神經(jīng)梅毒的研究進展

張耀文，林京京，孫玉冰，韓玉亮，黃 嬌，楊 薇

神經(jīng)梅毒(Neurosyphilis)是指由蒼白密螺旋體(treponema pallidum，TP)感染所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，過去被認為是梅毒(syphilis)的晚期表現(xiàn)，現(xiàn)在已被證實可發(fā)生于梅毒的各個階段。由于青霉素的出現(xiàn)，梅毒得到了很好的控制。但是，近年來隨著艾滋病的傳播和同性戀人群的增多，梅毒發(fā)病率又開始上升，神經(jīng)梅毒再次引起了人們的關(guān)注。本文就神經(jīng)梅毒研究進展進行綜述。

1 梅毒的流行現(xiàn)狀

梅毒是蒼白密螺旋體(也稱為梅毒螺旋體)感染人體引起的一種系統(tǒng)性、慢性的性傳播疾病，可引起人體多系統(tǒng)多臟器的損害，產(chǎn)生多種多樣的臨床表現(xiàn)，導致組織破壞、功能障礙，甚至危及生命［1］。梅毒歷史有數(shù)個世紀之久，首次報道見于15 世紀末的意大利［2］。目前人類是梅毒螺旋體唯一已知的自然宿主。梅毒以性傳播為主，母嬰傳播和輸血也是重要的感染途徑。少數(shù)患者可經(jīng)接吻、握手、哺乳或接觸污染衣物、用具而感染［3］。此外，器官移植也可以感染梅毒，但比較罕見［2］。在前青霉素時代，梅毒的發(fā)病率相對較高。20世紀50 年代以后，在世界范圍內(nèi)尤其在發(fā)達國家，梅毒的發(fā)病率顯著下降。在美國，梅毒的年發(fā)病率從1943 年的峰值72/10 萬下降到1956 年的4/10 萬，降低了18 倍。當時，無論是梅毒還是它的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥都完全消失了，與梅毒相關(guān)的出版物也顯著減少［4］。就在人們以為梅毒早已成為過去時，它又伴隨艾滋病的傳播和同性戀人群尤其是男同性戀的增多再次流行起來［5］。目前全球有2500 萬梅毒感染者，年發(fā)病率1200 萬。在過去20 y，全球眾多地區(qū)的梅毒發(fā)病率都在持續(xù)上升。在美國，梅毒的感染率從2000 年開始增加，絕大多數(shù)都是通過男-男性行為感染，而且大多同時伴有人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染。在英屬哥倫比亞和加拿大地區(qū)，2012 年梅毒發(fā)病率達到了近30 y 來的最高紀錄［2］。在中國，梅毒的重新流行始于上個世紀80 年代。中國疾病預防控制中心性病控制中心報道顯示，梅毒發(fā)病率由2000 年的6.43/10 萬增至2013 年的32.86/10 萬，年均增長13.37%。從2009 年開始至今，梅毒一直居于全國甲乙類傳染病發(fā)病排序的第3 位，僅次于乙型肝炎和肺結(jié)核［6］。

2 梅毒“神經(jīng)浸潤”

神經(jīng)梅毒是梅毒螺旋體感染所引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。過去它被認為是3 期梅毒才有的表現(xiàn)，現(xiàn)已被證實可發(fā)生于梅毒的各個時期［1］。實際上，梅毒螺旋體感染初期就可以累及到腦脊膜。研究證實在一期梅毒患者出現(xiàn)臨床癥狀之前，就可以在其腦脊液中檢測到梅毒螺旋體［7］，這種情況稱為“神經(jīng)浸潤”。通常情況下，腦脊液中的梅毒螺旋體會被機體清除，人們通常不會意識到曾經(jīng)發(fā)生過“神經(jīng)浸潤”。但是某些特殊情況，如同時合并HIV 感染，機體無法徹底清除腦脊液中的梅毒螺旋體時，腦膜炎、聽力減退、葡萄膜炎等癥狀會在梅毒感染后幾周或幾個月陸續(xù)發(fā)生［8］。2010 版的美國性傳播疾病治療指南就明確指出，神經(jīng)梅毒可以發(fā)生在梅毒的任何階段，腦脊液異常在早期梅毒患者中很常見，甚至在未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的梅毒患者中也很常見［1］。神經(jīng)梅毒早期主要影響腦脊膜、腦脊液、腦和脊髓的血管，晚期主要影響腦和脊髓的實質(zhì)，只有出現(xiàn)神經(jīng)梅毒晚期的臨床表現(xiàn)才應(yīng)該診斷為3 期梅毒［8］。

3 神經(jīng)梅毒的臨床表現(xiàn)

梅毒因其復雜且不典型的臨床表現(xiàn)被稱為“杰出的模仿者”(The Great Imitator)，神經(jīng)梅毒表現(xiàn)更是如此［9］。神經(jīng)梅毒的主要臨床表現(xiàn)有神經(jīng)浸潤、腦膜炎、血管炎、麻痹性癡呆、脊髓癆等［8］。這些傳統(tǒng)的臨床表現(xiàn)對神經(jīng)梅毒具有診斷價值，但是，目前神經(jīng)梅毒出現(xiàn)了一些新的特點，部分患者同時合并有HIV 感染，晚期典型的梅毒越來越罕見。神經(jīng)梅毒的臨床表現(xiàn)形式變得多種多樣，更加復雜［8］。下面介紹幾種非傳統(tǒng)神經(jīng)梅毒的表現(xiàn)形式。

3.1 帕金森綜合征 患者表現(xiàn)為雙側(cè)不對稱的靜止性震顫、寫字過小征、構(gòu)音障礙和流涎，步態(tài)以擺臂減少、行走拖拽為特點，出現(xiàn)了阿羅瞳孔。經(jīng)過一個療程的青霉素治療后，構(gòu)音障礙和流涎好轉(zhuǎn)，震顫的幅度和頻率減小，寫字也基本恢復到正常大小。其面具臉、步態(tài)拖拽和擺臂減少雖然持續(xù)存在，但是沒有再進展［9］。

3.2 舞蹈癥 患者為70 歲男性，全身性舞蹈癥病史10 y。癥狀開始于右側(cè)肢體，3 y 以后擴展到左側(cè)。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常，也沒有明顯的精神癥狀?；颊呓?jīng)青霉素G 治療后其舞蹈癥癥狀得到緩解，整個病程中未使用過任何專門治療舞蹈癥的藥物。6 個月后隨訪，其舞蹈癥癥狀減低到了最小程度，未遺留明顯的殘疾［10］。

3.3 皮質(zhì)基底節(jié)變性 患者為53 歲女性，以性冷淡和焦慮起病，隨后2 y 精神障礙進行性加重，頻繁跌倒。檢查顯示表情呆板、右側(cè)肌強直、運動遲緩、姿勢不穩(wěn)、肌陣攣。在青霉素G 治療后6 個月隨訪，MRI 顯示額頂葉皮質(zhì)高信號消失，認知功能有輕度改善。3 y 后結(jié)構(gòu)性失用、病覺缺失消失，帕金森的體征仍然保留，左旋多巴治療無效［9］。見于文獻報道的非傳統(tǒng)神經(jīng)梅毒的其他表現(xiàn)形式還有海綿竇綜合征［11］、進行性核上性麻痹、肌陣攣、肌張力障礙［9］等等，不勝枚舉。雖然我們之前敘述過在當今時代晚期的、實質(zhì)型的神經(jīng)梅毒變得罕見，但很多患者直接以實質(zhì)損害起病，這一點值得關(guān)注。另一方面，這些不同于5 個傳統(tǒng)綜合征的案例只是神經(jīng)梅毒千變?nèi)f化的臨床表現(xiàn)的冰山一角［9］，提醒我們應(yīng)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的鑒別診斷中考慮神經(jīng)梅毒。

4 神經(jīng)梅毒的診斷

梅毒螺旋體病原體復雜、培養(yǎng)困難，為實驗室生產(chǎn)螺旋體菌株設(shè)置了障礙，限制了梅毒病理生理學研究和診斷“金標準”的確定。因此，我們在現(xiàn)行實踐中是通過臨床和血清學改變來判斷療效，而不是從微生物學角度去評價，很難將梅毒復發(fā)和再感染區(qū)別開來［12］。根據(jù)美國疾病控制預防中心的梅毒診斷標準，確診神經(jīng)梅毒包括:(1)處于梅毒的任何時期;(2)腦脊液VDRL 試驗陽性。疑似神經(jīng)梅毒包括:(1)處于梅毒的任何時期;(2)腦脊液VDRL 試驗陰性;(3)腦脊液蛋白定量檢測異?；虬准毎麛?shù)升高，并排除了其他已知的可以造成上述異常的疾病;(4)臨床癥狀或體征與神經(jīng)梅毒相關(guān)，并除外了其他引起這些臨床異常的疾?。?］。

在上述標準中，VDRL 試驗作為腦脊液的標準血清學試驗，在排除血液污染的情況下其結(jié)果陽性可診斷為神經(jīng)梅毒，但僅憑這一點來診斷神經(jīng)梅毒尚有不足之處。雖然VDRL 試驗具有高度的特異性，但其敏感性低，即使患者有神經(jīng)梅毒，試驗結(jié)果也可能是陰性的［7，13］。其他多數(shù)試驗既不敏感也不特異，需要與其他試驗結(jié)果和臨床評估結(jié)合到一起來進行判斷。因此，神經(jīng)梅毒的實驗室診斷通常是梅毒血清學檢查陽性、腦脊液蛋白定量檢測或細胞計數(shù)異常、腦脊液VDRL 試驗陽性伴或不伴臨床表現(xiàn)等多項指標的組合［8］。在HIV 感染者中，腦脊液白細胞計數(shù)通常是升高的(WBC＞5/μl)，提高臨界值(WBC＞20/μl)將有助于提高神經(jīng)梅毒診斷的特異性［14］。由于VDRL 試驗敏感性低，因此可以考慮行腦脊液熒光梅毒螺旋體抗體吸收試驗(Fluorescent treponemal antibody absorption，F(xiàn)TA-ABS)進行額外評價。多項研究表明，腦脊液FTA-ABS 試驗診斷神經(jīng)梅毒特異性低于VDRL 試驗，但敏感性很高，該試驗陰性可以用來排除神經(jīng)梅毒［8］。值得注意的是，最近有研究發(fā)現(xiàn)對于神經(jīng)梅毒的診斷來講腦脊液快速血漿反應(yīng)素試驗(RPR)和VDRL 試驗具有同樣的敏感性和特異性［8］。有人將VDRL 試驗和RPR 試驗做過比較，前者使用時需要臨時配制、操作不便、不宜保存，且試劑缺乏、價格昂貴［15］;而后者宜存放、操作簡單易行、有商品化的試劑盒購買方便［16］。前者不能靠肉眼觀察到凝集反應(yīng)，需借助光學顯微鏡進行觀察［15］，后者在30 min 內(nèi)僅靠肉眼就可以觀察到試驗結(jié)果［16］?；谶@些優(yōu)勢，腦脊液RPR 試驗被廣泛地應(yīng)用于神經(jīng)梅毒的實驗室診斷中，尤其是在那些無法開展VDRL 試驗的醫(yī)院，并大有取而代之的趨勢。不過在我們確信腦脊液RPR 試驗能夠替代VDRL 試驗之前還需要進一步的研究［8］。最近，通過聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)進行梅毒螺旋體DNA 擴增來檢測病原體被認為是神經(jīng)梅毒最有希望的診斷方法。目前該技術(shù)主要選取具有特異性的基因靶點合成引物和探針來檢測梅毒螺旋體的基因片段，常用的有polA 基因、TPN17 基因、TPN47 基因，它們在梅毒螺旋體中相對保守、特異性好［17］。但由于青霉素類藥物的廣泛使用和其他原因，臨床中出現(xiàn)了很多變異菌株，這些基因可能已經(jīng)不再“保守”了。另外，該技術(shù)在不同組織來源樣品中的檢出率不同，目前仍停留在實驗研究階段，尚不能滿足臨床對診斷敏感性和特異性的需求［18］。因此，神經(jīng)梅毒的診斷應(yīng)該同時兼顧臨床線索和實驗室檢查，因為沒有單獨一組實驗室指標能夠以最佳的敏感性和特異性充分地預測神經(jīng)梅毒的存在。

5 腰穿檢查的時機選擇

對可能從腰穿中獲益的梅毒患者的識別仍然是一個富有爭議性的話題。在梅毒的整個病程當中，梅毒螺旋體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯發(fā)生的早而頻繁，并且很多梅毒患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)侵犯以后仍是無癥狀的。因此，研究者們最近在試圖尋求一些能夠用以確證和評價神經(jīng)梅毒的臨床線索和生物學標記［12］。多數(shù)研究用腦脊液VDRL 試驗陽性或者腦脊液白細胞計數(shù)＞20/μl 來定義神經(jīng)梅毒?；谶@一標準，研究者們發(fā)現(xiàn)血清RPR 滴度≥1∶32 與神經(jīng)梅毒具有明顯的相關(guān)性，不論患者處于梅毒的任何時期，不論是否伴有HIV感染，也不論有無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［8］。用這一滴度標準來判斷神經(jīng)梅毒的存在具有100%敏感性和40%特異性［12］。另外，如果HIV 感染者CD4 細胞計數(shù)≤350/μl，神經(jīng)梅毒的風險也會增高［19］。由此，一些學者得出結(jié)論:血清RPR 滴度≥1∶32 者，尤其是CD4 細胞計數(shù)≤350 μl 的HIV 感染者需要進行腰穿［8］。一些專家推薦在同時感染HIV 和梅毒的患者中常規(guī)行腰穿檢查，但對于那些沒有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，由于缺少支持腰穿檢查能夠改善臨床預后的相關(guān)證據(jù)，這一建議沒有得到廣泛的認可［20］。目前多數(shù)關(guān)于腰穿對神經(jīng)梅毒預后的影響的研究都是對有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者行腰穿檢查，僅有的一些對無癥狀性神經(jīng)梅毒的研究也是回顧性的。并且，這些研究都未強調(diào)對無癥狀性患者行腦脊液檢查的遠期獲益。另一個深層次的原因是神經(jīng)梅毒的診斷尚缺乏一個“金標準”［12］。目前可以肯定的是，在討論梅毒患者行腰穿檢查的指征時，神經(jīng)梅毒的病史、出現(xiàn)了累及神經(jīng)系統(tǒng)或眼科系統(tǒng)的癥狀或體征應(yīng)該成為主要的關(guān)注點［19］。在無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的情況下，腦脊液檢查與臨床預后的改善是否相關(guān)還缺乏證據(jù)，有待進一步研究。

6 神經(jīng)梅毒的治療

自從青霉素發(fā)明以后，它一直是治療各階段梅毒的首選藥物，經(jīng)過幾十年的歷史，它對梅毒螺旋體仍然有效［8］。另外，青霉素作為主要的治療藥物，它成本低，有多種衍生產(chǎn)品。這些都大大限制了制藥公司想要投資于梅毒研究的想法［12］。然而必須重視的是，隨著抗生素的濫用、耐藥菌株的增多和越來越高的發(fā)病率，梅毒治療新藥的開發(fā)已經(jīng)迫在眉睫。還有一點常被忽略，美國性傳播疾病治療指南指出神經(jīng)梅毒的治療應(yīng)該回歸到性傳播疾病治療的范疇，提出要對神經(jīng)梅毒患者的性伴侶進行管理和協(xié)同治療［1］。

7 結(jié)論和展望

神經(jīng)梅毒可能僅有腦脊液的改變而無任何癥狀，可以發(fā)生于梅毒的任何時期。它也可以表現(xiàn)為無數(shù)的神經(jīng)系統(tǒng)的、耳部的、眼部的癥狀，只有高度懷疑時才能確保患者不會被漏診。任何時候不能依靠單一指標診斷神經(jīng)梅毒。鑒于梅毒不斷上升的發(fā)病率，尤其是神經(jīng)梅毒在初級階段可以治愈，知道神經(jīng)梅毒多種多樣的表現(xiàn)和保持對神經(jīng)梅毒的高度警覺性具有重要的現(xiàn)實意義。人類社會的面貌不斷更新，疾病也在發(fā)生著變化，隨著科技的進步和研究方法手段的改進，對古老疾病的重新研究也會煥發(fā)出新的青春。

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