WHO 2014年版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》解讀之二(概念和定義)

顧瑾 張立群 李亮 唐神結(jié)

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WHO 2014年版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》解讀之二(概念和定義)

顧瑾 張立群 李亮 唐神結(jié)

WHO于2014年推出的《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》[1]對(duì)耐藥結(jié)核病及其相關(guān)的概念和定義進(jìn)行了規(guī)范和更新，以適應(yīng)該學(xué)科的發(fā)展和進(jìn)步。筆者將就耐藥結(jié)核病的分類(lèi)和定義、耐藥結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸的定義進(jìn)行解讀，以供我國(guó)結(jié)核病防治工作者借鑒和參考。

一、耐藥結(jié)核病的分類(lèi)和定義

結(jié)核分枝桿菌耐藥是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌被體外藥物敏感性試驗(yàn)(DST)證實(shí)對(duì)一種或多種抗結(jié)核藥物耐藥。耐藥結(jié)核病是指由耐藥結(jié)核分枝桿菌所引起的結(jié)核病[2-6]。

2006年WHO在《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南(2006版)》[2]將耐藥結(jié)核病分類(lèi)并定義如下。(1)單耐藥結(jié)核病(monoresistance-tuberculosis, MR-TB)：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外DST證實(shí)對(duì)1種一線(xiàn)抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病；(2)多耐藥結(jié)核病(polydrug resistance-tuberculosis, PDR-TB)：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外DST證實(shí)對(duì)1種以上一線(xiàn)抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥)的結(jié)核病；(3)耐多藥結(jié)核病(multidrug resistance-tuberculosis, MDR-TB)：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外DST證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病。

WHO指南2008年緊急更新版[3]將耐藥結(jié)核病作了重新定義。(1)MR-TB：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外DST證實(shí)對(duì)1種抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病；(2)PDR-TB：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外DST證實(shí)對(duì)1種以上抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥)的結(jié)核??；(3)MDR-TB：同上；(4)廣泛耐藥結(jié)核病(extensive drug resistance-tuberculosis, XDR-TB)：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外DST證實(shí)除至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥外，還對(duì)任何氟喹諾酮類(lèi)抗生素藥物產(chǎn)生耐藥，以及3種二線(xiàn)注射類(lèi)藥物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1種藥物耐藥的結(jié)核病。

文獻(xiàn)[1]對(duì)耐藥結(jié)核病的定義又進(jìn)行了修訂。(1)MR-TB：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外DST證實(shí)對(duì)1種一線(xiàn)抗結(jié)核藥物耐藥的結(jié)核病。(2)PDR-TB：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外DST證實(shí)對(duì)1種以上一線(xiàn)抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥)的結(jié)核病。(3)MDR-TB：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外DST證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病。(4)XDR-TB：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外DST證實(shí)除至少同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥外，還對(duì)任何氟喹諾酮類(lèi)抗生素藥物產(chǎn)生耐藥，以及3種二線(xiàn)注射類(lèi)藥物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1種藥物耐藥的結(jié)核病。(5)利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin resistance-tuberculosis, RR-TB)：是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌菌株體外DST證實(shí)對(duì)利福平耐藥的結(jié)核病，包括任何耐利福平的結(jié)核病。

文獻(xiàn)[1]同時(shí)指出，廣義上的RR-TB包括任何耐利福平的結(jié)核病，即利福平單耐藥結(jié)核病(rifampicin mono-resis-tant tuberculosis, RMR-TB)、利福平多耐藥結(jié)核病(rifampicin poly-drugresistant tuberculosis, RPR-TB)、MDR-TB和XDR-TB等。以上分類(lèi)與定義適合于所有的初治和復(fù)治結(jié)核病患者，包括肺結(jié)核病(指發(fā)生在肺實(shí)質(zhì)和氣管、支氣管樹(shù)的結(jié)核病，粟粒性肺結(jié)核和支氣管結(jié)核均包括在內(nèi))和肺外結(jié)核病。

文獻(xiàn)[1]還強(qiáng)調(diào)，本次提出將單耐藥和多耐藥的定義限制在一線(xiàn)抗結(jié)核藥物范圍內(nèi)，今后若有可靠的DST時(shí)耐藥結(jié)核病還有可能進(jìn)一步細(xì)分為耐氟喹諾酮類(lèi)藥物、二線(xiàn)注射類(lèi)藥物，以及其他抗結(jié)核藥物等耐藥類(lèi)型，并據(jù)此對(duì)患者進(jìn)行分類(lèi)并治療。文獻(xiàn)[1]及2013年WHO在《結(jié)核病定義和報(bào)告框架(2013版)》[4]中，將耐藥結(jié)核病患者的治療分為非RR-TB(一線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療)和RR-TB的治療(二線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療)。

二、耐藥結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸的定義

WHO在《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南(2008緊急更新版)》[3]中對(duì)MDR-TB治療轉(zhuǎn)歸采用了如下定義標(biāo)準(zhǔn)。(1)治愈：患者完成療程，在療程的后12個(gè)月，至少最后5次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；患者完成療程，在療程的后12個(gè)月，僅有1次痰培養(yǎng)陽(yáng)性，其后最少連續(xù)3次培養(yǎng)陰性，其間隔至少30 d，且不伴有臨床癥狀加重。(2)完成治療：患者完成了療程，但由于缺乏細(xì)菌學(xué)檢查結(jié)果(即在治療的最后12個(gè)月痰培養(yǎng)的次數(shù)少于5次)，未達(dá)到治愈的標(biāo)準(zhǔn)。(3)死亡：在治療過(guò)程中患者由于各種原因?qū)е碌乃劳觥?4)失?。函煶痰暮?2個(gè)月的最后5次痰培養(yǎng)中有2次或2次以上陽(yáng)性；治療最后的3次培養(yǎng)中有任何1次是陽(yáng)性者。(5)丟失：由于任何原因治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上者。(6)遷出：患者轉(zhuǎn)診到其他結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)(簡(jiǎn)稱(chēng)“結(jié)防機(jī)構(gòu)”)。該標(biāo)準(zhǔn)不足之處是，指南推薦該標(biāo)準(zhǔn)只針對(duì)MDR-TB患者，其他DR-TB的轉(zhuǎn)歸無(wú)標(biāo)準(zhǔn)可以參考，此外，該標(biāo)準(zhǔn)也未涉及療效的考核。

文獻(xiàn)[1]及2013年WHO在《結(jié)核病定義和報(bào)告框架(2013版)》[4]對(duì)耐藥結(jié)核病的治療轉(zhuǎn)歸定義進(jìn)行了修訂與補(bǔ)充，將耐藥結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸分為非RR-TB(一線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療)和RR-TB的治療(二線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療)進(jìn)行分述。

(一)非RR-TB治療(一線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療)轉(zhuǎn)歸

(1)治愈：經(jīng)細(xì)菌學(xué)證實(shí)的肺結(jié)核患者在治療最后1個(gè)月痰涂片或培養(yǎng)陰性，且此前至少還有1次陰性者；(2)完成治療：患者完成療程，在療程中至少有1次痰菌陰性，但由于患者最后1個(gè)月未查痰或無(wú)痰使其痰菌結(jié)果無(wú)法得知，且又不符合失敗定義者；(3)失敗：在治療5個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間痰涂片或培養(yǎng)仍然陽(yáng)性者；(4)死亡：患者在治療前或治療過(guò)程中由于任何原因所致的死亡；(5)丟失：患者未治療或由于任何原因治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上者；(6)不能評(píng)價(jià)：包括患者轉(zhuǎn)診到其他結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)(簡(jiǎn)稱(chēng)“結(jié)防機(jī)構(gòu)”)或不知其治療轉(zhuǎn)歸者；(7)治療成功：包括治愈和完成治療者。

(二)RR-TB治療(二線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療)轉(zhuǎn)歸

其中包括RMR-TB、RPR-TB、MDR-TB、XDR-TB，具體定義如下。(1)治愈：患者完成療程且無(wú)治療失敗的證據(jù)，且在強(qiáng)化期結(jié)束后連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；(2)完成治療：患者完成療程且無(wú)治療失敗的證據(jù)，且在強(qiáng)化期結(jié)束后沒(méi)有證據(jù)顯示連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；(3)失?。夯颊哂捎谝韵略蛐枰K止治療或永久性更改方案(更換2種以上藥物)，包括強(qiáng)化期(8個(gè)月)結(jié)束時(shí)痰菌不能陰轉(zhuǎn)、痰菌陰轉(zhuǎn)后在繼續(xù)期痰菌又復(fù)陽(yáng)、發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類(lèi)及注射類(lèi)藥物耐藥的證據(jù)，以及出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)；(4)死亡：患者在治療過(guò)程中由于任何原因所致的死亡；(5)丟失：患者未治療或由于任何原因治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上；(6)不能評(píng)價(jià)：包括患者轉(zhuǎn)診到其他結(jié)防機(jī)構(gòu)或不知其治療轉(zhuǎn)歸；(7)治療成功：包括治愈和完成治療。

(三)WHO在文獻(xiàn)[1]中對(duì)定義進(jìn)行修訂的解釋

多年來(lái)全球一直應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化定義來(lái)評(píng)定耐藥結(jié)核病患者的治療轉(zhuǎn)歸。經(jīng)過(guò)廣泛協(xié)商及基于不同臨床試驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)，對(duì)該定義進(jìn)行了修訂。對(duì)治愈和治療失敗兩個(gè)類(lèi)別進(jìn)行了簡(jiǎn)化以更易于使用。對(duì)治療失敗而言，強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)患者痰菌未陰轉(zhuǎn)，即指痰菌在治療方案允許的強(qiáng)化期最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間內(nèi)沒(méi)有陰轉(zhuǎn)。如果沒(méi)有定義最長(zhǎng)的強(qiáng)化期時(shí)間，建議以8個(gè)月為截止時(shí)間。對(duì)于治療方案沒(méi)有明確區(qū)分強(qiáng)化期和鞏固期的，建議以開(kāi)始治療后8個(gè)月作為截止時(shí)間，按照治愈、完成治療和失敗的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行歸類(lèi)。還指出，因療效不佳或藥物不良反應(yīng)，臨床醫(yī)生在強(qiáng)化期更改了2個(gè)或2個(gè)以上的抗結(jié)核藥物，這種情況不能歸為治療失敗，仍然需要監(jiān)控以評(píng)定療效；若在鞏固期時(shí)發(fā)生類(lèi)似的方案更改或終止，則評(píng)定為治療失敗。以前的丟失更名為失訪(fǎng)；以前的遷出即患者轉(zhuǎn)到另一個(gè)治療中心，但治療結(jié)束時(shí)患者的最終結(jié)果不詳，可以向衛(wèi)生機(jī)構(gòu)管理者匯報(bào)該患者的流動(dòng)情況，但這在國(guó)家或全球?qū)用媸菦](méi)有意義的，所以它不再被列入最終的療效評(píng)定類(lèi)別，此類(lèi)患者應(yīng)該被歸為未評(píng)價(jià)或失訪(fǎng)。修訂后的轉(zhuǎn)歸定義，將非RR-TB和RR-TB的治療轉(zhuǎn)歸完全分開(kāi)，兩組患者不能重疊；任何確診為RR-TB患者并接受二線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療的患者，都必須從利福平敏感結(jié)核病治療隊(duì)列中剔除。治愈及完成治療的患者總數(shù)常作為有效治療或治療成功的指標(biāo)，治愈僅限于經(jīng)細(xì)菌學(xué)證實(shí)的肺結(jié)核患者。

同時(shí)，WHO文獻(xiàn)[1]中也對(duì)細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)及復(fù)陽(yáng)進(jìn)行了定義。(1)細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)：連續(xù)2次痰培養(yǎng)陰性，且每次間隔至少30 d。WHO指出，在這種情況下，將第一次培養(yǎng)陰性的標(biāo)本采集日期作為陰轉(zhuǎn)日期。(2)細(xì)菌學(xué)復(fù)陽(yáng)：在細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)后，患者連續(xù)2次痰培養(yǎng)陽(yáng)性，且每次間隔至少30 d。WHO強(qiáng)調(diào)，只有當(dāng)復(fù)陽(yáng)發(fā)生在鞏固期時(shí)才能歸為治療失敗。

文獻(xiàn)[1]對(duì)耐藥結(jié)核病以上概念和定義進(jìn)行的全面修訂和合理解釋?zhuān)瑢⒂兄谖覈?guó)結(jié)核病防治人員學(xué)習(xí)和借鑒，并且對(duì)提高我國(guó)耐藥結(jié)核病診治水平具有重要價(jià)值。

[1] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva：World Health Organization, 2014.

[2] World Health Organization.Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2006. WHO/HTM/TB/2006.361.Geneva：World Health Organization, 2006.

[3] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva：World Health Organization, 2008.

[4] World Health Organization. Definitions and reporting framework for tuberculosis—2013 revision. WHO/HTM/TB/2013.2. Geneva：World Health Organization, 2013.

[5] 唐神結(jié). 耐藥結(jié)核病防治手冊(cè). 北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：75-156.

[6] 唐神結(jié)，許紹發(fā)，李亮. 耐藥結(jié)核病學(xué). 北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：126-287.

(本文編輯：薛愛(ài)華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.04.019

200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心(顧瑾)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所(張立群、李亮、唐神結(jié))

李亮，Email: liliang69@hotmail.com；唐神結(jié)，Email: tangsj1106@sina.com

2015-02-28)

注：顧瑾、張立群為并列第一作者