褪黑激素與勃起功能障礙

陳 翔 綜述 戴繼燦 審校上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿男科（上海 200001）

褪黑激素與勃起功能障礙

陳 翔 綜述 戴繼燦 審校
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿男科（上海 200001）

褪黑激素是一種氨基酸衍生物類激素，主要由松果體分泌，具有明顯的晝夜分泌周期。傳統(tǒng)意義上認(rèn)為褪黑激素與晝夜節(jié)律的形成有關(guān)，但近年研究發(fā)現(xiàn)褪黑激素及其受體廣泛存在于松果體外組織中，影響多種機(jī)體功能。勃起功能障礙是常見(jiàn)的男性性功能障礙疾病，其與心血管疾病有共同的危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病和血脂異常等；不僅影響男性生活質(zhì)量，還被認(rèn)為是嚴(yán)重心血管疾病的預(yù)警信號(hào)[1]。目前關(guān)于褪黑激素與勃起功能障礙發(fā)生機(jī)制以及褪黑激素對(duì)勃起功能障礙治療作用的研究已有部分文獻(xiàn)報(bào)道，現(xiàn)對(duì)相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

一、褪黑激素的合成與分泌

褪黑激素的合成需要來(lái)源于色氨酸的5-羥色胺作為原料。在5-羥色胺-N-乙?；D(zhuǎn)移酶（AA-NAT）的催化下，5-羥色胺轉(zhuǎn)化為N-乙酰-5-羥色胺，此為褪黑激素合成中的限速步驟。N-乙酰-5-羥色胺在羥基吲哚氧甲基轉(zhuǎn)移酶（HIOMT）的作用下，最終生成褪黑激素[2]。在正常青年人中，褪黑激素分泌與光照有關(guān)，具有明顯的晝夜節(jié)律性，在夜間血清褪黑激素水平達(dá)到高峰（平均值為260pmol/L或60pg/mL），白晝血清褪黑激素水平則處于低谷（平均值為40pmol/L 或10pg/mL）[3]。除松果體外，視網(wǎng)膜、腸黏膜、胎盤(pán)、動(dòng)脈內(nèi)皮和胰腺等多種組織也存在褪黑激素的合成，但松果體外組織合成的褪黑激素主要以胞內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌的形式發(fā)揮作用，一般不進(jìn)入血液循環(huán)[4]。

二、褪黑激素的作用機(jī)制

褪黑激素是一種強(qiáng)力的抗氧化劑，它既具有脂溶性，又具有水溶性，能夠自由通過(guò)細(xì)胞膜，清除氧自由基。此外，它還通過(guò)促進(jìn)抗氧化酶的表達(dá)，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）這一促氧化酶的活性而起到抗氧化作用[5]。和其它激素類似，褪黑激素也通過(guò)與相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用。在人體內(nèi)，其受體主要有表達(dá)于細(xì)胞膜上的G蛋白耦聯(lián)受體MT1（高親和力）和MT2（低親和力）[6]。另外，褪黑激素還能和胞質(zhì)中的鈣調(diào)蛋白以及細(xì)胞核中的視黃酸核受體相關(guān)孤兒受體（ROR）結(jié)合產(chǎn)生作用[3]。褪黑激素相關(guān)受體除了表達(dá)于松果體及視網(wǎng)膜等與晝夜節(jié)律相關(guān)的器官外，也廣泛存在于心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的多種組織細(xì)胞中，對(duì)機(jī)體功能起到一定的調(diào)節(jié)作用[6]。

三、褪黑激素對(duì)不同病因所致勃起功能障礙的治療作用

糖尿病是造成勃起功能障礙的常見(jiàn)原因之一，在糖尿病大鼠中，陰莖海綿體收縮和舒張功能較正常大鼠減弱。Paskaloglu等[7]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在使用褪黑激素治療的糖尿病大鼠中，陰莖海綿體收縮與舒張功能得到部分改善。糖尿病大鼠陰莖海綿體中的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛水平升高，抗氧化劑谷胱甘肽水平降低，提示氧化性損傷的存在；而褪黑激素治療則可以部分逆轉(zhuǎn)這一變化趨勢(shì)。單用褪黑激素治療時(shí)，作者未觀察到血糖水平及體重的改善，聯(lián)合使用胰島素后，血糖、體重和海綿體功能則可基本恢復(fù)至正常水平，且海綿體功能的改善要優(yōu)于單用褪黑激素或胰島素。國(guó)內(nèi)李小鑫等[8]也觀察到了類似的現(xiàn)象：即褪黑激素治療可增加糖尿病大鼠陰莖海綿體內(nèi)壓，降低丙二醛水平，增加超氧化物歧化酶活性，增加海綿體組織中的內(nèi)皮和平滑肌含量。這兩項(xiàng)研究均提示褪黑激素可通過(guò)抗氧化機(jī)制起到部分改善糖尿病引起的海綿體損傷，可以輔助糖尿病相關(guān)勃起功能障礙的治療。血循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞水平降低是內(nèi)皮功能障礙的表現(xiàn)之一，Qiu等[9]在李小鑫的研究基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)褪黑激素除在海綿體內(nèi)發(fā)揮抗氧化作用外，還在骨髓內(nèi)起抗氧化作用，并增強(qiáng)骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞動(dòng)員，使血循環(huán)中內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量增加。推測(cè)褪黑激素還可能通過(guò)這一途徑修復(fù)海綿體內(nèi)皮損傷，改善糖尿病相關(guān)勃起功能障礙。

吸煙是勃起功能障礙的重要危險(xiǎn)因素，在Sener 等[10]的研究中觀察到，經(jīng)過(guò)尼古丁腹腔注射的大鼠陰莖海綿體出現(xiàn)收縮和舒張功能受損，氧化性損傷增加的情況。使用褪黑激素治療后，離體陰莖海綿體收縮和舒張功能得到部分改善，海綿體丙二醛水平降至正常，谷胱甘肽水平也顯著升高，組織切片中觀察到的內(nèi)皮細(xì)胞變性，毛細(xì)血管周圍白細(xì)胞浸潤(rùn)和間質(zhì)水腫較未治療組減輕，提示褪黑激素可通過(guò)抗氧化作用改善尼古丁引起的陰莖海綿體損傷。

脊髓損傷可引起大鼠陰莖海綿體氧化應(yīng)激增強(qiáng)，細(xì)胞凋亡增加，神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平降低，并導(dǎo)致勃起功能障礙。Tavuk?u等[11]研究了褪黑激素和他達(dá)拉非對(duì)脊髓損傷大鼠勃起功能障礙的治療作用。該研究發(fā)現(xiàn)褪黑激素除了能發(fā)揮抗氧化作用外，還能降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（casepase 3）的活性，升高神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平，改善勃起功能。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3是細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白酶，而神經(jīng)生長(zhǎng)因子有營(yíng)養(yǎng)外周神經(jīng)，促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的作用，這說(shuō)明褪黑激素可能對(duì)內(nèi)皮性和神經(jīng)性勃起功能障礙有一定治療作用。但研究也顯示褪黑激素增強(qiáng)一氧化氮合酶活性的作用弱于他達(dá)拉非，兩者聯(lián)合使用可以取得較好的治療效果。

已有的褪黑激素治療勃起功能障礙的研究主要集中于大鼠實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了褪黑激素通過(guò)抗氧化機(jī)制對(duì)海綿體內(nèi)皮功能及神經(jīng)損傷所起的改善作用。但褪黑激素受體相關(guān)信號(hào)通路在褪黑激素治療勃起功能障礙中的作用尚未闡明，褪黑激素用于治療人勃起功能障礙也未見(jiàn)報(bào)道。

四、褪黑激素對(duì)勃起功能障礙高危因素的影響

橫向研究發(fā)現(xiàn)夜間睡眠中斷及光照暴露可引起褪黑激素分泌減少，且夜間光照與肥胖，血脂異常存在關(guān)聯(lián)性[12,13]。在動(dòng)物中，長(zhǎng)期外源性使用褪黑激素可以降低體重和血清膽固醇水平，但這種現(xiàn)象只在基因缺陷、高脂飲食或中老年的肥胖動(dòng)物中觀察到[14,15]。褪黑激素也可降低2型糖尿病大鼠中的高脂血癥，高瘦素血癥和高胰島素血癥[16]。此外，松果體切除后的大鼠出現(xiàn)遠(yuǎn)期肥胖，而晝夜節(jié)律性的褪黑激素替代治療則可逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象[15]。以上研究提示褪黑激素起到了調(diào)節(jié)脂代謝的作用，但其機(jī)制目前還不是很清楚，可能與褪黑激素對(duì)脂肪細(xì)胞生物鐘基因的表達(dá)調(diào)控和其對(duì)脂肪細(xì)胞胰島素敏感性及瘦素分泌的影響有關(guān)[17]。

一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)較低的夜間褪黑激素分泌是2型糖尿病的危險(xiǎn)因素之一[18]，另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)夜間褪黑激素分泌水平與胰島素抵抗和胰島素水平呈負(fù)相關(guān)，提示較高的夜間褪黑激素分泌可能是2型糖尿病的保護(hù)因素[19]。在一些全基因組關(guān)聯(lián)分析研究中發(fā)現(xiàn)，MT2受體單核苷酸多態(tài)性與受體功能有關(guān)，可導(dǎo)致高空腹血糖及高糖化血紅蛋白水平，并增加妊娠期糖尿病和2型糖尿病的發(fā)病率[20]。褪黑激素對(duì)于血糖的調(diào)節(jié)機(jī)制比較復(fù)雜，存在一些矛盾的研究結(jié)果。目前已知褪黑激素可通過(guò)MT1和MT2受體減少胰島中胰島素分泌，增加胰高血糖素分泌，降低肝臟糖異生作用，增強(qiáng)骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖攝入，改善胰島素抵抗[21]，在2型糖尿病的發(fā)生過(guò)程中起保護(hù)作用。

橫向研究發(fā)現(xiàn)夜間光照和低水平的夜間褪黑激素分泌與非杓型高血壓有關(guān)，且夜間褪黑激素分泌較高者血壓晝夜差值較大，提示褪黑激素可能有降低夜間血壓的作用[22]。一項(xiàng)隨訪8年隊(duì)列研究的結(jié)果也顯示夜間褪黑激素分泌水平較高是高血壓的保護(hù)因素[23]。在代謝綜合征合并高血壓病人中進(jìn)行的前后對(duì)照干預(yù)試驗(yàn)中[24]觀察到了褪黑激素降低日間血壓作用。更加精確的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)同時(shí)監(jiān)測(cè)了夜間血壓：在無(wú)伴隨疾病的原發(fā)性杓型高血壓患者中進(jìn)行的一項(xiàng)小型研究[25]發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期小劑量褪黑激素睡前口服可降低夜間血壓，并增加晝夜血壓差值；另一項(xiàng)在合并冠心病的非杓型高血壓患者中進(jìn)行的小型研究[26]則發(fā)現(xiàn)褪黑激素除降低夜間血壓外，還可能導(dǎo)致日間血壓升高，使血壓恢復(fù)杓型。與杓型高血壓患者相比，非杓型高血壓患者存在更多伴隨的心血管疾病危險(xiǎn)因素和更高的并發(fā)癥發(fā)生率[27]。以上結(jié)果提示褪黑激素可能并非單純起降低血壓的作用，還可以恢復(fù)血壓的正常晝夜節(jié)律變化。在褪黑激素對(duì)血壓調(diào)控機(jī)制的體外實(shí)驗(yàn)研究中存在許多矛盾的結(jié)果，可能與其受體在不同細(xì)胞中的分布差異有關(guān)；此外，褪黑激素可作用于腦和交感神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮降血壓作用[28]。

和雄激素類似，隨著年齡的增長(zhǎng)，褪黑激素分泌呈現(xiàn)出下降趨勢(shì)[29]。褪黑激素對(duì)于多種勃起功能障礙的危險(xiǎn)因素起到保護(hù)作用，這些危險(xiǎn)因素主要影響陰莖海綿體血管及神經(jīng)功能。一些細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)治療性的褪黑激素應(yīng)用可部分改善這些危險(xiǎn)因素造成的損害，但尚缺乏在評(píng)估其長(zhǎng)期治療效果的臨床研究。目前還未見(jiàn)褪黑激素用于預(yù)防勃起功能障礙的研究報(bào)道。

五、小結(jié)

褪黑激素因其抗氧化活性和受體的廣泛分布性而受到心血管、內(nèi)分泌和免疫等多個(gè)學(xué)科的關(guān)注。在泌尿外科/男科，褪黑激素的研究還處于起步階段，相關(guān)報(bào)道集中于男性生殖和泌尿系腫瘤領(lǐng)域，和勃起功能障礙有關(guān)的研究較少。尤其是褪黑激素在陰莖海綿體中作用機(jī)理研究還不夠完善，并且缺乏相關(guān)的臨床試驗(yàn)。已有的文獻(xiàn)顯示褪黑激素的抗氧化作用可能有助于減少氧化應(yīng)激，修復(fù)受損的海綿體內(nèi)皮，減少心血管疾病危險(xiǎn)因素對(duì)海綿體和其它組織造成的損害，有可能起到改善勃起功能，預(yù)防勃起功能障礙發(fā)生的作用。作為一種副作用較小，業(yè)已投放市場(chǎng)的藥品/保健食品，褪黑激素可能在勃起功能障礙的預(yù)防和治療上有一定的應(yīng)用前景。

關(guān)鍵詞褪黑激素; 勃起功能障礙

參 考 文 獻(xiàn)

1 Shamloul R, Ghanem H. Erectile dysfunction. Lancet 2013; 381(9861): 153-165

2 Barrenetxe J, Delagrange P, Martinez JA. J Physio Biochemistry 2004; 60(1): 61-72

3 Brzezinski A. Melatonin in humans. N Engl J Med 1997; 336(3): 186-95

4 Acuna-Castroviejo D, Escames G, Venegas C, et al. Cell Mol Life Sci 2014; 71(16): 2997-3025

5 Garcia JJ, Lopez-Pingarron L, Almeida-Souza P, et al. J Pineal Res 2014; 56(3): 225-237

6 Dubocovich ML, Markowska M. Endocrine 2005; 27(2): 101-110

7 Paskaloglu K, Sener G, Ayangolu-Dulger G. Eur J Pharmacol 2004; 499(3): 345-354

8 李小鑫, 邱雪鋒, 解呂中, 等. 現(xiàn)代泌尿外科雜志 2013; 18(5): 471-474

9 Qiu XF, Li XX, Chen Y, et al. Asian J Androl 2012; 14(3): 481-486

10 Sener G, Kapucu C, Paskaloglu K, et al. J Pharm Pharmacol 2004; 56(3): 359-366

11 Tavukcu HH, Sener TE, Tinay I, et al. Clin Exper Pharmacol Physiol 2014; 41(4): 309-316

12 McFadden E, Jones ME, Schoemaker MJ, et al. Am J Epidemiol 2014; 180(3): 245-250

13 Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, et al. J Clin Endocrinol Metabol 2013; 98(1): 337-344

14 Nishida S. Endocrine 2005; 27(2): 131-136

15 Cipolla-Neto J, Amaral FG, Afeche SC, et al. J Pineal Res 2014; 56(4): 371-381

16 Nishida S, Segawa T, Murai I, et al. J Pineal Res 2002; 32(1): 26-33

17 Korkmaz A, Topal T, Tan DX, et al. Rev Endocr Metab Disord 2009; 10(4): 261-270

18 McMullan CJ, Schernhammer ES, Rimm EB, et al. JAMA 2013; 309(13): 1388-1396

19 McMullan CJ, Curhan GC, Schernhammer ES, et al. Am J Epidemiolo 2013; 178(2): 231-238

20 Tan E, Scott EM. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2014; 17(4): 343-348

21 Tosini G, Owino S, Guillaume JL, et al. Bioessays 2014; 36(8): 778-787

22 Obayashi K, Saeki K, Iwamoto J, et al. Hypertens Res 2013; 36(8): 736-740

23 Forman JP, Curhan GC, Schernhammer ES. J Hypertens 2010; 28(3): 446-451

24 Kozirog M, Poliwczak AR, Duchnowicz P, et al. J Pineal Res 2011; 50(3): 261-266

25 Scheer FA, Van Montfrans GA, van Someren EJ, et al. Hypertension 2004; 43(2): 192-197

26 Rechcinski T, Trzos E, Wierzbowska-Drabik K, et al. Hypertens Res 2010; 33(1): 56-61

27 de la Sierra A, Segura J, Gorostidi M, et al. Hypertens Res 2010; 33(8): 767-771

28 Pechanova O, Paulis L, Simko F. Peripheral and central effects of melatonin on blood pressure regulation. Int J Mol Sci 2014; 15(10): 17920-17937

29 Morley JE. Scientific overview of hormone treatment used for rejuvenation. Fertil Steril 2013; 99(7): 1807-1813

（2014-12-28收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.03.016

中圖分類號(hào)R 698.1