去腎臟交感神經(jīng)支配術治療高血壓研究進展

謝曉川 饒莉

綜 述

去腎臟交感神經(jīng)支配術治療高血壓研究進展

謝曉川 饒莉

高血壓； 去腎臟交感神經(jīng)支配術

交感神經(jīng)系統(tǒng)激活在高血壓發(fā)病中起著重要作用，故去除交感神經(jīng)應是治療高血壓的有效手段。近年來，高選擇性去腎臟交感神經(jīng)支配術發(fā)展迅速，并有大量研究評估其有效性及安全性。本文將就去腎臟交感神經(jīng)支配術治療高血壓的相關研究進展進行綜述。

1 背景介紹

高血壓十分常見，全球范圍內(nèi)，約1/4成年人患有高血壓[1,2]。高血壓也是罹患其他心血管系統(tǒng)疾病的重要危險因素[3-5]。研究顯示，收縮壓增加20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）可使心血管源性疾病發(fā)病率及死亡率加倍，而輕微血壓下降即可顯著降低心血管不良事件風險[6-8]。

高血壓的一線治療包括改變生活方式和藥物治療。但部分患者改變生活方式并使用降壓藥物（單一用藥或組合用藥）后血壓控制仍不理想[9,10]。難治性高血壓指使用3種或以上降壓藥物后患者血壓仍高于140/90 mm Hg[11,12]，傳統(tǒng)治療對其無效，故急需新型治療方式，而高選擇性腎臟交感神經(jīng)去除術正是其中之一。

交感神經(jīng)支配眾多參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的器官，其中包括與高血壓關系最為密切的腎臟[13]。腎臟交感神經(jīng)激活后通過增加腎小管鈉離子重吸收、增加腎素分泌進而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)使血壓升高[14]。交感神經(jīng)激活與高血壓狀態(tài)密切相關，因此交感神經(jīng)去除術應是治療高血壓的合理選擇。早在19世紀20年代降壓藥物問世前，通過外科手術去除交感神經(jīng)就已用于罹患嚴重高血壓的患者[15,16]。該手術可顯著降低患者血壓，但缺乏特異性帶來的廣泛性靶器官去神經(jīng)化，還造成了極高的圍術期死亡率。因此，高選擇性的去腎臟交感神經(jīng)十分必要[15,16]。

近年來，高選擇性去腎臟交感神經(jīng)技術發(fā)展迅速，在治療過程中，可通過發(fā)射射頻能量去除交感神經(jīng)，在選擇性降低交感神經(jīng)功能的同時并無明顯不良反應。

2 去腎臟交感神經(jīng)支配術

如上所述，非選擇性去除交感神經(jīng)，盡管降壓效果明顯，但安全性較差，故特異性、高選擇性的交感神經(jīng)去除十分必要。

近年來，基于導管技術的血管腔內(nèi)去腎臟交感神經(jīng)支配術逐漸發(fā)展成熟。其治療原理為通過釋放射頻能量干擾調(diào)控血壓的神經(jīng)反射[17]。其理論基礎在于腎臟的傳出和傳入神經(jīng)都與腎動脈血管壁鄰近[18]（傳出神經(jīng)和傳入神經(jīng)分為位于腎動脈血管壁內(nèi)和血管周邊軟組織中），對血管腔內(nèi)治療應有較好敏感性。Atherton等[18]在一項組織學研究中測量了交感神經(jīng)到腎動脈血管內(nèi)膜的距離，發(fā)現(xiàn)90%以上的腎臟交感神經(jīng)距腎動脈管腔不足2 mm；而射頻消融的穿透深度可達9.5 mm[19]，證明經(jīng)導管血管腔內(nèi)射頻消融去腎臟交感神經(jīng)支配是可行的。

經(jīng)導管射頻消融去腎臟交感神經(jīng)支配術在局麻下進行，術前行腎動脈造影以排除腎動脈狹窄及其他腎動脈解剖異常，以判斷是否適宜血管腔內(nèi)治療。導管插入股動脈后經(jīng)造影指引進入腎動脈，到達腎動脈遠端后進行射頻消融，隨后在回撤并旋轉(zhuǎn)導管時沿腎動脈壁長軸進行4～6次縱向及環(huán)形消融，每次持續(xù)2 min，術中嚴密監(jiān)測導管頂端溫度及阻抗，以調(diào)整射頻能量釋放[17]。

3 相關基礎研究

Kassab等[20]在肥胖誘導的高血壓犬科動物模型中觀察了去腎臟交感神經(jīng)支配術對血壓的影響。該研究分為對照組和雙側(cè)去腎臟交感神經(jīng)支配組，經(jīng)過一段控制期后給予兩組高脂飲食，使兩組研究對象體重增加50%，隨后觀察血壓變化。研究發(fā)現(xiàn)對照組血壓顯著升高[（95±2）mm Hg～（109±4）mm Hg，P<0.001]，但去腎臟交感神經(jīng)支配組血壓無顯著變化[（87±3）mm Hg～（90±4）mm Hg，P=0.12]，表明腎臟交感神經(jīng)參與調(diào)控肥胖引發(fā)的高血壓，去腎臟交感神經(jīng)支配可降低血壓。

Rippy等[21]使用健康豬模型評估了經(jīng)導管射頻消融去腎臟交感神經(jīng)支配術的安全性。該研究在術前及術后6個月進行血管造影和組織學分析，對所有灌注缺損及血管損傷進行評估，發(fā)現(xiàn)基于導管技術的去交感神經(jīng)支配術在高選擇性消融神經(jīng)的同時并未對腎動脈或其他腎臟組織造成明顯損傷，表明其安全性良好并為后續(xù)臨床研究奠定了基礎。

4 相關臨床研究

4.1 HTN-1研究 在HTN-1研究中，Krum等[22]評估了特異性經(jīng)導管射頻消融去腎臟交感神經(jīng)支配術的降壓效果及安全性。研究共納入45例難治性高血壓患者，平均年齡（58±9）歲，血壓（177/101±20/15）mm Hg，平均使用（4.7±1.5）種降壓藥物，平均手術時長38 min。術后血壓平均下降14/10 mm Hg（收縮壓與舒張壓P<0.0001）。術后14～30天、6個月對患者行腎動脈血管造影顯示該治療未造成明顯血管損傷，安全性良好。術后與血壓同步降低的還有腎臟交感神經(jīng)活性及去甲腎上腺素分泌（測量了10例患者的去甲腎上腺素分泌，發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素分泌平均減少47%），證明導管射頻消融成功完成腎臟去交感神經(jīng)支配[22]。該研究表明，經(jīng)導管射頻消融去腎臟交感神經(jīng)支配術降壓效果肯定且安全性良好。但該研究樣本量較小、無盲法、無對照組，并且隨訪6個月時失訪率已達37%，隨訪1年時失訪率已接近80%，故出現(xiàn)偏倚的可能性大。

4.2 HTN-1擴展隊列研究 有研究表明，交感神經(jīng)受到損傷后可能再生[23]，故HTN-1研究結束后Krum等[24]納入153例難治性高血壓患者，并將隨訪時間延長為2年，以評估經(jīng)導管射頻消融去腎臟交感神經(jīng)支配術（手術設備、流程均與HTN-1研究相同）的長期降壓效果。研究發(fā)現(xiàn)，術后2年血壓平均下降32/14 mm Hg，證明經(jīng)導管射頻消融去腎臟交感神經(jīng)支配術降壓效果持久穩(wěn)定（≥2年）[24]。

4.3 HTN-2研究 HTN-2研究是一項隨機對照試驗，共納入106例患者，納入標準與HTN-1研究相似，其目的在于進一步評估經(jīng)導管射頻消融去腎臟交感神經(jīng)支配術治療難治性高血壓的有效性及安全性[25]。研究對象被隨機分配到去腎臟交感神經(jīng)支配組（n=52）和對照組（n=54），隨訪時間為6個月。術后6個月，去腎臟交感神經(jīng)支配組血壓平均下降32/12 mm Hg（基線血壓為178/96 mm Hg；收縮壓與舒張壓P<0.0001），而對照組血壓無顯著變化（基線血壓為178/97 mm Hg；收縮壓P=0.77，舒張壓P=0.83），并且未發(fā)現(xiàn)去腎臟交感神經(jīng)支配術存在明顯不良反應。該研究為隨機對照試驗，出現(xiàn)選擇性偏倚可能性小。但對照組并未行假手術治療，故無盲法，仍可能存在測量性偏倚。HTN-2研究進一步證明去腎臟交感神經(jīng)支配術是治療難治性高血壓的有效手段，其降壓效果穩(wěn)定且安全性良好。

4.4 HTN-3研究 HTN-3研究是一項隨機雙盲假手術對照試驗，共納入535例難治性高血壓患者，研究對象被隨機分配到去腎臟交感神經(jīng)支配組（n=364）和假手術組（n=171），隨訪時間為 6 個月[26]。術后6個月，去腎臟交感神經(jīng)支配組收縮壓平均下降 14.13 mm Hg，假手術組平均下降11.74 mm Hg，兩組血壓下降無顯著差異（P=0.26）。24小時動態(tài)收縮壓改變同樣無統(tǒng)計學差異（去腎臟交感神經(jīng)支配組平均減少 6.75 mm Hg，假手術組平均減少4.79 mm Hg，P=0.28）。HTN-3研究結果令人失望，去腎臟交感神經(jīng)支配術與假手術降壓效果并無統(tǒng)計學差異。該研究帶給我們以下啟示：首先，高血壓發(fā)生過程復雜，涉及機制較多，交感神經(jīng)活性增高只是其中之一，手術治療應選擇交感活性真正增高的患者。其次，目前尚無判斷射頻消融是否達到去神經(jīng)效果的評估標準，盲目認為消融點數(shù)越多，去神經(jīng)效果越好存在一定局限性。因此急需建立評估經(jīng)導管射頻消融去腎臟交感神經(jīng)支配術的統(tǒng)一標準，使術者能及時判斷去神經(jīng)是否成功。

5 未來展望

首先，尚不能因HTN-3研究的陰性結果徹底否定去腎臟交感神經(jīng)支配術，未來仍需進行更大樣本、更長隨訪時間的多中心隨機雙盲假手術對照研究。

其次，目前評估去腎臟交感神經(jīng)支配術的研究對象僅局限于難治性高血壓患者，故尚需研究射頻消融術預防高血壓及治療其他類型高血壓，如程度較輕的原發(fā)性高血壓或繼發(fā)性高血壓（繼發(fā)于腎臟損害或內(nèi)分泌疾?。┑男Ч鸞27]。

最后，射頻消融術去除腎臟交感神經(jīng)的效果已被廣泛評估，今后也應評估其他可完成去神經(jīng)支配的方法，如超聲、微波、激光和機器人手術治療高血壓的有效性及安全性[28]。

6 總結

去腎臟交感神經(jīng)支配術可能是治療難治性高血壓的有效手段[29]。HTN-1和HTN-2研究表明，經(jīng)導管射頻消融術治療難治性高血壓是有效并且安全的，但HTN-3研究發(fā)現(xiàn)其與假手術降壓效果無統(tǒng)計學差異，表明手術降壓效果可能部分源于偏倚。相關研究仍處于早期階段，未來仍需更大樣本、更長期的臨床試驗評估其降壓效果及長期安全性。

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Research progress in renal denervation for the treatment of hypertension

Hypertension； Renal denervation

國家自然科學基金（項目編號：81300169）；國家自然科學基金（項目編號：81270289）

作者單位：610041 四川省成都市，四川大學華西醫(yī)院心內(nèi)科

饒莉，E-mail：lrlz1989@163.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．04．001

R544.1

A

1672-5301（2015）04-0289－04

2015-01-26）