動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組成和治療的新進(jìn)展

董慧，于波

? 綜述 ?

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組成和治療的新進(jìn)展

董慧，于波

動(dòng)脈粥樣硬化的研究有兩種觀點(diǎn)，一種認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是局部病變，另一種則認(rèn)為是全身系統(tǒng)疾病[1]。既往將動(dòng)脈粥樣硬化作為全身系統(tǒng)性疾病理解、診斷和治療，而不是局部靶向治療。局部靶向治療能有效降低心肌梗死發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)。隨著多種觀察斑塊的侵入或非侵入性影像學(xué)方法的興起，對(duì)局部高風(fēng)險(xiǎn)斑塊開(kāi)始重新關(guān)注和深入。不僅可在尸檢中了解動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，新興的影像學(xué)方法也可呈現(xiàn)在體斑塊的生物學(xué)特征，同時(shí)為靶向治療提供依據(jù)。本文主要闡述近年來(lái)在動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域中的重大發(fā)現(xiàn)，包括斑塊生物學(xué)、影像學(xué)和新興的治療方法。

1 高風(fēng)險(xiǎn)斑塊定義

1.1 病理學(xué)觀察結(jié)果 對(duì)有破裂高風(fēng)險(xiǎn)斑塊的傳統(tǒng)認(rèn)知主要來(lái)源于尸檢中對(duì)破裂斑塊和非破裂斑塊的病理學(xué)觀察。Narula等[2]近期對(duì)213例心臟病猝死患者的295個(gè)斑塊分析，比較105個(gè)穩(wěn)定斑塊、88個(gè)薄帽纖維粥樣斑塊（TCFA）和102個(gè)破裂斑塊的形態(tài)學(xué)特征：纖維帽厚度、管腔狹窄百分比、斑塊面積、壞死核心面積、巨噬細(xì)胞面積和鈣化。纖維帽厚度是斑塊類型最佳的分類標(biāo)記物，破裂斑塊的纖維帽厚度小于54μm，多數(shù)TCFA的纖維帽厚度為54～84μm，穩(wěn)定斑塊的纖維帽厚度大于84μm。除了纖維帽厚度，識(shí)別TCFA的最佳標(biāo)志物是巨噬細(xì)胞的滲透和壞死核心。

心肌梗死多發(fā)生于非梗阻斑塊，多數(shù)TCFA狹窄率為50%，70%破裂斑塊狹窄率為75%[3]。這項(xiàng)病理學(xué)觀察數(shù)據(jù)與利用血管再形成和藥物評(píng)估的臨床試驗(yàn)結(jié)果（COURAGE）中的亞組血管造影結(jié)果和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的研究（PROSPECT）血管內(nèi)超聲結(jié)果一致：在COURAGE中非再形成血管50%病變預(yù)示隨后急性冠脈綜合征（ACS）的發(fā)生[4]。在PROSPECT中盡管血管造影顯示輕微的管腔狹窄，非罪犯病變能引起與斑塊負(fù)荷和減少的最小管腔面積相關(guān)聯(lián)的缺血性事件[5]。Puri等[6]最近總結(jié)了一致的觀察結(jié)果，對(duì)定義高風(fēng)險(xiǎn)斑塊有重要意義。

1.2 斑塊進(jìn)展的分子和細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞通過(guò)吞噬膽固醇脂滴和碎片，形成泡沫細(xì)胞及壞死，參與炎癥和斑塊破裂[7]。斑塊中巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的積聚是否來(lái)源于滲透，尚存爭(zhēng)議。近年有研究顯示，斑塊中這些細(xì)胞是通過(guò)局部增殖形成的[8]。

游離血紅素和氧化應(yīng)激在斑塊進(jìn)展中的作用。當(dāng)斑塊內(nèi)出血，游離血紅素釋放入斑塊，亞鐵血紅素是活性氧（ROS）有效的發(fā)生器。循環(huán)中的結(jié)合珠蛋白結(jié)合游離血紅素，經(jīng)CD163受體清除，降低氧化活性。在一項(xiàng)大動(dòng)脈斑塊的研究中，結(jié)合珠蛋白位點(diǎn)（Hp2-2）的遺傳多態(tài)性與亞鐵血紅素的缺陷性衰減有關(guān)[9]。

最后是脂質(zhì)中介物高密度脂蛋白在斑塊生物學(xué)中的作用。關(guān)于高密度脂蛋白在斑塊進(jìn)展中的作用的經(jīng)典假設(shè)是從泡沫細(xì)胞流出或逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的膽固醇能降低病變或炎癥[10]。盡管以往臨床流行病學(xué)資料顯示高密度脂蛋白膽固醇與慢性冠脈疾病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，然而最近的達(dá)塞曲匹試驗(yàn)[11]使高密度脂蛋白膽固醇的機(jī)械論學(xué)說(shuō)在斑塊進(jìn)程中的作用越來(lái)越具有爭(zhēng)議[12]。一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)試驗(yàn)顯示盡管相應(yīng)的高密度脂蛋白膽固醇呈現(xiàn)有意義的升高，但其內(nèi)皮脂肪酶基因（LIPGAsn396Ser）與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)之間卻沒(méi)有關(guān)系[13]?？赡艿慕忉屖?，高密度脂蛋白膽固醇水平可能不是其功能的衡量標(biāo)準(zhǔn)。最新的證據(jù)突出高密度脂蛋白顆粒數(shù)量[14]和高密度脂蛋白膽固醇組在預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)和斑塊進(jìn)展的重要性[15]。

2 定義在體高風(fēng)險(xiǎn)斑塊

高風(fēng)險(xiǎn)斑塊研究從病理學(xué)、分子生物學(xué)和細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)向影像學(xué)，使描繪在體高風(fēng)險(xiǎn)斑塊的形態(tài)成為可能。

2.1 血管內(nèi)超聲（IVUS）PROSPECT的一項(xiàng)射頻血管內(nèi)超聲（RF-IVUS）的分析提示在冠心病患者亞組斑塊形態(tài)學(xué)的差異。動(dòng)脈粥樣硬化慢性腎臟患者，壞死核心負(fù)荷更大和纖維組織更少[16]。糖尿病和代謝綜合征的患者斑塊表現(xiàn)出斑塊負(fù)荷更大、管腔面積更小、壞死核心和鈣化更大，其中壞死核心和鈣化與隨后的主要心血管事件相關(guān)[17]。

血管內(nèi)超聲還用于研究不同鈣化模式與斑塊進(jìn)展的關(guān)系。雖然廣泛的鈣化斑塊被認(rèn)為不易破裂，但“多斑點(diǎn)”鈣化斑塊與缺血性事件相關(guān)。Kataoka等[18]發(fā)現(xiàn)，多斑點(diǎn)鈣化斑塊（鈣化長(zhǎng)度1～4 mm，角度＜90°的病變）與男性、糖尿病、心梗病史、低水平高密度脂蛋白膽固醇、體積較大斑塊百分比相關(guān)。相反地，血管內(nèi)超聲定義鈣化結(jié)節(jié)為不規(guī)則的、突出于管腔表面的獨(dú)立鈣化，具有較低的缺血事件風(fēng)險(xiǎn)[19]。

盡管在PROSPECT和易損動(dòng)脈粥樣硬化的研究中血管內(nèi)超聲檢測(cè)的TCFA是隨后缺血性事件獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子[20]，但RF-IVUS檢測(cè)存在局限性[21]。RF-IVUS的軸向分辨率不能夠精確測(cè)量纖維帽厚度[22]。

2.2 光學(xué)相干斷層影像學(xué)技術(shù)（OCT）OCT是利用紅外光線的背反射測(cè)量斷層的深度，具有軸向5～20μm、橫向30μm的分辨率，分辨率高于IVUS[23]。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)斑塊的辨別，OCT能夠評(píng)估脂質(zhì)內(nèi)容和巨噬細(xì)胞滲透，測(cè)量纖維帽厚度。近年來(lái)發(fā)表的文章為OCT圖像的獲取和測(cè)量制定了一致的標(biāo)準(zhǔn)，為其臨床應(yīng)用提供了便利[24]。

在一項(xiàng)研究中，對(duì)98例ACS患者、230個(gè)非罪犯斑塊進(jìn)行分析，糖尿病患者較非糖尿病患者脂質(zhì)體積指數(shù)更大、鈣化和血栓更廣泛，纖維帽厚度與糖基化血紅素（HbA1c）呈負(fù)相關(guān)。TCFA和巨噬細(xì)胞滲透最常見(jiàn)于HbA1c≥8%的患者[25]。一項(xiàng)關(guān)于17例ACS患者的45個(gè)非罪犯斑塊和87例非ACS患者的203個(gè)非罪犯斑塊的分析顯示，ACS患者的斑塊

具有更大的脂質(zhì)體積指數(shù)，纖維帽厚度更薄，TCFA、巨噬細(xì)胞滲透和血栓更多[26]。OCT在非阻塞性斑塊中能預(yù)測(cè)斑塊進(jìn)展：包括內(nèi)膜撕裂、微通道、脂質(zhì)池、TCFA、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和內(nèi)部的血栓等指標(biāo)[27]。

Jia等[28]使用OCT對(duì)介入前126例ACS患者的罪犯病變?cè)u(píng)估發(fā)現(xiàn)，43.7%斑塊破裂、31.0%斑塊侵蝕和7.9%鈣化結(jié)節(jié)。斑塊侵蝕與年齡較低、脂質(zhì)斑塊較少、纖維帽較厚相關(guān)，而鈣化結(jié)節(jié)與IVUS的觀察結(jié)果一致，與較高年齡相關(guān)?？傊?，盡管OCT仍然缺少臨床應(yīng)用的指標(biāo)，但大量數(shù)據(jù)證明OCT具有重要作用。

2.3 計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）盡管CT識(shí)別斑塊成分與RFIVUS[29]精確度相近，但CT的空間分辨率限制了纖維帽厚度的測(cè)量，從而阻礙其對(duì)TCFA的識(shí)別。

一項(xiàng)顯著的進(jìn)展是“餐巾環(huán)征”的確定，它定義為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在CT上顯示環(huán)狀的衰減。餐巾環(huán)征的確定對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化病變有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值[30]。在隨后的冠狀動(dòng)脈模型和冠心病患者1174個(gè)斑塊的（2.3±0.8）年隨訪中，低衰減斑塊、明確的動(dòng)脈重塑和餐巾環(huán)征成為ACS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[31]。

2.4 心臟核磁共振成像（CMR）與分子成像此前廣泛用于評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊的心臟核磁共振成像，近年來(lái)轉(zhuǎn)向應(yīng)用于描繪冠狀動(dòng)脈斑塊。在一項(xiàng)冠狀動(dòng)脈的28個(gè)斑塊CMR的T1、T2與超短波反射的研究中，CMR診斷的特異性和敏感性較高，分別為：辨認(rèn)鈣化（100%、95%），脂質(zhì)豐富的壞死核心（90%、75%），其中28個(gè)斑塊中22個(gè)與組織學(xué)分類完全一致[32]。盡管是試驗(yàn)性的，但這些數(shù)據(jù)讓未來(lái)CMR應(yīng)用于在體冠狀動(dòng)脈斑塊影像學(xué)充滿希望。

與斑塊進(jìn)展相關(guān)的分子標(biāo)記物影像學(xué)檢查是識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)斑塊的方法之一[33]。這些方法為有關(guān)斑塊進(jìn)展的靶細(xì)胞或靶分子設(shè)計(jì)配對(duì)探針，通過(guò)影像學(xué)檢測(cè)?？杀环肿訕?biāo)記物和影像檢測(cè)的包括：細(xì)胞活性、吞噬作用、脂蛋白、新陳代謝活性、氧化壓力、新血管形成、基質(zhì)金屬蛋白酶活性、斑塊內(nèi)出血和血栓、微鈣化、巨噬細(xì)胞等[34]。

正電子放射斷層造影術(shù)（PET）、CMR、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像、光譜CT、近紅外熒光等在探索分子標(biāo)記物方面最有前景[35]，其中，18F-氟脫氧葡萄糖（FDG）PET具有高敏感性，可行性較強(qiáng)[36]，但也存在局限性，空間分辨率的局限和放射性同位素的依賴。

3 評(píng)估斑塊對(duì)全身系統(tǒng)治療的反應(yīng)

3.1 他汀類藥物和脂質(zhì)斑塊羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥物）在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中均明顯降低了主要不良心臟事件[37]。影像學(xué)研究闡釋了他汀藥物治療后斑塊組成的變化。

Hattori等[38]連續(xù)用OCT、灰階IVUS和集成后向散射血管內(nèi)超聲觀察42例行PCI的冠心病患者的非目標(biāo)斑塊，在平均9個(gè)月的隨訪中，4mg匹伐他汀治療的患者較對(duì)照組患者斑塊體積和脂質(zhì)體積減小，纖維帽厚度明顯增加。

強(qiáng)化降脂治療減小脂質(zhì)斑塊試驗(yàn)[39]使用IVUS和近紅外光譜學(xué)觀察87例行PCI的多支病變患者，分別經(jīng)過(guò)7周強(qiáng)化他汀治療（羅素伐他汀40 mg/日）和標(biāo)準(zhǔn)化治療，強(qiáng)化他汀較標(biāo)準(zhǔn)化治療最大脂質(zhì)核心負(fù)荷減少了4 mm，而斑塊形態(tài)在IVUS上未見(jiàn)明顯的整體變化。

3.2 血管炎癥的治療非侵入性影像學(xué)尤其是18F-FDG-PET/ CT利于評(píng)估他汀類藥物療效和提供血管炎癥的治療策略。

Tawakol等[40]研究顯示，動(dòng)脈粥樣硬化患者分別服用阿托伐他汀80 mg和10 mg，測(cè)量基線、4周后、12周后升胸主動(dòng)脈的18F-FDG的靶本底比值。經(jīng)過(guò)強(qiáng)化（80 mg）治療在4周時(shí)靶本底比值有效降低。Vucic等[41]報(bào)道了肝臟X受體α激動(dòng)劑（LXRα激動(dòng)劑）R211945在兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎癥和新血管形成的作用。使用LXRα激動(dòng)劑治療后，隨著時(shí)間延長(zhǎng)，平均斑塊和18F-FDG-PET/CT的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取率減少，提示炎癥衰退。然而對(duì)照組使用阿托伐他汀治療的斑塊大小無(wú)明顯變化，18F-FDG-PET/CT標(biāo)準(zhǔn)攝取率增高。

4 鎖定高風(fēng)險(xiǎn)斑塊的局部治療

心肌梗死預(yù)防性血管成形術(shù)隨機(jī)試驗(yàn)（PRAMI）[42]陽(yáng)性結(jié)果的公布，使預(yù)防性PCI的作用受到質(zhì)疑。在PRAMI試驗(yàn)中，在ST段抬高型心肌梗死患者的罪犯病變行PCI的同時(shí)，對(duì)全部狹窄大于管腔直徑50%的非罪犯病變行額外的血管再形成術(shù)，預(yù)防性PCI使心臟源性死亡、非致死性心肌梗死或頑固性心絞痛顯著降低。

PRAMI試驗(yàn)的結(jié)果引起爭(zhēng)議。主要包括缺血終點(diǎn)事件在對(duì)照組是來(lái)源于未行血管再形成術(shù)的非罪犯斑塊。同樣，在PRAMI中斑塊是根據(jù)造影結(jié)果定義的，而不知道它們的成分性質(zhì)。然而，雖然PRAMI不可能改變臨床常規(guī)，但讓我們思考在心血管預(yù)防方面局部治療的作用。

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影像學(xué)研究仍處于初期階段，仍需要大量的深入研究、技術(shù)改良和標(biāo)準(zhǔn)化分析。大規(guī)模的前瞻性研究成果若要應(yīng)用于臨床，需要評(píng)估上述影像學(xué)形態(tài)在預(yù)測(cè)斑塊風(fēng)險(xiǎn)方面的精確作用，需要評(píng)估全身系統(tǒng)治療的效果和規(guī)范局部介入靶向治療。通過(guò)這些成果，動(dòng)脈粥樣硬化管理方面才能保持平衡：既重視全身系統(tǒng)的治療管理，又要適當(dāng)根據(jù)個(gè)體化理解和治療相關(guān)的局部病變。

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R543.5

A

1674-4055(2015)05-0713-03

2015-05-16）

（責(zé)任編輯：姚雪莉）

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10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.44