王 歡，吳 云，梁慶成

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，SVD）是在多種病因共同作用下引起顱內(nèi)小血管病變，從而損傷腦深部灰質(zhì)和腦白質(zhì)，最終出現(xiàn)一系列病理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)改變以及認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征［1］。顱內(nèi)小血管主要包括腦小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈，這些小血管對(duì)大腦最活躍的神經(jīng)元代謝和腦網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜功能的維持必不可少［2］。小血管病變主要引起皮質(zhì)下主要結(jié)構(gòu)的病變，神經(jīng)影像學(xué)可表現(xiàn)為深部腦梗死、腦白質(zhì)病變（white matter lesions，WML）、深部腦出血（deep cerebral haemorrhage，Deep ICH）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和血管周?chē)g隙（又稱(chēng)VR間隙）擴(kuò)大［3］。深部腦梗死和腦白質(zhì)病變很容易通過(guò)影像學(xué)診斷，而小血管病變則很難被發(fā)現(xiàn)，因此SVD被頻繁地用于描述腦實(shí)質(zhì)病變而非基于小血管改變。盡管如此，SVD已成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究重點(diǎn)，在腦血管病中占據(jù)重要地位，是老年人認(rèn)知功能減退甚至缺失的主要病因。本研究對(duì)SVD常見(jiàn)影像學(xué)表現(xiàn)及與認(rèn)知功能、腦萎縮之間關(guān)系的最新進(jìn)展加以綜述。

1 腦小血管病的發(fā)病機(jī)制

小血管病變導(dǎo)致的腦損傷既存在缺血機(jī)制，又存在出血機(jī)制。但因能反映人體內(nèi)小血管病變的動(dòng)物模型稀缺，故具體機(jī)制仍尚未完全闡明［1］。早在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)SVD缺血機(jī)制主要指腦白質(zhì)病變和深部腦梗死，前者是由于血管管腔狹窄導(dǎo)致腦白質(zhì)慢性低灌注、選擇性少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡和髓鞘纖維變性［4］，后者則是由于小血管閉塞導(dǎo)致局灶性缺血，完全性組織壞死。而血腦屏障損傷、亞臨床局灶性炎癥［5］和少突膠質(zhì)細(xì)胞凋亡等也可能參與缺血性小血管病形成。SVD的出血機(jī)制涉及的顱內(nèi)較大出血多由于小血管管壁損傷、破裂所致，而微出血的機(jī)制尚未明確，有學(xué)者認(rèn)為管壁增厚是微出血的可能機(jī)制［1］。

2 腦小血管病的影像學(xué)表現(xiàn)

2.1 深部腦梗死 深部腦梗死是指頭CT或MRI可見(jiàn)的皮質(zhì)下小梗死灶（直徑在3 mm～20 mm），可為伴急性局灶性神經(jīng)功能障礙的癥狀性梗死或影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)的非癥狀性梗死，常用腔隙性腦梗死和腔隙綜合征描述［6］，是SVD被廣泛接受的一種影像學(xué)表現(xiàn)。但有些學(xué)者認(rèn)為SVD的深部腦梗死并不能包括所有空腔小梗死，它更貼近伴隨多發(fā)或中重度腦白質(zhì)病變的腔隙性腦梗死［1］。急性深部腦梗死最好的檢測(cè)手段是磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）［6］，F(xiàn)LAIR像可見(jiàn)高信號(hào)，慢性梗死在核磁T1－加權(quán)像和FLAIR像呈低信號(hào)［7］，邊緣常呈高信號(hào)（FLAIR像）；最常見(jiàn)于基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊和腦橋，常伴有白質(zhì)病變［8］。

高血壓、糖尿病、吸煙、過(guò)量飲酒、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、膽固醇增高及年齡增長(zhǎng)都是深部腦梗死的危險(xiǎn)因素。一定程度的高血壓可導(dǎo)致血腦屏障破壞［9，10］，一些腔隙性卒中患者 MRI釓劑漏出［9］提示內(nèi)皮通透性增加。有研究表明SVD深部腦梗死的發(fā)病機(jī)制與視網(wǎng)膜微血管病變特點(diǎn)（小動(dòng)脈狹窄、動(dòng)靜脈畸形、小動(dòng)脈光反射增強(qiáng)）相近［11，12］，提示除動(dòng)脈粥樣硬化外還可能伴有內(nèi)皮功能障礙［12，13］。急性梗死的可能機(jī)制不能除外栓塞，但通過(guò)隊(duì)列研究和綜合分析得出僅有10%～15%的急性腔隙性腦梗死和很少的白質(zhì)病變證實(shí)是栓塞［14］。實(shí)驗(yàn)證明栓子極少（＜6%）從頸動(dòng)脈直接射入穿通動(dòng)脈［14］，近端來(lái)源栓子導(dǎo)致癥狀性腔隙性腦梗死（特別是DWI上伴較大梗死或多發(fā)小皮質(zhì)下病灶）幾率可超過(guò)10%［6］。伴明顯栓子來(lái)源（即房顫或近端同側(cè)頸動(dòng)脈狹窄）的腔隙性腦梗死相對(duì)于非腔隙性卒中發(fā)生的可能性較小，頸內(nèi)動(dòng)脈或顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致同側(cè)或?qū)?cè)發(fā)生急性腔隙性腦梗死的幾率同樣很少［14］?；坠?jié)區(qū)的急性腔隙性腦梗死發(fā)生栓塞的幾率較大，而其他部位引起急性腔隙性腦梗死則多由小動(dòng)脈病變導(dǎo)致［14］。

2.2 腦白質(zhì)病變 腦白質(zhì)病變存在于2／3的癡呆患者以及1／3被確診為阿爾茨海默?。ˋD）的患者中，60歲以上的白種人發(fā)病率可接近80%。其病理結(jié)果揭示了腦白質(zhì)從髓鞘蒼白到血管周?chē)g隙擴(kuò)大，組織壞死、膠質(zhì)細(xì)胞增生再到軸索缺失的一系列病變過(guò)程。核磁T2加權(quán)像上WML呈高信號(hào)，常存在于腦室周?chē)巴庵?；然而，F(xiàn)LAIR是目前檢測(cè)WML的首選方法，但相對(duì)于T2加權(quán)像，丘腦和后顱窩的小病灶在FLAIR像上可能看不到［6］。盡管越來(lái)越傾向于應(yīng)用高場(chǎng)強(qiáng)MRI研究SVD，但它檢測(cè)WML的能力基本等同于1.5T的核磁。它的主要危險(xiǎn)因素是年齡和高血壓［15］，盡管WML具有高度遺傳性，最新研究也指出WML還可能與涉及免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期、凋亡等多基因的RNA轉(zhuǎn)錄改變有關(guān)［16］，但目前仍無(wú)可信證據(jù)表明WML與基因多態(tài)性明確相關(guān)，將來(lái)可能會(huì)有大規(guī)模的全基因組研究來(lái)解決這一問(wèn)題。

腦白質(zhì)病變的臨床重要性曾一度因影像學(xué)表現(xiàn)不明確而受到質(zhì)疑，但長(zhǎng)期研究表明 WML同認(rèn)知、情緒、步態(tài)和尿便功能顯著相關(guān)［17］。WML常與深部腦梗死同時(shí)存在，它的影像學(xué)表現(xiàn)最嚴(yán)重的形式就是局灶性空腔，因此很難確定那些位于彌漫性白質(zhì)病變內(nèi)的腔隙灶，是單純的腔隙性腦梗死還是白質(zhì)長(zhǎng)期病變導(dǎo)致的過(guò)度疏松［1］。

2.3 深部腦出血 深部腦出血占腦出血（ICH）的50%，占卒中死亡患者的15%，具有較高的發(fā)病率和病死率，深部ICH很常見(jiàn)但較少作為SVD被提及。病理學(xué)表現(xiàn)與深部腦梗死相似，?？梢?jiàn)纖維素樣壞死、脂質(zhì)玻璃樣變以及深部穿支動(dòng)脈或小動(dòng)脈管壁退變，可能是由于高血壓介導(dǎo)小血管發(fā)生局灶性炎癥反應(yīng)。ICH應(yīng)用CT檢測(cè)誤差小，適用性強(qiáng)；MRI有助于鑒別首發(fā)出血和急性期梗死后出血，觀察小出血灶、檢測(cè)血管畸形或病變。高血壓及老齡化是深部ICH進(jìn)展的高危因素。病理學(xué)研究尚不能確定高血壓是介導(dǎo)出血傾向還是缺血梗死為主。目前認(rèn)為出血可能是由于穿支動(dòng)脈中央、末端或鄰近分叉處微動(dòng)脈瘤（Charcot－Bouchard微動(dòng)脈瘤）破裂所致［18］。對(duì)于微動(dòng)脈瘤是否普遍存在及與ICH是否明確相關(guān)目前仍存較大爭(zhēng)議。深部ICH與其他SVD表型（如深部腦梗死和腦白質(zhì)病變）呈強(qiáng)相關(guān)［19］。有4%～10%的腔隙綜合征患者可同時(shí)伴有深部ICH［6］，這也提示了ICH的潛在危險(xiǎn)因素。

2.4 腦微出血 腦微出血在梯度回波成像（GRE）上可見(jiàn)陳舊和較新鮮出血灶含鐵血黃素沉積；最新進(jìn)展顯示CMBs在磁敏感加權(quán)成像（SWI）上信號(hào)更強(qiáng)。在健康成人中的患病率為5%，GRE－T2加權(quán)像檢測(cè)非創(chuàng)傷性ICH患者CMBs患病率占60%［20］。通常在GRET2加權(quán)像或SWI上顯示2 mm～5 mm的低信號(hào)。在缺血性卒中CMBs患病率占34%，其中復(fù)發(fā)性卒中占44%，高于首發(fā)性卒中21%。皮質(zhì)下深部CMBs往往伴有較多的深部腦梗死和腦白質(zhì)病變和心血管危險(xiǎn)因素。研究表明CMBs與腦白質(zhì)病變及癥狀性ICH呈強(qiáng)相關(guān)，提示他們存在相同機(jī)制。一些證據(jù)表明CMBs與認(rèn)知障礙存在累積效應(yīng)，CMBs的數(shù)量與更多功能相關(guān)［21］。腦葉CMBs與ApoE基因型相關(guān)［6］。

2.5 血管周?chē)g隙擴(kuò)大 在討論SVD時(shí)值得一提的是血管周?chē)g隙（又稱(chēng)Virchow－Robin間隙，VR間隙）擴(kuò)大。VR間隙是穿支小動(dòng)脈周?chē)錆M腦脊液的腔，VR間隙擴(kuò)大存在于大多數(shù)成年人中，但它更常見(jiàn)于那些診斷為癡呆并同時(shí)存在大面積WML和深部腦梗死的患者［22，23］，其發(fā)生率隨年齡增長(zhǎng)而增加，也間接提示了VR間隙與腦萎縮的相關(guān)性?？梢曅訴R間隙不一定是全腦萎縮的必然結(jié)果［24］，但它可能是腦萎縮的一種表現(xiàn)形式。VR間隙擴(kuò)大在老年人頭MRI上很常見(jiàn)，影像學(xué)表現(xiàn)與深部腦梗死類(lèi)似［13］，T2加權(quán)像呈高信號(hào)，T1和FLAIR像呈低信號(hào)，通常直徑小于2 mm［6］，常被誤認(rèn)為組織病變。目前認(rèn)為VR間隙的形成主要與炎癥或血腦屏障破壞、管壁淀粉樣蛋白沉積以及腦萎縮導(dǎo)致血管壁通透性改變有關(guān)［22］。大量的VR間隙擴(kuò)大也提示顱內(nèi)存在活動(dòng)性炎癥［25］。最新研究表明VR間隙擴(kuò)大可促進(jìn)白質(zhì)病變的面積增大以及癥狀性腔隙性腦梗死的數(shù)量增長(zhǎng)［22］，從而參與SVD的形成。

3 腦小血管病相關(guān)性研究

3.1 腦小血管病與認(rèn)知障礙 近年來(lái)SVD的深部腦梗死和腦白質(zhì)病變的臨床重要性愈發(fā)引起大家關(guān)注，特別是與認(rèn)知功能的關(guān)系上。越來(lái)越多的報(bào)道顯示單一腔隙性腦梗死在急性期與認(rèn)知障礙有關(guān)，隨訪還發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死的病變部位和多發(fā)性均與認(rèn)知功能下降及癡呆的發(fā)病有關(guān)［26］。而腦白質(zhì)病變常與深部腦梗死同時(shí)存在，2005年6月發(fā)表的16項(xiàng)研究均證實(shí)白質(zhì)病變與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)［17］，最新研究也表明WML與精神運(yùn)動(dòng)遲滯、注意力缺失、規(guī)劃轉(zhuǎn)換力及執(zhí)行功能障礙綜合征等特定的認(rèn)知功能障礙有關(guān)［1］。眾所周知認(rèn)知功能障礙與癡呆之間關(guān)系緊密，但WML并不是癡呆的標(biāo)志，它預(yù)示認(rèn)知功能減退和癡呆的發(fā)病率增加［20］。只有在同時(shí)存在其他病灶的情況下，WML才可能與廣泛的認(rèn)知功能下降有關(guān)［27］。總之，SVD影響認(rèn)知功能，同時(shí)也提示了SVD在癡呆進(jìn)展方面的作用。

3.2 腦小血管病與腦萎縮 腦小血管病WML多同時(shí)伴發(fā)深部腦梗死，多數(shù)新發(fā)腔隙性腦梗死可潛在影響WML的進(jìn)展。此外，WML的嚴(yán)重程度和進(jìn)展還與腦室擴(kuò)大有關(guān)，而腦室擴(kuò)大可引起顱內(nèi)靜脈壓改變，導(dǎo)致側(cè)腦室體旁白質(zhì)病變，繼而因皮質(zhì)－皮質(zhì)下連接纖維出現(xiàn)缺血性損傷、傳入神經(jīng)受阻而使皮質(zhì)下白質(zhì)退行性變，出現(xiàn)腦萎縮，特別是皮質(zhì)下萎縮。研究表明WML與全腦萎縮顯著相關(guān)，其中側(cè)腦室體旁WML對(duì)腦萎縮的影響比深部WML更明顯；另一項(xiàng)研究經(jīng)過(guò)6年隨訪發(fā)現(xiàn)WML的進(jìn)展可使全腦容積顯著減少［28］。相對(duì)于無(wú)腔隙性腦梗死的患者，一個(gè)或多個(gè)腔隙灶可使皮層灰質(zhì)及全腦容積明顯減少［29］，這說(shuō)明作為腦萎縮進(jìn)展的獨(dú)立因素，深部腦梗死與WML同等重要，前者的進(jìn)展可反映SVD的進(jìn)一步加重。進(jìn)展性SVD加速腦萎縮進(jìn)程。而血管病的其他潛在機(jī)制也可能引起SVD和腦萎縮，如廣泛內(nèi)皮功能障礙或遺傳易感性（genetic predisposition）。今后研究應(yīng)致力于SVD進(jìn)展的患者是否存在癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加，如果存在，那么進(jìn)展性SVD患者的診斷和治療將是至關(guān)重要的。

4 小 結(jié)

腦小血管病是一種極其常見(jiàn)的，對(duì)整個(gè)機(jī)體健康和腦功能可造成嚴(yán)重危害的疾病。因此，在病理生理方面更好地了解疾病，對(duì)疾病的危險(xiǎn)因素更加明確，對(duì)減輕疾病并尋找更好的治療方法都是極其必要的。新興技術(shù)如高場(chǎng)強(qiáng)MRI的問(wèn)世對(duì)探索SVD邁出了令人鼓舞的一步，研究SVD與認(rèn)知障礙和腦萎縮之間的關(guān)系，在某種程度上拓展了SVD的研究領(lǐng)域，小血管病如今已作為血管性認(rèn)知障礙和腦萎縮的主要病因之一。而血管性認(rèn)知障礙本身是基于所有可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙的血管病的寬泛定義。盡管反復(fù)努力，我們?nèi)匀粺o(wú)法對(duì)此拿出準(zhǔn)確的分類(lèi)和標(biāo)準(zhǔn)。因此，現(xiàn)有研究仍存在很多不足，日后應(yīng)致力于對(duì)SVD的大樣本研究，將研究重點(diǎn)逐漸從臨床表現(xiàn)向治療過(guò)渡，從對(duì)癥向?qū)σ蜣D(zhuǎn)變。

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