血栓調(diào)節(jié)蛋白與冠心病的研究進(jìn)展

苑姍姍，榮瑗瑗

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血栓調(diào)節(jié)蛋白與冠心病的研究進(jìn)展

苑姍姍，榮瑗瑗

血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）是細(xì)胞表面的一種糖蛋白，它與凝血酶結(jié)合形成的復(fù)合物可以活化蛋白C，在機體發(fā)揮抗炎、抗凝、抗纖維裂解等多種作用。近年來，TM與冠心病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系一直受到眾多學(xué)者的關(guān)注?，F(xiàn)就TM與冠心病的研究進(jìn)展總結(jié)如下。

1 TM的結(jié)構(gòu)與主要功能

1982年Esmon首次從兔的肺內(nèi)皮細(xì)胞中分離出一種可以加速凝血酶活化蛋白C的輔因子，并將其命名為TM[1]。TM蛋白由人類20號染色體短臂上TM基因編碼[2]。成熟TM是一種跨膜糖蛋白，由557個氨基酸（aa）組成，包含5個結(jié)構(gòu)域，從氨基端至羧基端依次命名為D1～D5：D1為凝集素樣結(jié)構(gòu)域（1～154 aa），D2由6個表皮生長因子（EGF）樣結(jié)構(gòu)串聯(lián)而成（223～462 aa），D3為富含絲氨酸和蘇氨酸的結(jié)構(gòu)域（463～497 aa），D4為跨膜段（498～521 aa），D5為胞內(nèi)區(qū)（522～557 aa）[3]。其中TMD2是TM與凝血酶結(jié)合的主要結(jié)構(gòu)域。

TM在體內(nèi)有兩種存在形式[4]：①細(xì)胞膜蛋白形式：主要分布在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、成骨細(xì)胞等其他細(xì)胞表面也有表達(dá)；②血漿形式（souble TM，sTM）：也稱可溶性TM，在炎癥過程中，TM胞外段可以被裂解，釋放入血形成血漿TM。因此，sTM常被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞受損的血清學(xué)標(biāo)志物。

研究發(fā)現(xiàn)TM具有抗凝、抗纖維裂解、抗炎等多種功能。TMD2與凝血酶結(jié)合后，一方面直接減弱凝血酶催化纖維蛋白原生成纖維蛋白的活性，同時也減弱凝血酶活化凝血因子Ⅴ、Ⅷ及血小板的活性；另一方面將凝血酶活化蛋白C的速度提高1000倍以上，活化的蛋白C可以使Ⅴa因子和Ⅷa因子失活，從而抑制凝血反應(yīng)；TM-凝血酶復(fù)合物促進(jìn)了凝血酶與凝血酶激活的纖溶抑制物（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）的結(jié)合及TAFI的活化，活化的TAFI可抑制纖維蛋白的溶解[5]。TM還具有抗炎作用，可抑制凝血酶的促炎活性，活化的蛋白C具有重要的抗炎活性，另外TMD1還具有不依賴凝血酶和蛋白C的直接抗炎機制[6]。

2 TM與冠心病危險因素的關(guān)系

動脈粥樣硬化是多種危險因素相互作用的結(jié)果，其危險因素包括高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙、肥胖等。研究發(fā)現(xiàn)高血壓患者血漿TM的水平顯著高于無高血壓的對照組[7,8]；并且在原發(fā)性高血壓兒童的血漿中TM的水平就顯著增高，提示在高血壓的早期，血漿TM的水平就已經(jīng)發(fā)生改變。目前尚未發(fā)現(xiàn)血漿TM水平與血脂水平有關(guān)[9,10]，但應(yīng)用降脂藥物氟伐他汀[11]或普羅布考[12]可降低TM的水平。1型和2糖尿病患者的血漿TM均高于正常人，而且通過有計劃的運動鍛煉，TM可以降到正常水平[13]，提示糖尿病患者通過運動鍛煉可改善血管內(nèi)皮功能。吸煙者的血漿TM的水平比不吸煙者高[14]，并且TM的水平隨著煙齡[15]或年吸煙量[16]的增加而增加。戒煙6個月以后，血漿TM的水平就開始明顯下降[16]。另外，研究發(fā)現(xiàn)煙草提取物可以顯著降低TM與凝血酶的結(jié)合力[17]，這可能是吸煙增加冠心病患病風(fēng)險的機制之一。肥胖兒童的血漿TM水平增高，并且與體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)[18]。在一組患高脂血癥的老年男性中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)接受飲食指導(dǎo)或補充多不飽和脂肪酸的患者血漿TM的水平均明顯低于未干預(yù)的患者，證明TM與飲食習(xí)慣也有關(guān)[19]。子宮及雙側(cè)附件切除手術(shù)導(dǎo)致絕經(jīng)狀態(tài)的女性血漿TM水平較絕經(jīng)前明顯增高，可能是絕經(jīng)后女性冠心病發(fā)病率迅速增加的原因之一，給予激素替代治療6個月后TM水平顯著降低[20]。

3 TM與冠心病的關(guān)系研究

血管內(nèi)皮細(xì)胞表面TM受炎癥刺激釋放入血形成sTM，sTM可作為血管內(nèi)皮損傷的一個血清學(xué)指標(biāo)。多項研究證明無論冠心病患者還是外周動脈粥樣硬化疾病患者，sTM的水平均較對照組高[21-23]，并且sTM增高的程度與冠心病病情嚴(yán)重程度[24]、冠心病Gensini積分[25]、粥樣硬化病變血管數(shù)[26]呈正相關(guān)。另外，研究發(fā)現(xiàn)心肌梗死患者sTM水平高預(yù)示再發(fā)心梗的風(fēng)險高[27]。以上研究提示sTM水平可以作為評估冠心病的患病風(fēng)險、病變嚴(yán)重程度并預(yù)測病情進(jìn)展的一個血清學(xué)指標(biāo)。目前已有相關(guān)研究將TM納入冠心病風(fēng)險評價體系[27-29]。

Laszik等[30]將6例因患有嚴(yán)重冠心病及缺血性心肌病（冠脈狹窄50%～90%）而接受心臟移植的患者的冠脈病變部位進(jìn)行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)該組患者血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的TM明顯少于無冠心病者或冠脈狹窄＜20%的冠心病患者，并推測內(nèi)皮細(xì)胞TM表達(dá)減少的原因可能是局部各種炎癥因子的釋放使被裂解脫離細(xì)胞表面的TM增加，或某些因素導(dǎo)致病變血管內(nèi)皮細(xì)胞TM表達(dá)減少。

另外，TM在動脈粥樣硬化患者體內(nèi)的分布也有異常。正常情況下，TM主要在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，而在平滑肌細(xì)胞不表達(dá)；但Tohda和Yoshii等[31,32]分別發(fā)現(xiàn)主動脈粥樣硬化患者的病變部位的中膜平滑肌細(xì)胞表面均異常表達(dá)TM。

TM基因的多態(tài)性與冠心病也有緊密的關(guān)系，并且這種關(guān)系與種族有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)TM基因第1418位核苷酸由胞嘧啶（C）轉(zhuǎn)為胸腺嘧啶（T）后，可以使TM蛋白第455氨基酸由丙氨酸（Ala）變?yōu)槔i氨酸（Val）。分別在瑞典[33]及中國漢族人群[34]中進(jìn)行的研究均發(fā)現(xiàn)冠心病患者TM455Ala基因型頻率高；而在美國進(jìn)行的一項研究[35]發(fā)現(xiàn)冠心病患者TM455Ala基因型頻率低，并且黑色人種攜帶TM455Val基因型的個體患冠心病的風(fēng)險增加6.1倍，而在白色人種中并未發(fā)現(xiàn)這樣的規(guī)律；日本的研究[36]并未發(fā)現(xiàn)冠心病患者TM455Ala或Val基因型頻率發(fā)生變化。另外，研究還報道了TM基因其他位點的多態(tài)性[37-40]。

4 TM延緩冠心病發(fā)生發(fā)展的可能機制

冠心病的發(fā)病機制涉及內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、脂質(zhì)的沉積、單核細(xì)胞粘附浸潤、平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的遷移及增殖、血小板聚集、血栓形成等重要過程。TM是體內(nèi)重要的抗凝、抗纖維裂解、抗炎分子，與冠心病的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系。TM-凝血酶復(fù)合物不僅減弱凝血酶的促凝活性，而且使蛋白C活化發(fā)揮抗凝作用，因而TM可以抑制血栓形成從而延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展。

凝血酶具有促炎活性，能夠損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使單核細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNFα），通過增加血管內(nèi)皮細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、細(xì)胞間粘附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及血管細(xì)胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）的表達(dá)從而促進(jìn)單核細(xì)胞在血管局部的募集[41-43]。TM與凝血酶結(jié)合后阻斷凝血酶與蛋白酶激活受體1相互作用，抑制凝血酶發(fā)揮促炎活性；且活化的蛋白C有降低血管通透性、抑制炎癥因子釋放、抑制白細(xì)胞趨化粘附等抗炎作用[44-46]。因此，TM可能通過發(fā)揮抗炎作用抑制冠心病的發(fā)生發(fā)展。一項動物實驗[47]發(fā)現(xiàn)野生型重組血栓調(diào)節(jié)蛋白結(jié)構(gòu)域23（rTMD23）可以有效地與凝血酶結(jié)合，活化蛋白C，進(jìn)而抑制粘附分子及MCP-1的分泌，抑制C57BL/6小鼠因血管結(jié)扎導(dǎo)致的內(nèi)膜增生及載脂蛋白 E基因（apolipoprotein，aopE）敲除小鼠粥樣硬化病變的形成；而通過寡核苷酸突變使rTMD23失去與凝血酶結(jié)合的能力后，突變型rTMD23也同時失去了這種保護(hù)作用，證實rTMD23通過與凝血酶結(jié)合發(fā)揮延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展的作用。此外，Lin等[48]發(fā)現(xiàn)TMD1也具有抑制血管炎癥的作用。rTMD1與內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子的糖鏈Le（y）結(jié)合，抑制白細(xì)胞在損傷內(nèi)皮的粘附及浸潤；rTMD1治療后可以有效的抑制apoE敲除小鼠動脈粥樣斑塊的形成及巨噬細(xì)胞的浸潤。

具有6個EFG樣結(jié)構(gòu)的TMD2或TMD23被證實可以促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖[31]及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移[49]，但是Grinnell[50]通過向凝血酶受體陽性、TM陰性的兔內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)染含TM全長cDNA的載體，使平滑肌細(xì)胞過表達(dá)TM，發(fā)現(xiàn)完整TM可以抑制由凝血酶介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞的增殖。Li等[51]發(fā)現(xiàn)包含所有胞外段的rTM（TMD123）也能夠抑制凝血酶的促平滑肌細(xì)胞增殖的作用。這些研究說明TM具有拮抗凝血酶促平滑肌細(xì)胞增殖的作用，進(jìn)而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。

體外實驗[52,53]發(fā)現(xiàn)TM具有類似細(xì)胞間粘附分子的作用。轉(zhuǎn)染綠色熒光蛋白-TM的A2058黑素瘤細(xì)胞之間連接緊密而呈現(xiàn)上皮樣的細(xì)胞形態(tài)，而僅表達(dá)綠色熒光蛋白或表達(dá)缺失凝集素樣結(jié)構(gòu)域TM的A2058細(xì)胞則單個細(xì)胞分散存在而呈現(xiàn)成纖維細(xì)胞樣的細(xì)胞形態(tài)；抗凝集素樣結(jié)構(gòu)域抗體可以阻斷TM的粘附分子作用，說明TMD1是TM發(fā)揮粘附分子作用的重要部位[53]。由此可以推測TMD1在參與動脈粥樣硬化過程中的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等細(xì)胞表面可能起到粘附分子作用，抑制細(xì)胞的遷移，從而延緩病變的進(jìn)展。

5 TM在冠心病治療中的前景

Waugh等[54]向球囊損傷后的兔股動脈中轉(zhuǎn)染含人TM cDNA 的腺病毒載體，4周后發(fā)現(xiàn)TM基因過表達(dá)可以明顯抑制球囊損傷造成的內(nèi)膜增生，并且抑制動脈內(nèi)血栓形成、減少炎癥細(xì)胞的浸潤，從而證明使體內(nèi)TM基因過表達(dá)是一種可行的抗動脈粥樣硬化的途徑。另外一項研究[55]采用給球囊損傷致動脈粥樣硬化的兔模型靜脈注射重組人TMD123（rTMD123）的方法，證明靜脈應(yīng)用TM也可以有效地發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。近期，一項臨床一期研究[56]發(fā)現(xiàn)無論靜脈注射還是皮下注射，志愿者都可以很好的耐受rTMD123，并且皮下注射rTMD123的半衰期可達(dá)2～3 d，如果在臨床應(yīng)用，可以避免頻繁的注射，患者的依從性會很好。這些研究為TM用于動脈粥樣硬化的治療提供了證據(jù)和支持。

近年來，大量的研究探討了TM抗動脈粥樣硬化的分子生物學(xué)機制。但是目前人們對于TM的認(rèn)識仍然有限，其延緩冠心病發(fā)生發(fā)展的機制仍然需要大量的研究和探索。TM為動脈粥樣硬化性疾病，包括冠心病的治療提供了新的視角和干預(yù)靶點。

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1674-4055(2015)04-0568-04

2015-02-13）

（責(zé)任編輯：姚雪莉）

國家自然科學(xué)基金資助項目(81300695)；青島市醫(yī)療衛(wèi)生優(yōu)秀人才培養(yǎng)項目資助

266000 青島,青島市市立醫(yī)院老年內(nèi)科

榮瑗瑗,E-mail:rongyy2013@163.com

10.3969/j.1674-4055.2015.04.49