胰腺癌的化療進展

馬 欣 綜述，易 成 審校

(四川大學華西醫(yī)院腫瘤中心，成都610041)

胰腺癌是惡性程度極高的腫瘤，其發(fā)病率與死亡率幾乎相等。同時胰腺癌的發(fā)病率在我國呈逐年增長趨勢，位列所有惡性腫瘤發(fā)病率第七位［1］。手術是治愈胰腺癌的唯一方法，但確診后不到20%的患者擁有手術機會［2］。歐洲腫瘤內科學會ESMO臨床實踐指南指出胰腺癌的治療目地有兩點:對于I期和部分II期胰腺癌患者應爭取根治性手術切除;對于其余胰腺癌患者，應爭取改善癥狀，延長生存時間。胰腺癌的化療目的圍繞以上兩點。

1 術前化療

術前化療又稱新輔助化療，其理論意義在于術前殺傷部分腫瘤細胞，減少術中轉移，增加手術切緣達到R0切除(切緣無癌細胞)的機率，同時術前化療可以殺滅部分循環(huán)腫瘤細胞，減少遠處轉移的發(fā)生率。通過能否接受手術可將胰腺癌分為可切除、可能切除及不可切除三類［3］，在美國進行的II期臨床試驗［4］表明針對可切除的早期胰腺癌，術前化療無明確獲益，反因化療延誤手術，導致疾病進展，所以對于可切除的腫瘤患者術前化療存在爭議。術前化療主要針對可能切除的腫瘤患者，在McClaine［5］的回顧性臨床試驗中術前化療能使31%的可能切除患者達到R0切除，且最終行手術治療的患者的中位生存期較未行手術治療的患者延長(23．3月 vs 15月)。研究［6］顯示在術前化療中GEM+順鉑優(yōu)于吉西他濱(GEM)單藥，兩組R0切除率分別為70%，38%，且兩組1年生存率分別為62%，42%。同時回顧性研究［7］顯示，18名可能切除的胰腺癌患者在接受FOLFIRINOX方案(伊立替康、奧沙利鉑及氟尿嘧啶聯(lián)合)治療后有12例患者達到R0切除，這暗示著FOLFIRINOX方案在術前化療中的應用前景，但還需進一步大型臨床試驗證實。

2 術后化療

從最開始的5-FU到現(xiàn)在的GEM單藥及其聯(lián)合方案，術后化療的療效得到了循證醫(yī)學的支持。術后化療適用于所有胰腺癌根治術后身體狀態(tài)可承受化療的患者。ESPA-1［8］試驗后的研究結果第一次確切證明了對于早期胰腺癌術后患者使用5-FU相比于支持治療在mOS(中位生存期)上有明顯獲益(20．1 月 vs 15．5 月 P=0．009)。由 Oettle［9］等報道的相比于觀察組，為期6個月的標準劑量的GEM化療(1 000 mg/m2，d1、8、15;每4 周1 次)中位生存期有所延長，同時5年整體生存率也有顯著差異(10．4%vs 20．7%)，Meta［10］分析再次顯示對于一般狀態(tài)良好的胰腺癌根治術后患者，GEM、5-FU均可作為胰腺癌的術后輔助治療方案之一。在多中心Ⅲ期隨機臨床試驗(JASPAC-01)［11］中，385例胰腺癌術后患者隨機接受GEM或S-1膠囊，結果證明S-1膠囊相比于GEM死亡風險率降低(HR=0．56)，在藥物耐受性方面S-1膠囊優(yōu)于GEM，同時我國臨床試驗［12］表明S-1為術后輔助化療可供選擇方案之一。

近期的Ⅲ期臨床實驗(CapRI)［13］表明輔助化療藥物以5-FU單藥聯(lián)合順鉑或干擾素α-2b與5-FU單藥療效上無明顯差異。其他多藥聯(lián)合方案如GEM與白蛋白結合型紫杉醇、或聯(lián)合厄洛替尼在術后輔助治療中的作用還在進一步研究中。

對于術后輔助化療時機的選擇，大型Ⅲ期臨床研究［14］表明術后完成6個療程的患者的中位總生存期為28個月，而未完成者為14．6個月，差異具有統(tǒng)計學意義(HR 0．51;95%CI 0．4～0．6;P ＜0．001)，胰腺癌術后患者能否完成化療療程影響其預后。研究［14］顯示術后2月內開始輔助化療或2月后開始對患者總生存期影響差異無統(tǒng)計學意義(HR 0．985;95%CI，0．956～1．015)。故 NCCN 指南因此推薦胰腺癌術后患者應在術后恢復良好后再行術后輔助治療，輔助化療時間于術后3個月內開始均可。

3 不能手術者

胰腺癌患者在明確診斷時以不可手術為多，化療是治療晚期胰腺癌主要手段，臨床試驗證明一線、二線化療給患者帶來明顯獲益。

3.1 一線治療

單藥方案:1997年 Burris［15］等有力證明 GEM單藥為晚期胰腺癌化療的首選藥物，試驗首要終點為CBR(臨床獲益率)，GEM單藥組明顯優(yōu)于5-FU單藥組(23．8%vs 4．8%，P=0．0022)，且 GEM 單藥組mOS優(yōu)于5-FU單藥組，現(xiàn)在GEM單藥仍是晚期胰腺癌的標準治療方案之一，由于GEM單藥在化療中副作用較小，所以對于PS評分為2～3分的晚期胰腺癌患者，GEM單藥為首選治療方案之一。GEM為前細胞毒藥物，必須在細胞內經過磷酸化后才能發(fā)揮殺傷腫瘤細胞作用，研究［16］表明固定劑量率的給藥有利于提高細胞內GEM的穩(wěn)定性及濃度，GEM固定劑量率的輸注(GEM-FDR)，輸注速度為10mg/m2/分鐘，與普通GEM給藥方式(30分鐘滴注)相比，其mOS優(yōu)于普通GEM給藥方式(6．2月vs 4．9月)，且在1年生存率也具優(yōu)勢(21%vs 16%)，但兩者差異無統(tǒng)計學意義［17］。

在日本和臺灣進行的Ⅲ期臨床試驗［18］中，胰腺癌患者分為S-1膠囊單藥組、GEM單藥組及S-1+GEM組，試驗假設S-1組非劣于GEM單藥，S-1+GEM組優(yōu)于GEM單藥，終點指標為中位生存期，S-1膠囊單藥為9．7月，GEM 組為8．8個月，聯(lián)合組mOS為10．1月，聯(lián)合組與GEM單藥mOS差異無明顯統(tǒng)計學意義，且前者副作用更加明顯，但S-1膠囊組與GEM單藥組mOS差異有統(tǒng)計學意義，且在副作用和生活質量評價方面兩者差異無明顯統(tǒng)計學意義，S-1單藥成為晚期胰腺癌一線選擇之一。

聯(lián)合方案:在納入324例PS評分為0～1分轉移性胰腺癌患者的Ⅲ期隨機對照臨床試驗PRODIGE［19］中，F(xiàn)OLFIRINOX 相比 GEM 單藥，前者在中位無進展生存時間明顯優(yōu)于后者(6．4月 vs 3．3 月，P ＜0．001)，對于 mOS 也表現(xiàn)出優(yōu)勢(11．1月 vs 6．8月，P ＜0．001)。FOLFIRINOX 成為晚期胰腺癌患者首選化療方案之一。但FOLFIRINOX與GEM相比有更明顯的3～4級中性粒細胞減少癥(45．7%)、腹瀉(12．7%)、血小板減少癥(9．1%)以及感覺異常(9．0%)，這一定程度限制了FOLFIRINOX方案的適用人群。盡管FOLFIRINOX組患者的不良反應發(fā)生率高于GEM組，但是FOLFIRINOX方案可以通過減慢生活質量下降的速度來使患者獲益，所以在生活質量改善方面，使用GEM患者有66%覺得生活質量下降而在FOLFIRINOX患者中只有 31%［20］。

GEM聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇:在Ⅲ期多中心臨床隨機對照研究(MPATC)［21］中，GEM聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇組mOS為8．5個月，GEM組為6．7個月，P＜0．001。比較應用GEM聯(lián)合白蛋白紫杉醇與FOLFIRINOX方案進行治療的患者，前者年齡較大，體力狀態(tài)更差，更多的患者CA19-9高于正常上限，基于以上，對體力狀態(tài)較好的年輕患者FOLFIRINOX方案是最佳的一線方案;而對癥狀較重的老年患者，GEM+白蛋白結合型紫杉醇方案為更好的選擇。

GEM聯(lián)合順鉑:最新研究［22］提示家族性胰腺癌的一級親屬與孤立性患者家屬相比，前者更易患黑色素瘤(8．8%vs 0．6%;P ＜0．0001)、子宮內膜癌(2．9%vs 0．6%，P=0．03)。臨床研究［23］顯示對于家族性患者GEM聯(lián)合順鉑有明顯獲益，其mOS明顯高于 GEM 單藥(22．9 月 vs 6．3 月，P ＜0．01)。但臨床試驗證明對孤立性胰腺癌患者使用GEM聯(lián)合順鉑與GEM單藥獲益無明顯差異［24-25］。

GEM聯(lián)合卡培他濱:Ⅲ期臨床試驗［26］表明GEM聯(lián)合希羅達與GEM單藥相比無明顯獲益，但亞組分析顯示對于KPS評分在90以上的患者，聯(lián)合用藥在OS是有明顯獲益的(10．1月 vs 7．4月，P=0．014)，且兩者在不良反應方面無明顯差異。而對于體能狀態(tài)良好的晚期胰腺癌患者可選擇GTX方案(吉西他濱 +多西他賽 +卡培他濱)，在試驗［27］中26%患者達到部分緩解，另外還有31%患者為輕微緩解或者穩(wěn)定，中位生存期達11月，且部分緩解患者中位生存期達13個月，但是該方案副作用較大，尤其是骨髓抑制方面。

厄洛替尼單抗和尼妥珠單抗被證明是對胰腺癌有確切療效的分子靶向藥物。多中心參與的Ⅲ期臨床試驗［28］表明GEM聯(lián)合厄洛替尼單抗對比GEM單藥在晚期胰腺癌的治療上略顯優(yōu)勢(mOS為:6．24 月 vs 5．97 月，P=0．038)。Ⅱ期隨機對照臨床研究［29］結果顯示，與GEM單藥相比，GEM 聯(lián)合尼妥珠單抗組的mOS延長，尤其對于≥62歲的患者(占入組患者的60%)，其mOS分別為8．8個月和5．2個月(P=0．034)。

有效且副作用輕的維持治療方案，對于完成胰腺癌一線化療后且6個月無進展的患者有明確的獲益。在Ⅱ期臨床研究［30］中，55名經過一線化療(GEM為主方案)且6個無進展的患者，隨機分為使用抗腫瘤血管生成藥物舒非替尼組及觀察組，兩組的中位生存期為10．6月和9．2月，雖然差異無統(tǒng)計學意義，但舒非替尼組1年及2年生存率為:41%，23%，而觀察組分別為36%，7%，這意味著抗腫瘤血管藥物在維持治療中有著較大的潛力。

3.2 二線治療

系統(tǒng)回顧［31］表明對于胰腺癌患者，二線化療較支持治療更有利于延長患者生存時間，對于化療組mOS達6月，而支持治療組僅2．8月。此外，當疾病緩解時間小于6個月，一線以5-FU為基礎化療，二線則可考慮以 GEM為基礎，反過來也適用［32］。Ⅲ期臨床試驗 CONKO-003［33］研究結果顯示，5-FU/亞葉酸鈣加入奧沙利鉑可明顯改善mOS和中位無進展生存，其成為在一線治療中未使用5-FU患者的標準二線方案。同時卡培他濱單藥也為推薦方案之一［34］。當疾病緩解時間大于6個月，可考慮繼續(xù)行原方案治療。

4 小結

由于胰腺癌惡性程度高，且早期無明顯特異性癥狀，發(fā)病時以不能手術者居多，其五年生存率僅為6%。對于可能手術者，新輔助化療意義明確，可提高R0切除率，同時明顯延長這部分患者生存時間。術后輔助化療對于胰腺癌根治術的患者有明確臨床獲益，吉西他濱及氟尿嘧啶單藥為首選方案?；煂τ诰植窟M展期及晚期胰腺癌患者為主要的治療手段。對于體能較好的患者FOLFIRINOX方案及吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇，可明顯改善患者生存時間，同時氟尿嘧啶及其衍生物及聯(lián)合方案能給患者帶來生存獲益。但是胰腺癌整體預后不容樂觀，還需大量的研究及臨床試驗進一步研發(fā)療效更確切、毒副作用更小的治療方案。

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