白細胞介素33/ST2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與冠心病關(guān)系的研究進展

楊進華 程龍獻

.綜述.

白細胞介素33/ST2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與冠心病關(guān)系的研究進展

楊進華 程龍獻

冠心??； 白細胞介素33； ST2

ST2是近年來新發(fā)現(xiàn)的一個心肌標(biāo)志物，而白細胞介素33（interleukin 33，IL-33）是ST2的特異配體，通過與ST2結(jié)合，IL-33/ST2組成一種新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，在多種炎癥、免疫疾病中起著重要的作用。多項研究表明，ST2能夠獨立預(yù)測心力衰竭及心肌梗死患者的死亡率［1-4］。另外，ST2在動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）形成過程中起著重要的作用，給予外源性的IL-33能夠減緩AS的發(fā)展。目前認(rèn)為，經(jīng)IL-33/ST2的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是心肌成纖維細胞-心肌細胞信息交流的一種新機制。冠心病是一種炎癥和自身免疫性疾病，其病理基礎(chǔ)是AS，T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在AS的形成過程中起著重要的作用，但IL-33/ST2與冠心病之間的關(guān)系目前尚未完全明確。本文對此通路與冠心病的關(guān)系及作用機制作一綜述。

1　IL-33/ST2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路概述

IL-33是一種IL-1樣的細胞因子，具有IL-1家族共有的三葉草樣結(jié)構(gòu)，是ST2L的特異性配體，主要在基質(zhì)細胞中表達（如成纖維細胞、平滑肌細胞、上皮細胞、內(nèi)皮細胞）［1］。在血細胞中，只有激活的樹突狀細胞和巨噬細胞能夠低水平表達IL-33［5］。完整長度的IL-33具有生物活性，當(dāng)細胞壞死或損傷時，在細胞間傳遞報警信息，可作為機體的一種內(nèi)源性預(yù)警信號。而在細胞正常凋亡時，IL-33被Caspase-3/7酶切后失活，從而避免產(chǎn)生自身免疫性損傷［1］。

ST2是Toll樣/IL-1超受體家庭的成員。根據(jù)剪切部位的不同，ST2基因可編碼至少3種不同的亞型，即：可溶性ST2（sST2）、跨膜型ST2（ST2L）、ST2V（ST2 variant form）。與ST2L相比，sST2缺乏跨膜及胞漿結(jié)構(gòu)域。ST2V是ST2L的結(jié)構(gòu)經(jīng)過加工而成，主要在腸道中表達，其功能還不十分明確。sST2能夠作為一種誘餌受體，競爭性地和IL-33結(jié)合，抑制IL-33/ST2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。血液系統(tǒng)中sST2水平升高，可減弱IL-33的生物學(xué)效應(yīng)。ST2主要表達于Th2型細胞、肥大細胞及成纖維細胞。目前研究發(fā)現(xiàn)，ST2是一種機械應(yīng)力誘導(dǎo)性心肌蛋白，當(dāng)心肌細胞受到機械或炎癥刺激時，可以大量表達ST2。IL-33與ST2特異性結(jié)合后，能夠激活許多免疫細胞（Th2細胞、肥大細胞、NK細胞等），發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)［5］。

IL-33/ST2通路作用的具體途徑概括來說是：IL-33/ST2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活后，導(dǎo)致炎癥基因轉(zhuǎn)錄，并最終引起炎癥細胞因子、趨化因子的分泌和Th2型細胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)［1］。

2　IL-33/ST2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與冠心病

目前認(rèn)為冠心病的發(fā)病過程也是一種炎癥反應(yīng)，是在體液調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)上，血液中細胞因子、趨化因子等共同作用的結(jié)果，同時也與免疫細胞的激活和失衡密切相關(guān)。IL-33/ ST2通路被激活后，能夠促使Th1細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)化，促使Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等因子［1］。臨床試驗也證實，IL-33/ST2信號通路參與了眾多炎癥反應(yīng)性疾病的發(fā)展過程［5］，提示這種通路也有可能對AS的發(fā)生發(fā)展及冠心病的發(fā)生發(fā)展有著重要的作用。

關(guān)于IL-33/ST2通路與AS、冠心病的關(guān)系，尚無一致的結(jié)論。動物實驗證實，IL-33能夠通過調(diào)節(jié)Th1/Th2的比例來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，還可減少巨噬細胞、泡沫細胞的生成，從而發(fā)揮抗AS的作用，外源性給予IL-33，能夠縮小AS斑塊，而同時給予sST2則可抑制這種保護作用［6］。Sanada等［7］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，IL-33可通過抑制Caspase蛋白系統(tǒng)的級聯(lián)作用，進而抑制缺血心肌細胞凋亡，在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中具有保護作用。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，IL-33/ST2通路能夠促進新生血管生成和血管滲透性增加，并可誘導(dǎo)人內(nèi)皮細胞中粘附分子和促炎細胞因子的表達［8-9］，這意味著IL-33/ST2能夠通過誘導(dǎo)冠狀動脈內(nèi)皮細胞的激活和損傷，促進AS的發(fā)展。目前也有關(guān)于此通路基因多態(tài)性與冠心病的研究。Tsapaki等［10］研究了129例歐洲冠心病患者ST2基因多態(tài)性與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在某些ST2基因突變的表型上，冠狀動脈病變嚴(yán)重程度加重。Tu等［5］在4 521例中國漢族冠心病患者群中進一步證實，IL-33和ST2均有基因多態(tài)變異可增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險，而且與心肌梗死的再血管化相關(guān)。這種結(jié)果差異有可能與試驗對象的種屬不同有關(guān)，也有可能與研究對象所處的AS不同階段有關(guān)。

2.1IL-33/ST2通路與穩(wěn)定性心絞痛（stable angina，SA）

關(guān)于IL-33/ST2通路在SA中的作用尚無統(tǒng)一結(jié)論。一項11年的Framingham隨訪研究，共納入3 248例健康人為研究對象，平均年齡（59±10）歲，研究發(fā)現(xiàn)，sST2水平能夠在健康人群中預(yù)測冠心病、心力衰竭及猝死的發(fā)生率［11］。而Demyanets等［12］的研究則顯示，SA和正常人群之間的sST2變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且高sST2水平并不能預(yù)測SA患者的死亡率。同一研究也證實，IL-33水平在健康人、SA患者及急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）患者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。張祎等［13］等把176例病例分為SA組、ACS組，檢測血清中的IL-33濃度，并與冠狀動脈造影正常的對照組比較，結(jié)果顯示，ACS組血清IL-33水平高于SA組和對照組，但SA組和正常對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上述研究人群具有種群上的差異，但是否對結(jié)果有決定性的影響尚不能定論。

2.2IL-33/ST2通路與ACS

ACS是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征，包括急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）及不穩(wěn)定性心絞痛（unstable angina pectoris，UA），根據(jù)心電圖表現(xiàn)，可以分為ST段抬高型的ACS和非ST段抬高的ACS。目前多項研究已經(jīng)證實，IL-33/ST2參與了ACS的發(fā)生與發(fā)展過程［14-17］。

2.2.1IL-33/ST2通路與非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）

NSTE-ACS包括UA和非ST段抬高型心肌梗死，二者具有共同的病理基礎(chǔ)。Guzel等［14］發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，非ST段抬高型心肌梗死人群中的IL-33水平明顯降低。GUSTOⅣ研究［15］以403例NSTE-ACS患者為研究對象，觀察sST2的動態(tài)變化以及與其他預(yù)測性標(biāo)志物、臨床危險因素之間的關(guān)系，結(jié)果顯示：sST2在ACS發(fā)病后6～17 h達到峰值，然后逐漸下降；基礎(chǔ)sST2濃度和其他預(yù)測標(biāo)志物以及臨床危險因素之間僅有較弱的相關(guān)性；基礎(chǔ)sST2升高是NSTE-ACS患者獨立的死亡預(yù)測因子。MERLIN-TIMI36研究也是以NSTE-ACS為研究對象，共有4 426例患者入選，平均隨訪1年，以心原性死亡和新發(fā)心力衰竭為實驗終點。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高sST2能夠預(yù)測1個月后心力衰竭發(fā)生率及1年后的心力衰竭嚴(yán)重程度。這些臨床研究均提示：sST2水平能夠預(yù)測高危事件的發(fā)生，而且不受傳統(tǒng)標(biāo)志物及主要臨床危險因素的影響［16］。但把sST2和GRACE評分、NT-pro BNP聯(lián)合起來，其遠期的預(yù)測作用卻未明顯提高，也無助于優(yōu)化心血管危險分層情況［17］。也有學(xué)者得出不同的結(jié)論：Demyanets等［12］比較了NSTEMI、SA、無癥狀人群及ST段抬高型心肌梗死人群中間ST2和IL-33的水平，發(fā)現(xiàn)sST2和IL-33均不能預(yù)測NSTEMI中的死亡率。

2.2.2IL-33/ST2通路與ST段抬高型心肌梗死（STEMI）

IL-33/ST2信號通路對STEMI的發(fā)生發(fā)展同樣有著重要的影響，目前已經(jīng)證實，血清ST2濃度可以預(yù)測STEMI患者的心力衰竭、再缺血事件發(fā)生率及猝死率。

在動物心肌梗死模型中，IL-33被發(fā)現(xiàn)能夠減少心肌壞死面積，抑制心室重構(gòu)，改善心功能，從而改善AMI的預(yù)后［18］，在STEMI人群中也發(fā)現(xiàn)，IL-33水平可預(yù)測STEMI患者的死亡率［12］。在TIMI實驗中，Ciccone等［19］以810例STEMI患者為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清sST2濃度較高的患者，30 d內(nèi)更容易發(fā)生心力衰竭、失代償性血流動力學(xué)障礙和再發(fā)心肌缺血。在更大規(guī)模的CLARITY-TIMI 28研究中，Sabatine等［20］進一步發(fā)現(xiàn)，sST2能夠在傳統(tǒng)的心血管病危險因素（年齡、高血壓病史、既往心肌梗死病史、心力衰竭）之外，獨立預(yù)測STEMI患者的心力衰竭發(fā)生率和死亡率；在這個研究中，TIMI評分低、猝死以及新發(fā)心力衰竭者都具有較高的sST2水平，且這些不良事件的發(fā)生率與sST2水平呈劑量依賴性關(guān)系；sST2高四分位數(shù)組在30 d內(nèi)發(fā)生猝死或心力衰竭的幾率是低四分位數(shù)組的3.5倍。在sST2和NT-proBNP均增高的組中，30 d后的預(yù)后結(jié)果最差，其新發(fā)死亡或心力衰竭是低四分位數(shù)組的6.5倍。

3　IL-33/ST2信號通路對動脈硬化影響的可能機制

目前關(guān)于IL-33/ST2對AS的機制尚未完全明確，根據(jù)其參與炎癥反應(yīng)的途徑，可能有以下幾個方面：（1）調(diào)節(jié)T細胞免疫。IL-33能夠促使Th1細胞向Th2細胞轉(zhuǎn)化，大幅增加Th2源性細胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）分泌，同時減少Th1源性細胞因子IFN-r的分泌［6］。同時，IL-33能夠升高血清中IgA、IgE、IgG1的水平，降低IgG2a的水平［6］。（2）影響巨噬細胞的轉(zhuǎn)化和泡沫細胞的生成。巨噬細胞根據(jù)所分泌的細胞因子的不同可分為兩型，M1型可分泌促炎因子、發(fā)揮促炎功能；而M2型巨噬細胞則具有降低炎癥反應(yīng)的作用。IL-33可調(diào)節(jié)巨噬細胞的極性，使其從M1型向M2型，從而達到抑制AS的效果［21］。巨噬細胞源性泡沫細胞是AS斑塊形成的重要環(huán)節(jié)。IL-33通過可減少巨噬細胞對ox-LDL的攝取、乙?；熬奂^程，并同時增加膽固醇的排除，從而影響巨噬細胞源性泡沫細胞的形成，起到抗AS的結(jié)果［6］。（3）可能與血管內(nèi)皮增生有關(guān)［9］。

4　IL-33/ST2通路在臨床上的應(yīng)用

目前認(rèn)為，sST2是一個很好的預(yù)測因子，能夠預(yù)測心肌梗死、心力衰竭人群中的不良事件［2-3］，甚至有可能在正常健康人群中預(yù)測冠心病的發(fā)生率［11］。目前血清sST2水平已經(jīng)被歐美國家用于在臨床上評估心力衰竭患者的預(yù)后［22］。但由于sST2在多種疾病中均可升高，尤其是感染性疾病和心臟病，缺乏對某一特定疾病的特異性，因此，sST2還不能當(dāng)作一種具有診斷意義的特異標(biāo)志物［23-24］。另外，血清中sST2的動態(tài)變化規(guī)律目前仍不明確，治療后sST2能否下降，什么時候下降，是否和患者癥狀緩解相關(guān)，這些問題都需進一步的研究。

由于IL-33在正常人群的低表達及檢測方法所限，尚未發(fā)現(xiàn)IL-33在臨床上應(yīng)用的報道。但已有關(guān)于改進IL-33檢測方法的相關(guān)研究［22］。

IL-33/ST2作為近年來新發(fā)現(xiàn)的一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在Th2細胞介紹的免疫保護過程中起著重要的作用，參與了AS的形成過程，與冠心病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，但其具體的作用和機制，目前尚未完全明確。對此信號途徑的進一步研究，有希望為我們防治心血管疾疾提供新的靶點和新的思路。

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Research progress in the relationship between interleukin 33/ST2 pathway and coronary atherosclerotic heart disease

Yang Jinhua，Cheng Longxian.Department of Cardiology，Union Hospital of Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430022，China

Cheng Longxian，Email：chenglongxian@ sina.com

Coronary heart disease； Interleukin 33； ST2

2014-06-15）

（本文編輯：周白瑜）

10.3969/j.issn.1007-5410.2015.01.017

國家自然科學(xué)基金課題（81172750）

430022武漢，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

程龍獻，電子信箱：chenglongxian@sina.com

This work was supported by a grant from the National Natural Science Foundation of China（No.81172750）