重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠致急性運動軸索性神經(jīng)病1 例報告

張少杰，王麗芳，孫 莉，鄧 暉

急性運動軸索性神經(jīng)病(acute motor axonal neuropathy，AMAN)是急性格林巴利綜合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)的一種常見亞型，臨床上以急性對稱性四肢無力為主的周圍神經(jīng)病變，很少有感覺受累，預后差。本病多有前驅(qū)感染病史，空腸彎曲菌感染多見［1］，也有報道甲型H1N1 流感病毒感染、季節(jié)性疫苗接種、神經(jīng)節(jié)苷脂等可誘發(fā)AMAN［2～4］，但關(guān)于重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠(貝復新)外用后誘發(fā)AMAN 則未見報道，現(xiàn)報道1 例于我院就診病例。

1 臨床資料

患者，女，41 歲，因雙下肢無力1 d 加重16 h、雙上肢無力9 h 入院?；颊呔売谌朐呵? d 出現(xiàn)雙下肢無力，當時尚可行走，于入院前16 h 雙下肢無力加重，伴有雙下肢脹痛，排尿費力，就診于當?shù)蒯t(yī)院，查血離子及頭、頸、胸及腰骶部MRI 未見異常，給予對癥治療，癥狀無好轉(zhuǎn)，入院前9 h 出現(xiàn)雙上肢無力，不能持物。病程中無發(fā)熱、腹瀉等癥狀。追溯病史:患者因右面部青斑，約1 y 前開始行“激光清斑”，每次治療后均給予貝復新外用，此前共治療3 次;入院前6 d 再次行“右面部激光清斑術(shù)”，并外用貝復新。否認近期感冒、腹瀉病史。查體:血壓120/80 mmHg，心率88 次/min，體溫36.7 ℃。顱神經(jīng)查體正常，右上肢近端肌力3 級、遠端2 級，左上肢近端肌力2 級、遠端0 級，右下肢近端肌力2 級、遠端1 級，左下肢肌力0 級，四肢肌張力減低，四肢腱反射消失，深淺感覺未見明顯異常，雙側(cè)病理征未引出，無項強，克氏征陰性?；颊呷朐汉蟛∏槌掷m(xù)進展，3 d 后四肢肌力均降至0 級，無顱神經(jīng)受累及呼吸肌無力。輔助檢查:肌電圖(發(fā)病5 d):上下肢周圍神經(jīng)源性損傷表現(xiàn)(運動軸索損傷為主)。腰穿(發(fā)病6 d):CSF 壓力200 mmH2O。腦脊液常規(guī):蛋白0.92 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，潘氏反應(yīng)(+)，白細胞11×106/L(正常值0～8×106/L)，糖、氯均正常。腦脊液免疫球蛋白IgG:168 mg/L(正常值0～34.0 mg/L)?？股窠?jīng)節(jié)苷脂抗體、神經(jīng)節(jié)苷脂抗原:GM1 IgM、GM2 IgM、GD1b IgM 血清陽性，腦脊液陰性。寡克隆帶(血+腦脊液):陰性。血腦屏障通透性:14.37×10－3(正常值＜5.0×10－3)。CSF 髓鞘堿性蛋白(MBP):6.43 μg/L(正常值＜3.5 μg/L)。血髓鞘堿性蛋白(MBP):7.39 μg/L(正常值＜2.5 μg/L)。血髓鞘堿性蛋白自身抗體:1.724(正常值＜0.750)。血抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體:2.247(正常值＜0.640)。甲功5 項、外科綜合、抗核抗體系列、風濕3 項、免疫5 項等未見異常。臨床診斷為“急性運動軸索性神經(jīng)病”，給予靜脈輸注丙種球蛋白(0.4 g/kg·d)5 d，并給予激素治療，同時給予營養(yǎng)神經(jīng)、肢體康復及對癥支持治療?；颊哂?4 d 后病情好轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)入當?shù)蒯t(yī)院行康復治療。

2 討論

貝復新又名為重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠，系由高效表達牛堿性成纖維細胞生長因子基因的大腸桿菌經(jīng)發(fā)酵、分離和高度純化后，加入凝膠基質(zhì)制成。將凝膠直接涂于清創(chuàng)后的傷患處，主要促進創(chuàng)面愈合。本例患者入院前無前驅(qū)感染病史，因面部清斑術(shù)而多次外用貝復新促進創(chuàng)面愈合，且入院后血中多種抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性，考慮患者本次發(fā)病與應(yīng)用貝復新有關(guān)。

AMAN 病理上以廣泛的顱神經(jīng)運動纖維和脊神經(jīng)前根及運動纖維軸索病變?yōu)橹?，目前關(guān)于AMAN 的準確發(fā)病機制尚不明了，多數(shù)實驗研究證實空腸彎曲菌前驅(qū)感染與其發(fā)病相關(guān)?？漳c彎曲菌表面的脂多糖與人類神經(jīng)細胞膜上的神經(jīng)節(jié)苷脂具有相同的抗原決定簇，由于這種交叉抗原性，機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相關(guān)抗體［5］，包括抗GM1、GD1a、GM1b、GD1b 等抗體。其病理過程為Fc 受體介導的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體攻擊軸索膜上的神經(jīng)節(jié)苷脂抗原，巨噬細胞入侵郎飛氏結(jié)節(jié)，并插入軸索和周圍施萬細胞之間，阻礙神經(jīng)沖動的傳導而髓鞘相對保持完整。病情嚴重的患者，軸索受損發(fā)生在脊神經(jīng)前根，可能導致整個軸索嚴重變性，預后差。與之相類似，本文中患者應(yīng)用貝復新后誘發(fā)了AMAN，推測發(fā)病機制如下:(1)因該患者血清中檢測到多種神經(jīng)節(jié)苷脂抗原陽性，貝復新有促進神經(jīng)系統(tǒng)修復作用，推測貝復新中相關(guān)成分與機體存在交叉抗原性，誘發(fā)機體產(chǎn)生相關(guān)抗體引起軸索病變;(2)血-神經(jīng)屏障對周圍神經(jīng)起到保護作用，但此屏障在神經(jīng)根和神經(jīng)節(jié)處缺如，可能是某些免疫性疾病易于侵犯這些部位的原因;本例患者血清中多種抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體陽性，且肌電圖提示運動軸索損傷，考慮抗體選擇性侵犯脊神經(jīng)前根致病;(3)貝復新自臨床使用以來，未見相關(guān)類似報道，推測發(fā)病個體也可能存在特殊的免疫因素。

臨床中有關(guān)外源性神經(jīng)節(jié)苷脂應(yīng)用、疫苗接種等誘發(fā)GBS/AMAN 多有報道，本文首次報道1 例應(yīng)用貝復新后誘發(fā)AMAN 的病例，提醒我們應(yīng)該重視生物制品的安全性及發(fā)病個體的特殊性，當臨床中應(yīng)用生物制品出現(xiàn)相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，我們應(yīng)該想到誘發(fā)自身免疫性疾病的可能性，做到早期診斷，早期治療，改善預后。

［1］中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)肌肉病學組，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會肌電圖及臨床神經(jīng)電生理學組，中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)免疫學組［J］.中華神經(jīng)科雜志，2010，43(8):583-586.

［2］Nozomu S，Kosuke W，Kiyobumi O，et al.Acute transverse myelitis and acute motor axonal neuropathy developed after vaccinations against seasonal and 2009 A/H1N1 influenza［J］.Intern Med，2011，50:503-507.

［3］Marko K，Marija S，Vladimir K，et al.Acute motor axonal neuropathy associated with pandemic H1N1 influenza A infection［J］.Neurocrit Care，2010，13:98-100.

［4］Wu XJ，Wu W，Wang ZZ，et al.More severe manifestations and poorer short-term prognosis of ganglioside-associated Guillain-Barre syndrome in Northeast China［J］.PLoS One，2014，9(8):e104074.

［5］Islam Z，Gilbert M，Mohammad QD，et al.Guillain-Barre syndrome-related campylobacter jejuni in bangladesh:ganglioside mimicry and cross-reactive antibodies［J］.PloS One，2012，7(8):e43976.