可生物降解膽胰管支架研究進(jìn)展

DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.05.002

作者單位: 610083成都，成都軍區(qū)總醫(yī)院全軍普通外科中心微創(chuàng)外科

Email: pangyong0209@126.com

臨床上以膽管和胰管支架為代表的消化道支架的主要用途是緩解管腔梗阻、控制體液單向流動(dòng)和促進(jìn)消化道組織重建。目前使用的膽管和胰管支架主要有兩種，分別是直徑固定的塑料支架和自膨脹金屬支架。直徑固定的塑料支架相對便宜，支架堵塞或不再需要后可以取出體外。由于受到十二指腸鏡工作通道孔徑尺寸的限制，塑料支架直徑比較細(xì)，細(xì)菌膜堆積后容易發(fā)生支架堵塞 ［1］。自膨脹金屬支架釋放后直徑可以達(dá)到10 mm，因此通暢時(shí)間比塑料支架長 ［2］，但是腫瘤向支架內(nèi)、外生長，上皮增生和膽泥淤積造成的支架堵塞仍然困擾著許多因膽道惡性梗阻為姑息治療而置入金屬支架的患者。另外非覆膜自膨脹金屬支架會嵌入膽管壁，置入后通常是不能移除的，并不適用于治療良性狹窄。雖然有資料表明內(nèi)鏡下移除覆膜自膨脹金屬支架臨床上是可行的，但是需要額外的內(nèi)鏡操作，還可能帶來一些并發(fā)癥。

現(xiàn)在臨床上膽胰管支架的再狹窄、不易取出、疼痛、穿孔及異物反應(yīng)等不良反應(yīng)使得常規(guī)支架植入仍然面臨著眾多挑戰(zhàn)。隨著醫(yī)用生物材料學(xué)的發(fā)展，可降解高分子支架應(yīng)運(yùn)而生，它可在管腔內(nèi)短期成形，具有良好的生物相容性，隨后完全降解，并可以根據(jù)臨床的需要調(diào)節(jié)支架降解時(shí)間，避免了永久性支架的并發(fā)癥 ［3］。可降解支架具有相對大的直徑，能有效延長支架的通暢期，可以減少細(xì)菌膜的堆積和膽胰管上皮的增生性改變，同時(shí)不需要額外內(nèi)鏡操作移除支架。另外，有研究證實(shí)，生物可降解支架還可以攜帶并緩慢釋放藥物，比如抗炎、抗纖維化、抗增生、抗腫瘤等藥物，防止組織的增生和支架的堵塞 ［4］，發(fā)揮緩釋治療作用，具有較好的潛在應(yīng)用前景。但目前可降解支架由于徑向擴(kuò)張力不足而造成膨脹支撐力不夠?qū)ζ湓谂R床上的廣泛應(yīng)用有一定阻礙 ［5］。

一、可生物降解膽管支架的研究進(jìn)展

2003年Ginsberg等 ［6］報(bào)道了可降解支架(BioStent)在豬體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。BioStent支架由生物相容性好的聚乳酸纖維編織而成，混入硫酸鋇以利于X線顯影。支架預(yù)裝在一根12F的外鞘內(nèi)，釋放后直徑可達(dá)10 mm，長度為5 mm。作者通過ERCP方式較容易將BioStent支架置入8只豬的膽總管，釋放后支架能立即膨脹，而且在X線透視下顯影清楚。長達(dá)12個(gè)月的隨訪結(jié)果表明所有豬膽總管內(nèi)的BioStent支架都能完全膨脹，血清膽紅素維持在正常水平，支架通暢期至少能保持6個(gè)月。BioStent支架的徑向擴(kuò)張力及直徑恢復(fù)度和目前臨床廣泛使用的金屬膽管支架相當(dāng)，其支架結(jié)構(gòu)的完整性能保持6～9個(gè)月。豬處死后取膽總管做組織病理學(xué)檢查，未發(fā)現(xiàn)BioStent支架融入組織，也未見膽管上皮增生。支架置入后雖然沒有出現(xiàn)膽道梗阻的表現(xiàn)，但膽道造影時(shí)支架內(nèi)還是常見充盈缺損，因此BioStent支架內(nèi)細(xì)菌膜堆積和支架移位問題尚待解決。

2009年Tashiro等 ［7］研究了可生物降解支架能否預(yù)防膽管吻合口狹窄。支架是由聚乳酸和已內(nèi)酯共聚物通過浸制法合成，這種類型的共聚物無毒，也不會引起抗原抗體反應(yīng)。支架在生理環(huán)境中可降解，降解的機(jī)制是簡單水解。將支架材料放在37℃、pH 7.4的磷酸鹽緩沖液進(jìn)行體外降解實(shí)驗(yàn)研究支架機(jī)械性能的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)水解10周后支架的抗張強(qiáng)度減少50%。作者將合成的可降解支架通過外科手術(shù)置入到4只豬的膽總管對端吻合口處，觀察6個(gè)月后通過再次剖腹手術(shù)取出豬膽總管行組織學(xué)檢查。其中1只在術(shù)后65 d死亡，余下3只存活良好，支架沒有堵塞，肝內(nèi)膽管無擴(kuò)張。180 d尸檢時(shí)也沒有發(fā)現(xiàn)膽漏，膽管大體標(biāo)本無支架殘余，無膽管狹窄形成。膽總管組織學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)外來物，腔內(nèi)支架已完全降解吸收，膽管吻合口區(qū)組織的慢性炎癥和纖維化也較輕微。作者認(rèn)為可生物降解支架預(yù)防膽管吻合口狹窄臨床上有良好的應(yīng)用前景。

2007年Laukkarinen等 ［8］比較了可生物降解支架和常規(guī)聚乙稀支架治療膽囊切除術(shù)后膽漏的療效。可生物降解支架為芬蘭生產(chǎn)，由混入硫酸鋇的聚乳酸熔融紡絲固化后編織而成，并預(yù)裝在外鞘管內(nèi)。釋放后支架長約70 mm，完全擴(kuò)張后直徑約6～7 mm。作者將12只豬分成兩組，先對豬實(shí)施膽囊切除術(shù)，膽囊管殘端不縫合，然后通過ERCP分別將可生物降解支架和聚乙烯支架置入膽總管?？山到庵Ъ芙M膽汁漏出量明顯少于常規(guī)聚乙稀支架組，且能更早拔除引流管。術(shù)后3個(gè)月X線透視見所有支架均在膽總管。6個(gè)月透視見6只可生物降解支架均消失。兩組豬膽總管直徑和管壁組織學(xué)變化差異不明顯。作者認(rèn)為，可降解支架治療膽囊切除后膽漏安全有效，還不用拔除支架，期待進(jìn)一步的臨床研究。

為了研究可生物降解支架置入后膽管組織反應(yīng)和支架的降解特征，2010年Yamamoto等 ［9］將直徑0.8 mm聚乳酸纖維編織成的Z型支架(長15 mm，直徑6 mm)通過剖腹手術(shù)的方式置入12只雄性犬的膽總管，結(jié)果所有的支架均未出現(xiàn)阻塞，也未發(fā)生移位?？偟膩碇v，膽管組織反應(yīng)是輕微的。支架置入3和6個(gè)月后置入部位膽管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)中度增殖，9個(gè)月后為輕度增殖。所有時(shí)間點(diǎn)膽管組織出現(xiàn)中度單核細(xì)胞浸潤，3個(gè)月后膽管上皮為中度增生，6個(gè)月和9個(gè)月后為輕度增生。Z型支架的結(jié)構(gòu)至少能保持6個(gè)月，在正常犬膽管內(nèi)9個(gè)月時(shí)支架開始部分生物降解。作者認(rèn)為聚乳酸可降解支架治療良性膽管梗阻有良好的應(yīng)用前景。

可生物降解支架應(yīng)用于人體的臨床研究報(bào)告非常有限。2001年Haber等 ［10］以文摘的方式發(fā)布了一項(xiàng)前瞻性多中心的研究，用聚乳酸編織成的管網(wǎng)狀Wallstent可降解支架(支架直徑10 mm，外鞘直徑11F)治療50例不可切除的肝外膽管癌引起惡性梗阻性黃疸患者。聚乳酸水解降解較慢，6～18個(gè)月后分解，代謝產(chǎn)物為CO 2和H 2O;可降解支架徑向擴(kuò)張力為Wallstent金屬支架的60%。50例患者中48例可降解支架置入成功，初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明新型的可降解支架緩解惡性梗阻性黃疸安全有效。但目前尚未見關(guān)于并發(fā)癥、支架通暢度和患者死亡率等的全文報(bào)告。

肝內(nèi)膽管狹窄導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生的膽管炎和肝硬化是目前臨床上一個(gè)治療難題?？缮锝到庵Ъ軐ΚM窄有長期的擴(kuò)張效果，又不需要拔除，Petrtyl等 ［11］用它治療了2例肝內(nèi)膽管狹窄患者。兩位患者均為70歲以上高齡，此前因肝管結(jié)石行膽腸吻合術(shù)，術(shù)后因肝內(nèi)膽管狹窄導(dǎo)致新結(jié)石形成和膽管炎發(fā)作。Ella-DV可降解支架由聚二惡烷酮單纖維編織而成。支架降解主要為水解過程，3周后喪失支撐力的30%，6個(gè)月后完全吸收，酸性環(huán)境加速水解?？山到庵Ъ苤萌牒?個(gè)月隨著支架碎裂片段排出時(shí)兩位患者均一過性出現(xiàn)短暫的膽管炎癥狀，此后隨訪2年患者沒有癥狀且肝功能正常。除了支架降解引發(fā)的膽管炎需要進(jìn)一步預(yù)防處理之外，作者認(rèn)為初步的研究結(jié)果表明可降解支架治療肝內(nèi)膽管狹窄應(yīng)用前景令人鼓舞。

2013年Mauri等 ［12］報(bào)道使用經(jīng)皮肝途徑置入可降解支架治療了10例外科手術(shù)后膽管狹窄反復(fù)發(fā)作膽管炎的患者。采用的是捷克共和國生產(chǎn)的聚二惡烷酮(PPDX)可降解支架(Ella-DV biliary stent，ELLA-CS，Hradec Králové)。PPDX是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)使用的可降解手術(shù)縫線材料，可水解為人體可吸收的小分子，水解時(shí)間為3～6個(gè)月。PPDX相對于聚乙交酯和聚乳酸等其他可降解材料的優(yōu)點(diǎn)在于材料柔韌性好，水解較慢，同其他高分子材料相比，PPDX可較長時(shí)間保持其機(jī)械性能。支架由PPDX可吸收縫線編織成圓柱狀，使用前手工預(yù)裝在15F的外鞘內(nèi)。所有10例患者經(jīng)皮肝穿刺膽管成功后，導(dǎo)絲均順利通過膽管狹窄處并置入PPDX可降解支架，未出現(xiàn)并發(fā)癥。置入后48 h膽道造影表明所有支架的位置良好且狹窄已開始糾正。術(shù)后3個(gè)月隨訪，有3位患者出現(xiàn)短暫的膽管炎癥狀，表現(xiàn)為血清谷酰轉(zhuǎn)肽酶升高和發(fā)熱，經(jīng)非手術(shù)治療后癥狀消失。作者認(rèn)為這可能是支架降解產(chǎn)物移位排出所致，因?yàn)榇藭r(shí)超聲隨訪已不見支架，但這一假說尚缺少證據(jù)。6個(gè)月隨訪所有支架都已降解消失。在中位隨訪期(16.5個(gè)月)內(nèi)無需額外的微創(chuàng)治療，也沒有發(fā)現(xiàn)再狹窄和膽管樹擴(kuò)張。初步的臨床應(yīng)用表明經(jīng)皮肝途徑置入可降解支架治療外科手術(shù)后膽管狹窄可行，有效且沒有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，可降解支架提供給臨床除覆膜金屬支架外的另一種選擇。

二、可生物降解胰管支架的研究進(jìn)展

2000年P(guān)arviainen等 ［13］報(bào)告使用混入硫酸鋇的粗0.4mm聚乳酸纖維制成的直徑3 mm的螺旋管狀可降解支架，研究不同的模擬膽胰液環(huán)境對支架降解的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，視體外孵育環(huán)境的不同，支架完全降解發(fā)生在24～52周。堿性環(huán)境和胰酶存在能加速支架降解，其降解速度是兩者之一單獨(dú)存在時(shí)的兩倍。硫酸鋇不影響支架的降解速度，支架在模擬胰液的環(huán)境中比膽汁中降解快。作者并嘗試將可降解支架置入兩位行胰十二指腸切除術(shù)中胰腺空腸吻合口處以預(yù)防胰腸吻合口漏及術(shù)后狹窄。結(jié)果兩位患者術(shù)后均未發(fā)生并發(fā)癥，其中男性患者術(shù)后第8周時(shí)X線透視發(fā)現(xiàn)支架消失，女性患者術(shù)后第12周和第16周尚可見支架殘留。作者認(rèn)為術(shù)中胰腸吻合口置入可降解支架可行，但需要更多的臨床研究以證實(shí)其安全有效。

2008年Laukkarinen等 ［14］進(jìn)一步觀察在大型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物豬體內(nèi)新型可生物降解，自膨脹，X線顯影胰管支架的降解狀況、通暢度和組織毒性等。芬蘭的生物材料公司生產(chǎn)的可降解支架壁厚度0.25 mm，長度20 mm，完全擴(kuò)張后支架的外徑是3.5 mm。這種編織支架的徑向擴(kuò)張力和目前商業(yè)可用的金屬支架相當(dāng)。在體外的胰液降解實(shí)驗(yàn)中，支架可保持徑向擴(kuò)張力和結(jié)構(gòu)至少2個(gè)月。作者采用開腹手術(shù)通過十二指腸切口將可降解支架送入胰管內(nèi)，支架外露約5 mm。5只豬中有4只胰管內(nèi)成功置入可降解支架，剩下的1只豬胰管支架置入時(shí)遠(yuǎn)端偶然進(jìn)入了胰腺實(shí)質(zhì)。術(shù)后所有豬均存活良好，體重增加，無胰腺炎的癥狀。術(shù)后1個(gè)月腹部X線透視見5只豬胰管支架都在位，術(shù)后3個(gè)月所有支架透視下均消失。術(shù)后6個(gè)月開腹探查發(fā)現(xiàn)除進(jìn)入胰腺實(shí)質(zhì)的支架尚存外，其余支架已完全降解。所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胰腺實(shí)質(zhì)柔軟，胰管腔保持通暢。胰腺頭部置入支架處胰管輕度擴(kuò)張，體尾部胰管無擴(kuò)張。病理學(xué)檢查見置入支架的胰腺頭部組織炎癥反應(yīng)輕微，與未置入支架的胰腺體尾部實(shí)質(zhì)相比無顯著改變。作者指出，早期版本的可降解支架(多數(shù)是膽管支架)面臨的主要問題是徑向擴(kuò)張力不足和支架降解時(shí)結(jié)塊堵塞管腔。徑向擴(kuò)張力不足主要是支架的材料構(gòu)造(編織或成網(wǎng))引起的，支架結(jié)塊降解是由于支架材料而引起的，有些可降解支架材料中包含金屬絲。作者采用的支架降解時(shí)緩慢分解為小的聚乳酸纖維，這些小而薄且柔軟的片段隨著胰液流動(dòng)而排出管道，不會因?yàn)槎氯鸢Y狀。術(shù)后3個(gè)月透視時(shí)已不見支架，但其徑向擴(kuò)張力仍能保證支架降解片段順利隨著胰液而排出。對于臨床應(yīng)用而言，支架降解時(shí)間定為3個(gè)月也許合適。許多臨床觀察發(fā)現(xiàn)對于胰管狹窄，支架支撐3個(gè)月時(shí)間足以達(dá)到治療效果，時(shí)間延長支架堵塞概率加大。視支架材料和孔徑的大小不同，臨床上支架堵塞通常發(fā)生于置入后3～6個(gè)月。作者認(rèn)為這種新型可生物降解、自膨脹、編織胰管支架在豬體內(nèi)的應(yīng)用是安全的，期待能應(yīng)用于人體。

2012年Cheon等 ［15］分別將10F新設(shè)計(jì)的聚氨酯支架和聚乙稀支架置入50例肝門部膽管狹窄患者，比較支架的移位率。Cotton-Leung Sof-flex聚氨酯支架由Cook公司設(shè)計(jì)，并贈送給作者研究。聚氨酯支架總的和遠(yuǎn)端移位率小于聚乙稀支架，患者的性別、支架的長度、術(shù)前膽紅素水平和膽管狹窄類型不影響支架移位率，兩種支架的通暢時(shí)間相當(dāng)。作者認(rèn)為新型的聚氨酯支架由于柔軟、順應(yīng)性好，支架移位率低于常規(guī)聚乙稀支架。

綜上所述，可生物降解支架的材料構(gòu)造主要有兩種:一種為臨床上使用多年的可吸收縫線材料如聚乳酸或聚二惡烷酮單纖維編織而成的支架，預(yù)裝外鞘內(nèi)，釋放后支架可自膨脹;另一種為聚乳酸和已內(nèi)酯共聚物通過浸制法合成的可降解支架，其直徑固定。目前可降解膽管和胰管支架的研究以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，小部分已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，可降解支架生物相容性好，置入的膽道和胰管區(qū)域組織炎癥反應(yīng)輕微。支架的通暢期能滿足臨床要求，支架的降解速度符合預(yù)期，在臨床有良好的應(yīng)用前景。當(dāng)前可降解支架面臨的主要問題是徑向擴(kuò)張力不足和支架降解時(shí)結(jié)塊堵塞管腔。新型的形狀記憶聚氨酯高分子材料有望解決這些問題，成為醫(yī)用可降解膽胰管支架材料的主要研究方向。