丹紅注射液聯(lián)合體外反搏對(duì)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后炎癥因子的影響

郭琳琳，安毅，孫冰，褚現(xiàn)明，李天東

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丹紅注射液聯(lián)合體外反搏對(duì)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后炎癥因子的影響

郭琳琳，安毅，孫冰，褚現(xiàn)明，李天東

目的探討丹紅注射液聯(lián)合體外反搏治療對(duì)急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）后血漿炎癥因子水平的影響。方法選取2012年11月～2014年8月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院因急性冠脈綜合征行PCI手術(shù)，后轉(zhuǎn)入青島大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院治療的患者118例，其中男性68例，女性50例，按隨機(jī)數(shù)表法分為Ⅰ組（n=38）、Ⅱ組（n=40）、Ⅲ組（n=40）。三組患者均給予常規(guī)治療，Ⅰ組給予常規(guī)治療，Ⅱ組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予0.9%氯化鈉250 ml或5%葡萄糖250 ml+丹紅注射液40 ml靜脈滴注1/日，Ⅲ組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予0.9%氯化鈉250 ml或5%葡萄糖250 ml +丹紅注射液40 ml靜脈滴注1/日及體外反搏治療（1h/次，1/日），連續(xù)治療14d。PCI術(shù)前1d、PCI術(shù)后1天（24h±2h）、治療14d時(shí)測(cè)定高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、血清細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）。結(jié)果Ⅰ組有2例、Ⅱ組有1例、Ⅲ組有3例由于不能耐受體外反搏或病情加重中途退出試驗(yàn)。與PCI術(shù)前1d比較，PCI術(shù)后1d三組hsCRP、ICAM-1和VCAM-1均升高，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；用藥14d時(shí)，與Ⅰ組相比，Ⅱ組、Ⅲ組hsCRP、ICAM-1、VCAM-1較前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與Ⅱ組相比，Ⅲ組hsCRP、ICAM-1、VCAM-1降低，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論丹紅聯(lián)合體外反博能降低急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后的炎癥因子水平。

丹紅注射液；體外反博治療；急性冠脈綜合征；高敏C反應(yīng)蛋白、細(xì)胞間粘附分子-1、血管細(xì)胞粘附分子-1

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是一種治療冠心病的重要手段，但術(shù)后仍有一部分患者發(fā)生再狹窄。Toutouzas等[1]研究認(rèn)為冠心病患者PCI觸發(fā)了炎癥反應(yīng)，且PCI術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生與炎癥反應(yīng)增強(qiáng)和炎癥細(xì)胞因子激活有關(guān)。丹紅注射液（Danhong injection，DHI）主要成分為原兒茶

醛、丹參素、原兒茶酸、丹酚酸B和紅花黃色素等，研究表明丹參、紅花有抗氧化和清除自由基的能力[2,3]。增強(qiáng)型體外反搏（enhance external counterpulsation，EECP）是一種特殊的無創(chuàng)性機(jī)械輔助循環(huán)裝置，在冠心病中有良好的療效。本研究旨在探討丹紅注射液聯(lián)合體外反搏在PCI術(shù)后患者中的療效及對(duì)炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和分組選取2012年11月～2014年8月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院因急性冠脈綜合征（ACS）行PCI治療并轉(zhuǎn)入青島大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院治療的患者118例，其中男性68例，女性50例，按隨機(jī)數(shù)表法分為Ⅰ組（n=38）、Ⅱ組（n=40）、Ⅲ組（n=40）。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡50～70歲，因急性冠脈綜合征行PCI治療的冠心?。–HD）患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。虎谥囟刃姆喂δ懿蝗?；③有明確的感染、腫瘤者；④有結(jié)締組織病、自身免疫型疾病、近期手術(shù)或創(chuàng)傷者；⑤妊娠、哺乳期婦女，精神異常者；⑥周圍血管病患者，腦血管病患者；⑦已再次行血運(yùn)重建治療的冠心病患者；⑧對(duì)實(shí)驗(yàn)藥品過敏或不能耐受；⑨近3個(gè)月參加過其他臨床實(shí)驗(yàn)；⑩受試者拒絕相關(guān)檢測(cè)者；?符合體外反搏禁忌癥：未控制的過高血壓（＞160/100 mmHg）；中至重度的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全；顯著的肺動(dòng)脈高壓；未控制的心律失常，如頻發(fā)室早、房顫；各種出血性疾病或出血傾向，或用抗凝劑，INR＞2.0；瓣膜病、先天性心臟病、心肌病或嚴(yán)重的左心衰竭，紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能＞3級(jí)；活動(dòng)性靜脈炎、靜脈血栓形成或嚴(yán)重的下肢動(dòng)脈閉塞性疾?。蝗焉?；反搏肢體有感染性病灶；嚴(yán)重的肝、腎功能不全；膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)疼痛不能耐受反搏者。

1.2 方法三組均給予常規(guī)藥物治療[阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、硝酸酯類、低分子肝素、環(huán)磷腺苷葡胺、左卡尼汀]，Ⅰ組給予常規(guī)治療，Ⅱ組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予0.9%氯化鈉250 ml或5%葡萄糖250 ml+丹紅注射液40 ml 靜脈滴注1/日，Ⅲ組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予0.9%氯化鈉250 ml或5%葡萄糖250 ml+丹紅注射液40 ml靜脈滴注1/日及體外反搏治療（1h/次，1/日），連續(xù)治療14d。體外反搏機(jī)器選用重慶普施康科技有限公司生產(chǎn)的血氧飽和度增強(qiáng)型體外反搏器，型號(hào)為PSK-T。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血液生化檢查PCI術(shù)前及術(shù)后14d時(shí)測(cè)定血常規(guī)、血凝常規(guī)、肝腎功水平。

1.3.2 炎癥因子水平檢測(cè)取患者空腹靜脈血2 ml，3000 rpm離心10min，取血清，凍存于-20℃ 備用，用ELASIA法測(cè)定高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、細(xì)胞間粘附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）水平。

1.4 安全性評(píng)價(jià)記錄各組患者的藥物不良反應(yīng)，如頭暈、乏力、惡心、干咳、低血壓等，并記錄患者對(duì)體外反搏的耐受情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，多組計(jì)量資料比較采用方差分析，兩組間比較采取q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）表示，多組間率的比較采用方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者一般資料比較治療前三組患者在性別、年齡、吸煙、合并高血壓、糖尿病、中性粒細(xì)胞百分比、纖維蛋白原、血肌酐、尿酸水平、PCI時(shí)機(jī)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 三組患者治療前后hsCRP、ICAM-1、VCAM-1水平變化Ⅰ組有2例、Ⅱ組有1例、Ⅲ組有3例由于不能耐受體外反搏或病情加重中途退出試驗(yàn)。與PCI術(shù)前相比，PCI術(shù)后1 d三組hsCRP、ICAM、VCAM均較前升高，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；用藥14d后，與Ⅰ組相比，Ⅱ組、Ⅲ組hsCRP、ICAM-1、VCAM-1降低，差別有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；用藥14d后，與Ⅱ組相比，Ⅲ組hsCRP、ICAM-1、VCAM-1降低，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

3 討論

目前認(rèn)為，冠心病的發(fā)生發(fā)展是內(nèi)皮功能失調(diào)和炎癥反應(yīng)相互作用導(dǎo)致的一種動(dòng)態(tài)過程，炎癥遞質(zhì)是冠心病發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素[4]，炎癥激活在血管內(nèi)皮功能受損，不穩(wěn)定斑塊的形成乃致破裂中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[5]。近年來，發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)

脈支架置入后也存在明顯的炎癥反應(yīng)[6]。目前認(rèn)為C反應(yīng)蛋白水平是冠心病患者血管內(nèi)皮功能的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其濃度與炎癥過程密切相關(guān)，它可反映患者體內(nèi)炎癥的活動(dòng)程度，其濃度幾乎與炎癥和組織損傷成正比，也是一種新的危險(xiǎn)因子[7]，且升高程度與遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)[8,9]。目前多采用hsCRP分析，2003年ACC/AHA發(fā)表的“炎癥標(biāo)志物與心血管病”的報(bào)告中，hsCRP被推薦為最適宜用于臨床的炎癥標(biāo)志物。本研究表明，PCI術(shù)后1d hsCRP水平明顯較術(shù)前明顯升高，這與既往的研究一致[10-12]。

氧化應(yīng)激損傷可損傷血管內(nèi)皮及其功能[13]，內(nèi)皮功能在心血管疾病尤其是冠心病的病理生理過程中起關(guān)鍵作用[14,15]。ICAM與VCAM屬于免疫球蛋白超家族中的成員，由于炎癥反應(yīng)或氧化修飾低密度脂蛋白增多而表達(dá)增多，可間接反映內(nèi)皮功能狀態(tài)。內(nèi)皮功能障礙時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá)增多, 如VCAM-1、ICAM-1及E-選擇素表達(dá)增多, 可使血流中的粒細(xì)胞、單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生粘附, 并進(jìn)入內(nèi)皮下間隙；同時(shí)活化的內(nèi)皮細(xì)胞還能合成MCP-1，加速單核細(xì)胞遷移至內(nèi)皮下，從而發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。ICAM-1及VCAM-1在AMI中的表達(dá)受多種因素的影響，目前較為明確的有細(xì)胞因子為腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）[16]。

DHI主要成分為原兒茶醛、丹參素、原兒茶酸、丹酚酸B和紅花黃色素等，原兒茶醛和原兒茶酸[17]可顯著增加冠狀動(dòng)脈血流量，對(duì)抗二磷酸腺苷所致的血小板聚集作用。丹酚酸[18]在缺血晚期作用較明顯，具減輕氧化應(yīng)激、G蛋白耦聯(lián)受體激活及抑制凋亡的作用。紅花黃色素的作用主要是抗凝集，可減少血小板的黏附和聚集，并可增加纖溶酶的活性促進(jìn)已形成的纖維蛋白溶解而發(fā)揮抗血栓作用，并可有效改善微循環(huán)?，F(xiàn)代藥理研究證明DHI可顯著升高一氧化氮（NO）、血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張（FMD），顯著降低內(nèi)皮素（ET）[19]，減少單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞脂多糖介導(dǎo)的IL-6和TNF-α的分泌，減低可溶性ICAM-1的表達(dá)[20]，減少冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)，起到穩(wěn)定斑塊的作用。本研究表明，靜脈滴注DHI 14d后，hsCRP、ICAM-1、VCAM-1均較前下降，表明DHI可降低炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮，董靜等[21]研究亦表明此觀點(diǎn)。

體外反搏（EECP）是用于冠心病治療的一種新方法，基本原理是在患者的小腿、大腿及臀部分段包裹特制的氣囊套，于心室舒張期通過對(duì)人體下半身包裹氣囊的序貫加壓，使舒張期壓力升高，從而增加心肌血供，改善心肌缺血。2002年美國心臟學(xué)會(huì)（AHA）和美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）正式將體外反搏治療納入冠心病心絞痛的臨床治療指南[22]。EECP通過血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)本身及提高血流切應(yīng)力等多重效應(yīng)，改善血流動(dòng)力學(xué)，影響血管活性物質(zhì)的合成與釋放，促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能修復(fù)[23]，活體血管內(nèi)襯的內(nèi)皮細(xì)胞層除血液流動(dòng)所產(chǎn)生的剪切應(yīng)力本身對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有作用外,剪切應(yīng)力還更有可能通過對(duì)NO、ET、白介素、腫瘤壞死因子等多種因子的自分泌和旁分泌途徑的影響來共同調(diào)節(jié)粘附因子的表達(dá)[24-26]。

本研究表明，PCI術(shù)后1天ICAM-1、VCAM-1水平較術(shù)前升高，提示PCI術(shù)后這部分患者的血管內(nèi)皮功能損傷，說明炎癥因子在ACS患者的發(fā)病機(jī)制中有重要作用；DHI組治療14d后，hsCRP、ICAM-1、VCAM-1水平較常規(guī)治療組下降，表明DHI有降低炎癥反應(yīng)作用；DHI聯(lián)合體外反搏治療組較DHI組下降更明顯，證明體外反搏有抗炎作用，這一作用可能是通過提高血流切應(yīng)力來實(shí)現(xiàn)的。體外反搏通過提高沖刷內(nèi)皮的血流切應(yīng)力，特別是冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力與血流速度顯著增加，“按摩”血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善內(nèi)皮功能。

由此可見，體外反搏與DHI可通過降低hsCRP、ICAM-1、VCAM-1水平改善血管內(nèi)皮功能，兩者合用可能有協(xié)同作用。對(duì)于ACS行PCI術(shù)后患者來說，及早給予DHI及體外反搏治療可改善血管內(nèi)皮功能、預(yù)防血管再狹窄，從而為PCI術(shù)后患者提供一種在各級(jí)醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)都能推廣的防治新策略。

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Influence of Danhong Injection combining external counterpulsation on inflammatory factors in patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention

GUO Lin-lin*, AN Yi, SUN Bing, CHU Xian-ming, LI Tian-dong.*Qingdao University, Qingdao 266071, China.

ObjectiveTo investigate the influence of Danhong Injection combining external counterpulsation (ECP) on inflammatory factors in patients with acute coronary syndrome (ACS) after percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsThe patients (n=118, male 68 and female 50) were chosen from Nov. 2012 to Aug. 2014, and divided randomly into group I (n=38), group II (n=40) and group III (n=40). All groups were given routine treatment (including aspirin, clopidogrel, statins, ACEI, ARB, β-receptor blockers, nitrates and low molecular weight heparin). Group I was given routine treatment only, group II was additionally given 0.9% sodium chloride injection (250 mL) or 5% glucose (250 mL) and Danhong Injection (40 mL), and group III was additionally given 0.9% sodium chloride injection (250 mL) or 5% glucose (250 mL) and Danhong Injection (40 mL) and ECP (1 h/time, 1 time/d) for 14 d. The levels of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) were detected 1 d before PCI, 1 d after PCI (24 h± 2 h) and after PCI for 14 d.ResultsThere were 2 patients in group I, 1 in group II and 3 in group III dropped out from the study because they cannot bear ECP or their disease exacerbated. The levels of hs-CRP, ICAM-1 and VCAM-1 increased in 3 groups 1 d after PCI compared with those 1 d before PCI (P＜0.05). The levels of hs-CRP, ICAM-1 and VCAM-1 decreased in group II and group III compared with group I after treatment for 14 d (P＜0.05), and decreased in group III compared with group II (P＜0.05).ConclusionDanhong Injection combining ECP can reduce the levels of inflammatory factors in patients with ACS after PCI.

Danhong Injection; External counterpulsation; Acute coronary syndrome; High-sensitivity C-reactive protein; Intercellular adhesion molecule-1; Vascular cell adhesion molecule-1

R541.4

A

1674-4055(2015)05-0631-04

2015-05-10）

（責(zé)任編輯：田國祥）

山東省衛(wèi)計(jì)委科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2014WS0173);國家自然基金項(xiàng)目(81471546)

266071 青島,青島大學(xué)(郭琳琳);青島大學(xué)附屬心血管病醫(yī)院心血管內(nèi)科(郭琳琳,孫冰,李天東);青島大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科(安毅,褚現(xiàn)明)

安毅,E-mail:any@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.14