血栓抽吸治療急性ST 段抬高心肌梗死的研究進展

王龍 劉映峰

直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)目前已經(jīng)成為急性ST 段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)的主要治療方法［1］。PPCI 在多數(shù)情況下能使心肌獲得良好灌注，然而許多患者仍有灌注不良現(xiàn)象發(fā)生，表現(xiàn)為無復流、慢血流以及ST 段無明顯回落等，這種現(xiàn)象與死亡、再梗死、心力衰竭以及靶血管血運重建(target vessel revascularization，TVR)等主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)密切相關［2］。既往研究認為多種機制參與了灌注不良的發(fā)生，其中以微循環(huán)障礙為核心，導致微循環(huán)障礙的重要一環(huán)為血栓物質的形成及堆積，這在末梢血管的栓塞中起重要作用［3］。目前，已有多種器械及藥物用于應對PPCI 術后灌注不良的情況，其中血栓抽吸為研究熱點之一。血栓抽吸裝置分為手工抽吸裝置和機械抽吸裝置，其結構及作用機制不盡相同，但均可減輕血栓負荷，理論上能夠改善預后。已有多項大型臨床研究評價了血栓抽吸對于STEMI 的再灌注作用，并且尚有正在進行的研究。本文就血栓抽吸的分類、作用機制、研究歷史、最新研究進展以及未來展望進行綜述。

1 血栓抽吸裝置的分類及作用機制

血栓抽吸裝置根據(jù)是否具備動力系統(tǒng)可分為手工抽吸裝置和機械抽吸裝置。手工抽吸裝置由于沒有動力系統(tǒng)，結構較為簡單，主要由單通道導管及其內腔組成，導管尖端可有數(shù)個側孔，尾端與注射器連接以便手工負壓抽吸靶病變處血栓及其碎片。不同品牌手工抽吸裝置的作用機制相似，主要區(qū)別為導管材質和內徑，因而在通透性及抽吸能力方面有所差異。相比于手工抽吸裝置，機械抽吸裝置的作用機制相對復雜，其基本機制為利用動力系統(tǒng)在抽吸之前將血栓物質打碎以便吸出。由于動力系統(tǒng)以及導管系統(tǒng)的不同，不同品牌機械抽吸裝置的血栓抽吸能力差別較大［4］。

2 手工血栓抽吸裝置的研究歷史及進展

部分研究通過測量心肌灌注分級(myocardial blush grade，MBG)、ST 段回落(ST-segment resolution，STR)及TIMI血流分級等觀察指標，證實手工血栓抽吸對于改善心肌再灌注獲益顯著，部分研究還通過長期隨訪證實了手工抽吸能夠改善臨床預后［5-10］。然而這些研究均為小樣本研究，且不全為隨機試驗，因此，其研究結果在臨床應用方面沒有足夠的說服力。2008 年發(fā)表的TAPAS 研究［11］是一項單中心、大規(guī)模、隨機臨床研究，共納入1071 例患者，隨機分為血栓抽吸+PCI 組和傳統(tǒng)PCI 組，使用Export 抽吸導管，隨訪時間為1 年，觀察終點包括MBG、STR 等心肌再灌注指標以及PCI術后30 d 以及1 年的MACE。研究結果顯示，抽吸組不僅在改善心肌再灌注指標方面有顯著獲益，在臨床方面獲益的結果也令人振奮。雖然在隨訪30 d 時兩組患者的MACE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但手工抽吸組在隨訪1 年后的心原性死亡及非致命性再發(fā)心肌梗死率均取得了顯著的臨床獲益。隨后2009 年公布的EXPIRA 研究［12］共納入175 例患者，證實在STR 以及MBG 等再灌注指標方面血栓抽吸有顯著獲益，且血栓抽吸在術后3 個月隨訪時梗死面積顯著減少;雖然9 個月時MACE 差異無統(tǒng)計學意義，但血栓抽吸的心原性死亡發(fā)生率較未抽吸組顯著降低。該研究使用了對比增強磁共振成像(contrast enhanced magnetic resonance imaging，CE-MRI)技術測量微循環(huán)栓塞程度及梗死面積，這是一種非侵入性、高分辨率的圖像形式，可以清楚地展現(xiàn)所需測量的內容。然而由于存在操作時間過長、費用過高等缺點，這種技術在血栓抽吸的研究中使用較為有限。

眾多臨床研究均證實，手工抽吸能夠帶來心肌再灌注方面的獲益，甚至能夠影響臨床預后［5-12］，但仍有部分研究結果不一致。2012 年發(fā)表的INFUSE-AMI 研究［13］是一項國際性、多中心、隨機對照研究，其納入標準較其他研究更為嚴格，即STEMI 發(fā)病到接受治療的時間被控制在4 h 內，且僅納入前降支近段或中段發(fā)生梗死的患者，因而在2 年內僅納入452 例患者。該研究設定了手工抽吸和冠狀動脈內大劑量注射阿昔單抗兩種處理方式，采用了2 ×2 的析因設計，也采用了MRI 來測定30 d 后的梗死面積。結果顯示，阿昔單抗組在30 d 后能夠顯著減少梗死面積，而血栓抽吸組卻未達到該效果。研究者認為，INFUSE-AMI 研究的納入標準相對過高，考慮到前降支是影響左心功能及梗死面積的主要血管，或許將標準降低到所有主要血管，梗死面積的影響會有所減小。2013 年發(fā)表的TASTE 研究［14］同樣證實了手工抽吸未能帶來顯著獲益。TASTE 研究納入瑞典及冰島的30 家醫(yī)療中心共7244 例患者，隨機分配到血栓抽吸組及常規(guī)PCI(無抽吸)組。與TAPAS 研究類似，TASTE 研究將主要終點直接瞄準了臨床預后，為術后30 d 的全因死亡率。與TAPAS 研究截然相反的是，TASTE 研究證實了手工抽吸并不能改善術后30 d 的全因死亡率，即使在各個亞組分析中，結果依然如此。

既往關于手工抽吸研究的Meta 分析多數(shù)得出手工抽吸不僅能夠改善心肌再灌注，還能影響臨床預后的結論［15-16］。由于手工抽吸導管價格相對低廉，易于使用，有研究者認為應該在STEMI 患者再灌注治療中常規(guī)使用手工抽吸導管［15］。然而，上述已發(fā)表的Meta 分析并未納入TASTE 這一重要研究，因此，這些Meta 分析的結果有一定的片面性。2014 年一項Meta 分析納入了包括TASTE 研究在內的共20個RCT，患者總數(shù)達到11 321 例。分析發(fā)現(xiàn)，雖然血栓抽吸對于術后30 d 全因死亡率無明顯影響，但顯著降低了術后6 ～12 個月的死亡率、再梗死率以及支架內血栓發(fā)生率。該分析顯示，術后30 d 死亡率差異無統(tǒng)計學意義，而6 ～12 個月卻有顯著差異，提示臨床預后似乎與隨訪時間相關，隨著隨訪時間的延長，血栓抽吸的獲益才逐漸得以體現(xiàn)，這種觀點似乎也能用來解釋TASTE 研究的結果［17］。

3 機械血栓抽吸裝置的研究歷史及進展

關于機械抽吸裝置的研究有很多，結果卻不盡樂觀。有部分小樣本研究證實，機械抽吸能夠改善心肌再灌注，但對臨床預后的影響卻不一致［18-20］。2006 年公布的AIMI 研究［21］再次為機械抽吸裝置的不確定性蒙上了一層陰影。研究共納入480 例患者，使用AngioJet 機械抽吸導管，結果發(fā)現(xiàn)，機械抽吸并不能有效改善梗死面積等再灌注情況;且術后30 d 隨訪證實，MACE 發(fā)生率亦未見顯著改善。這項研究存在明顯不足，如兩組患者之間術前TIMI 血流分級情況不對等，機械抽吸組明顯傾向于更差的TIMI 血流分級，且對是否有肉眼可見的血栓并未要求。2010 年JETSTENT 研究［22］克服上述弊端，納入501 例患者，樣本量與AIMI 研究接近，使用同樣的AngioJet 導管，并對初始血栓負荷的程度做出了限定，只納入血栓分級為3 ～5 級患者，且兩組患者間基線TIMI 血流分級情況差異無統(tǒng)計學意義。該研究結果與AIMI研究截然相反，證實了機械抽吸不僅改善術后STR 及梗死面積，也對6 個月隨訪的MACE 發(fā)生率起到了明顯的正面影響。由以上2 個大型RCT 可以看出，對于機械血栓抽吸裝置的應用，目前仍然存在明顯分歧，但是對于造影可見明顯血栓證據(jù)的患者，機械抽吸似乎會有比較好的預后，這在2013 年一項Meta 分析［23］得到證實。該Meta 分析顯示，雖然機械抽吸能夠通過影響術后TIMI 血流分級以及STR 等指標來改善心肌再灌注，而總體上卻并未降低30 d 死亡率，導致該結果的原因主要是AIMI 研究的納入。AIMI 研究的負面結果可能與納入患者冠狀動脈內血栓發(fā)現(xiàn)率較低有關。事實上，在排除AIMI 研究后，機械抽吸比手工抽吸的獲益更大［23］。這種獲益主要來自于機械抽吸對血栓的清除作用比手工抽吸更徹底，而血栓的清除能夠帶來更適合的支架選擇、定位以及釋放。然而，在造影證實存在高危血栓負荷的患者中，盡管使用機械抽吸裝置可能會帶來更大的臨床獲益，但是機械抽吸裝置比較笨重，使用相對復雜，限制了它的進一步應用［4］。

4 血栓抽吸裝置的潛在危害和應用前景

雖然血栓抽吸導管能夠改善心肌再灌注，影響臨床預后，但對患者存在一定的危害。一項Meta 分析證實，血栓抽吸有潛在的卒中風險，認為出現(xiàn)這種情況的原因可能包括導管中混有空氣、破碎的血栓漂移等［24］。2013 年De Luca等［23］發(fā)布的Meta 分析提出無論是手工抽吸還是機械抽吸，均有增加卒中發(fā)生率的趨勢。由于存在卒中風險，血栓抽吸并未被推薦常規(guī)使用。此項Meta 分析并未納入TASTE 研究。有趣的是，TASTE 研究［14］也將卒中發(fā)生率作為臨床觀察終點之一，但并未發(fā)現(xiàn)血栓抽吸可導致相應的卒中風險。關于血栓抽吸中的卒中風險，未來尚需進一步的臨床試驗加以評估。

由美國心臟病學會基金會(ACCF)以及美國心臟學會(AHA)聯(lián)合發(fā)布的2013 年STEMI 管理指南［25］中將血栓抽吸定為Ⅱa 類推薦;而隨著TASTE 研究結果的發(fā)布，2014 年由歐洲心臟病學會(ESC)以及歐洲心胸外科協(xié)會(EACTS)聯(lián)合發(fā)布的心肌血運重建指南［26］中將血栓抽吸降為Ⅱb級，不必常規(guī)使用，僅在改善術后TIMI 血流分級Ⅲ級以及預防支架內血栓方面可能有益。以上的兩個指南均認為機械抽吸并不能帶來臨床獲益。盡管有指南推薦，有全球性研究證實目前只有1/3 的醫(yī)師會常規(guī)使用抽吸導管，而且PPCI手術醫(yī)師希望有一個大型的RCT 來確定血栓抽吸的地位［27］。因此，2014 年發(fā)表的TOTAL 研究［28］計劃書吸引了眾多目光。TOTAL 研究預計納入約10 700 例患者，使用Export 抽吸導管，主要終點包括180 d 內的心原性死亡、再發(fā)心肌梗死、心原性休克以及新發(fā)或加重的NYHA 心功能分級Ⅳ級的心功能不全。該研究計劃納入更大的樣本量，并且臨床隨訪時間較TASTE 研究而言明顯延長。期待未來TOTAL 研究的結果，以及納入TOTAL 研究的更大樣本量的Meta 分析，為手工抽吸裝置的應用帶來更加明確的前景。

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