒的結(jié)局都有利。但即使在最優(yōu)的懷孕時(shí)機(jī)，懷孕時(shí)或懷孕過后仍然可能發(fā)生排斥反應(yīng)。最近有過排斥反應(yīng)發(fā)生的婦女和調(diào)整免疫方案的婦女在懷孕時(shí)候發(fā)生排斥反應(yīng)更加常見。排斥反應(yīng)表現(xiàn)為發(fā)熱，尿量減少，血尿，血肌酐升高。臨床上懷疑發(fā)生排斥反應(yīng)，確診靠超聲引導(dǎo)下腎穿刺活檢。若確實(shí)發(fā)生了排斥反應(yīng)，則應(yīng)該用甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療；無效，加用抗胸腺細(xì)胞球蛋白[18]。

（二） 胎兒并發(fā)癥

1. 早產(chǎn)：2011年的一個(gè)Meta-分析，統(tǒng)計(jì)了3570個(gè)腎移植患者的4706次妊娠結(jié)果，其中早產(chǎn)的發(fā)病率為45.6%，而美國(guó)普通人群的發(fā)病率是12.5%[19]。孕前血肌酐＞150 μmol/L，或需要服用降壓藥的孕婦，和早產(chǎn)息息相關(guān)[20]。孕前已有高血壓、蛋白尿的婦女會(huì)增加自然流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限和早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

2. 低出生體重兒：低出生體重兒是最常見的胎兒并發(fā)癥之一。一是因?yàn)樘涸绠a(chǎn)，移植患者的懷孕周數(shù)一般是36.5周，所以嬰兒的體重一般是（2.54±0.67）kg；正常懷孕周數(shù)是40周，嬰兒體重是（3.59±0.53）kg[21]。免疫抑制劑環(huán)孢霉素也與低出生體重兒有關(guān)[22]。大多數(shù)腎移植患者的早產(chǎn)兒和低出生體重兒都可以正常和健康的成長(zhǎng)，他們以后可以達(dá)到正常的身高和體重，且在學(xué)校的表現(xiàn)也很好[23]。

對(duì)于趙五娘，人們談的最多的就是她的孝。一些劇評(píng)家認(rèn)為，趙五娘是“孝婦貞女”的典型，她恪守了封建道德并成了封建道德的典范。另一些劇評(píng)家認(rèn)為，趙五娘有兩重性：作為值得贊揚(yáng)的勤勞、善良、寬厚的品質(zhì)和自我犧牲精神。

3. 畸形：胎兒的畸形主要是受免疫抑制劑和感染的影響。在子宮內(nèi)接觸霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）的48個(gè)孩子里有11個(gè)孩子（22.9%）發(fā)生畸形，包括：指甲發(fā)育不良 、手指攣縮、小耳畸形、腭裂、面部畸形、法洛四聯(lián)癥[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明MMF可以使后代畸形，子宮內(nèi)死亡，和子宮內(nèi)生長(zhǎng)受限[24]。CMV和弓形蟲病可以經(jīng)過胎盤傳播，使胎兒先天性感染，進(jìn)而導(dǎo)致胎兒畸形。

三、妊娠時(shí)免疫抑制劑的選擇

懷孕對(duì)于腎移植患者來說是一個(gè)特殊情況，但為了保護(hù)移植腎，服用免疫抑制劑是必須的[25]。腎移植后免疫抑制劑方案一般是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢霉素，他克莫司）+糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松）+硫唑嘌呤/霉酚酸酯。

（一）環(huán)孢霉素

按美國(guó)食品和藥品管理局（United States Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的分類環(huán)孢霉素屬于C類（人類危險(xiǎn)性不排除）。環(huán)孢霉素和流產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重兒、宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲、死胎有關(guān)。另外，使用環(huán)孢霉素治療的妊娠婦女容易并發(fā)先兆子癇，可能與服用環(huán)孢霉素導(dǎo)致血栓素和內(nèi)皮素的產(chǎn)生增加有關(guān)。盡管已知環(huán)孢霉素有腎毒性，但是接觸環(huán)孢霉素的胎兒仍然有正常的腎功能[26]。有報(bào)道認(rèn)為，腎移植后服用環(huán)孢霉素的孕婦比服用硫唑嘌呤和潑尼松的孕婦分娩出更多的低出生體重兒[27]，但是環(huán)孢霉素有利于子宮內(nèi)胎兒的長(zhǎng)期發(fā)育，孩子以后在智商和行為表現(xiàn)上和其他的孩子沒有差別[28]。

（二） 他克莫司

按FDA分類屬于C類。早產(chǎn)、短暫的高鉀血癥、短暫的腎功能損害是他克莫司常見的副作用。也有他克莫司致使胎兒先天性畸形的例子報(bào)道[29]。但是更多的是認(rèn)為他克莫司和環(huán)孢霉素能廣泛用于懷孕期間，它們不會(huì)增加胎兒先天性畸形的風(fēng)險(xiǎn)[28]；但是西羅莫司是懷孕期間的禁忌藥[30]。

（三）硫唑嘌呤

（四）霉酚酸酯

按FDA分類屬于 D類。Coscia[22]報(bào)道指出，在子宮內(nèi)接觸霉酚酸酯的48個(gè)孩子里有11個(gè)孩子（22.9%）發(fā)生畸形，包括：指甲發(fā)育不良 、手指攣縮、小耳畸形、腭裂、面部畸形、法洛四聯(lián)癥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了霉酚酸酯可以使后代畸形，子宮內(nèi)死亡和子宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。因此霉酚酸酯是懷孕的禁忌藥。

因?yàn)槊狗铀狨?、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑對(duì)胎兒有致畸作用，所以一般停止服用它們6周后才開始懷孕。在腎移植妊娠中，目前流行使用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、硫唑嘌呤作為免疫抑制劑[25, 32-34]。建議免疫抑制劑方案：強(qiáng)的松＜15mg/d；硫唑嘌呤＜2～3mg/ kg?d-1，用或不用環(huán)孢霉素＜4mg/ kg?d-1。

四、妊娠的產(chǎn)檢安排

女性腎移植患者雖可以生育，但是危險(xiǎn)性高，為了預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)其在妊娠期間可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，我們應(yīng)該做好產(chǎn)檢的安排。包括每天、每一次產(chǎn)檢、每2周、每個(gè)月、每3個(gè)月、妊娠晚期的具體安排。

腎移植患者懷孕時(shí)，應(yīng)每天測(cè)量自己的血壓。如果病人收縮壓＞150mmHg， 伴或不伴舒張壓增加＞10mmHg，應(yīng)該治療。一線藥物是α-甲基多巴，二線藥物是可樂定和鈣通道阻滯劑。如果發(fā)生高血壓危象，肼苯噠嗪作為一線藥物，拉貝洛爾為二線藥物。在妊娠晚期病人的血壓難以控制，應(yīng)該住院治療，如果條件允許，應(yīng)該終止妊娠[31]。

孕婦的每一次產(chǎn)檢都應(yīng)該記錄體重和血壓。第一次產(chǎn)檢，必須檢查：24h尿蛋白、尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、血清肌酐、肌酐清除率、血尿素氮、電解質(zhì)、肝功能、血細(xì)胞計(jì)數(shù)[32, 33]。

產(chǎn)前護(hù)理必須每2周一次，直到28周；以后每周一次直到生產(chǎn)。每2周復(fù)查：血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肌酐、血液尿素氮、肌酐清除率、心電圖、肝功能[18]。

每個(gè)月到腎移植科復(fù)診一次，檢查尿常規(guī)和尿培養(yǎng)，如果確診了尿路感染或是無癥狀性菌尿，要治療2周且預(yù)防用藥直到分娩；同時(shí)還需檢查：尿蛋白、肌酐、肝功能、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、免疫抑制劑的血藥濃度，出現(xiàn)反常的尿蛋白加做24h尿蛋白[24, 32, 33]。孕婦每個(gè)月還需做胎兒多普勒超聲檢查，查看孕周和估計(jì)胎兒體重，在妊娠晚期，為了胎兒健康改為每2周一次[32, 33]。

優(yōu)生五項(xiàng)陰性的孕婦，每3個(gè)月檢測(cè)巨細(xì)胞病毒和弓形蟲的抗體IgM，在妊娠晚期加做單純皰疹病毒[33]。考慮妊娠期糖尿病的孕婦每3個(gè)月做一次糖耐量檢查[35]。

因?yàn)樵绠a(chǎn)率很高（45.6%[19]），所以在26至34周加用糖皮質(zhì)激素[24]。如果產(chǎn)婦在39周之前，基本情況良好，建議引產(chǎn)。盆腔里的移植腎不是陰道分娩的禁忌癥，同時(shí)也要準(zhǔn)備剖宮產(chǎn)[24, 36]。在剖宮產(chǎn)手術(shù)中要注意移植腎的位置，避免損傷。在分娩中和分娩后24h，為了防止急性排斥反應(yīng)，推薦使用氫化可的松100mg/8h。有侵入性操作的，建議使用抗生素； 分娩后為了防止腎功能惡化，需檢測(cè)尿蛋白、肌酐、免疫抑制劑的血藥濃度[33]。

產(chǎn)后是否哺乳鑒于以下3點(diǎn)[4]：（1）使用有毒性的免疫抑制劑，如MMF，不建議哺乳。（2）哺乳是繼續(xù)還是停止取決于嬰兒體內(nèi)最低的藥物安全范圍（糖皮質(zhì)激素、他克莫司、硫唑嘌呤）。（3）謹(jǐn)慎使用安全性未知的藥物。若考慮二胎，應(yīng)符合以下條件：第一胎成功妊娠、腎功能和身體條件良好、滿足戴維森標(biāo)準(zhǔn)。

總 結(jié)

大多數(shù)生育年齡的女性腎移植患者，都可以成功受孕，但是風(fēng)險(xiǎn)高。所以對(duì)女性腎移植受者術(shù)后生育應(yīng)慎重，需要進(jìn)行全面評(píng)估，并應(yīng)有生殖中心、婦科、產(chǎn)科、腎移植科、兒科、營(yíng)養(yǎng)科以及心內(nèi)科等科室的醫(yī)生共同評(píng)估、隨訪，以確保胎兒、移植腎以及受者自身的安全。

致謝：本文由國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：81370705，81471450）；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目基金資助項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2013B021800204）基金項(xiàng)目資助

關(guān)鍵詞腎移植; 妊娠; 移植物排斥

參 考 文 獻(xiàn)

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（2015-01-08收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.04.016

中圖分類號(hào)R 617; R 714.1