胃腸道間質(zhì)瘤基因突變與分子靶向治療的研究進展

羅 云 綜述，楊顯金，王崇樹 審校

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科川北醫(yī)學(xué)院肝膽胰腸研究所，四川南充637000)

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，曾被誤認為平滑肌瘤、平滑肌肉瘤及神經(jīng)鞘瘤等，1983年，Mazur和Clark根據(jù)免疫組織化學(xué)檢測和電子顯微鏡觀察的結(jié)果，首先提出了胃腸道間質(zhì)瘤的概念［1］。1998年，Hirota等發(fā)現(xiàn) c-kit基因突變在GIST發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用［2］。2001年，美國首次運用分子靶向藥物伊馬替尼成功地治療了1例已有4年轉(zhuǎn)移病史的GIST患者［3］。近年，GIST在分子生物學(xué)及分子靶向治療的研究中取得了很多新進展。本文將對GIST的基因突變、病理、分子靶向治療及預(yù)后作一綜述。

1 GIST的基因突變

1.1 c-kit基因突變

c-kit基因位于人染色體4q12-13，編碼Ⅲ型跨膜生長因子受體，c-kit基因受體蛋白由胞內(nèi)酪氨酸蛋白結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域及胞外配體結(jié)構(gòu)域組成，胞外結(jié)構(gòu)域命名為CD117;當(dāng)c-kit激酶激活后，使酪氨酸殘基磷酸化，從而調(diào)節(jié)細胞的生長和凋亡等［4］。有研究［5-7］顯示在 GIST中 c-kit基因突變率為64%～85．5%，突變以l1號外顯子常見(突變率60%)［2］，突變的方式有缺失突變、點突變和插入突變。11號外顯子主要編碼胞內(nèi)近膜結(jié)構(gòu)域，調(diào)節(jié)c-kit激酶活性的抑制區(qū)域［8］。在c-kit基因突變中，11號外顯子基因缺失比其基因插入及基因替代者的臨床結(jié)果更差，患者的進展期和生存期均縮短［9-12］。9號外顯子突變占 c-kit基因突變的10%～15%，它控制胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，而8、13、17號外顯子突變較少見［8］。在c-kit 13、17號外顯子突變中，GIST細胞形態(tài)主要表現(xiàn)為梭形細胞型，通常的好發(fā)部位依次為胃、小腸［13］。

1.2 血小板源性生長因子受體a基因(platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)突變

2003年，Heinrich等人［14］在沒有 c-kit突變的GIST中發(fā)現(xiàn)了PDGFRA突變，占GIST的8%左右，PDGFRA突變主要發(fā)生在18號外顯子，而12、14號外顯子少見;18、12、14號外顯子突變分別占GIST的6%、1．5%、0．5%，其中 18、12 號外顯子分別編碼胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)近膜結(jié)構(gòu)域［8］。PDGFRA與c-kit基因突變分別參與了GIST的發(fā)生發(fā)展，并且它們均屬Ⅲ型酪氨酸激酶家族，但兩者在GIST的發(fā)生部位、細胞組織形態(tài)及生物學(xué)行為存在差異;PDGFRA 18號外顯子突變的GIST常發(fā)生于小腸和網(wǎng)膜，而12、14號外顯子突變好發(fā)于胃［8］。PDGFRA突變的細胞形態(tài)主要表現(xiàn)為上皮樣細胞，與c-kit基因突變相比，其侵襲性相對較弱［8］。

1.3 野生型GIST

研究發(fā)現(xiàn)大約85%的兒童GIST和10%～15%的成人GIST既沒有c-kit基因突變，也沒有PDGFRA突變，故被稱之為野生型［15］。野生型GIST以女性較多見，好發(fā)于胃部，常為多發(fā)病灶，細胞形態(tài)多為上皮細胞型。野生型GIST患者的癥狀常不典型，在GIST出現(xiàn)轉(zhuǎn)移時也可能無疼痛等臨床表現(xiàn)［16-17］。Nannin等［18］認為野生型 GIST 與琥珀酸脫氫酶(succinatedehydrogenase，SDH)缺陷、遺傳綜合征(如Carney-Stratakis綜合癥)、胰島素樣生長因子1受體的表達等有關(guān)。Gillet等［19］于2010年首次報道了在GIST中存在SDH缺陷。SDH位于線粒體膜上，其分類為:琥珀酸脫氫酶黃素蛋白(SDHA)、琥珀酸脫氫酶硫鐵蛋白 (SDHB)、琥珀酸脫氫酶膜蛋白 (SDHC和SDHD)［20］。SDH缺陷型與無缺陷型GIST的臨床及病理特點比較見表1［8］。目前野生型GIST發(fā)病機理仍不完全清楚，由于野生型GIST患者所占比例少，故還需要收集更大樣本的相關(guān)資料，歸納、總結(jié)其生物學(xué)特性及臨床信息，以便更加完善地用于野生型GIST的診治及預(yù)后判斷［18］。

表1 琥珀酸脫氫酶缺陷型與無缺陷型GIST的臨床與病理特點比較

1.4 基因突變與臨床病理

根據(jù)組織形態(tài)學(xué)分類，GIST可分為梭形細胞型(70%)，上皮細胞型(20%)，梭形細胞及上皮細胞類混合型(10%)［7，21］。CD117 在 GIST 中的陽性表達率為96%，其主要表達于細胞質(zhì)中［7］。近年，DOG1被應(yīng)用于GIST的免疫組化診斷中，據(jù)統(tǒng)計DOG1在GIST中的陽性表達率大于95%，它是一種氯通道蛋白，主要表達在細胞質(zhì)和細胞膜［22-24］。DOG1除了能夠識別表達陽性的CD117，還能識別36%～92%表達陰性的 CD117［8］。在胃部 GIST中，DOG1陽性表達率高于 CD117;而在腸道GIST中，CD117陽性表達率高于DOG1，故在診斷GIST時，同時應(yīng)用CD117和DOG1可以減少GIST的漏診率。CD117和 DOG1均為陰性者僅為2．6%左右，在DOG1表達陰性者中，約50%是c-kit或PDGFRA突變型，在這種情況下，就需要運用基因檢測來確定GIST的診斷［23］。SDHB的檢測可用于野生型GIST的鑒別診斷，SDHB陽性的GIST主要表達在成年人的c-kit和PDGFRA突變、I型神經(jīng)纖維瘤病，其細胞形態(tài)以梭形細胞為主［25］。SDHB陰性的GIST主要為婦女、兒童及青年人，表現(xiàn)為沒有c-kit和PDGFRA突變、為Carney三聯(lián)征、Carney-Stratakis綜合癥的患者［19，26］，其細胞形態(tài)以上皮樣細胞或混合細胞為主［8］。

2 GIST的分子靶向治療與耐藥性

2001年，以c-kit為標(biāo)靶的酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(imatinib)的問世，革命性地改善了晚期患者治療效果，提高了生存率。伊馬替尼的作用機制是通過競爭性抑制ATP的結(jié)合，從而抑制酪氨酸激酶及其受體磷酸化，中斷下游信號的傳導(dǎo)而抑制細胞增殖［27］。據(jù)統(tǒng)計，在接受伊馬替尼治療的晚期GIST患者中，中位生存期為5年，三分之一的患者生存期大于9年［28］。此外，在局限性GIST術(shù)后，伊馬替尼的輔助治療也被證明能降低復(fù)發(fā)風(fēng)險和增加總體生存時間［28-29］。c-kit 11號外顯子突變對伊馬替尼治療最為敏感，而c-kit 9號外顯子突變對伊馬替尼療效較差，后者與前者相比，患者的進展風(fēng)險和死亡風(fēng)險分別增加了171%和190%［30］。盡管c-kit與PDGFRA均屬于Ⅲ型受體偶聯(lián)的酪氨酸激酶家族，但是與c-kit突變相比，PDGFRA突變型GIST的敏感性稍差，尤其是18號D842V突變者對伊馬替尼耐藥［31-32］。野生型GIST對伊馬替尼的敏感性顯著低于c-kit突變型GIST，據(jù)一項研究顯示:c-kit 11、9號外顯子突變和野生型GIST對伊馬替尼治療的有效反應(yīng)率分別為68．5%、47．8%和36．4%［33］，由于野生型GIST生物學(xué)特性為迥異的多個亞群，單一的治療策略可能并不適合所有患者，分子靶向治療是否可使部分該類患者獲益尚待進一步研究，因此國內(nèi)外指南并沒有把伊馬替尼輔助治療列入野生型GIST術(shù)后的治療標(biāo)準(zhǔn)［34］。

歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會(European Society for Medical Oncology)的2014版GIST臨床指南［35］指出:伊馬替尼是進展期、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和中高危風(fēng)險GIST患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，對于復(fù)發(fā)風(fēng)險很大的患者，應(yīng)給與3年的標(biāo)準(zhǔn)化伊馬替尼輔助治療，而復(fù)發(fā)風(fēng)險很低時(風(fēng)險度＜中危)，可不考慮伊馬替尼治療。外科手術(shù)仍是臨床治療的首選方法，而伊馬替尼可顯著降低GIST術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外，對于不能切除的、復(fù)發(fā)的或轉(zhuǎn)移的GIST患者，經(jīng)過伊馬替尼治療后，可重新評估可否手術(shù)，但手術(shù)的時機的掌握非常重要，一般在使用伊馬替尼達到“最大治療反應(yīng)”效果時，再評估考慮進行可能的手術(shù)治療［36-37］。

在伊馬替尼初始治療中，原始耐藥的GIST患者大約占10%［8］。在多數(shù)情況下，原始性耐藥可以通過基因預(yù)測，據(jù)統(tǒng)計，只有5%的c-kit 11外顯子突變和15%的c-kit 9外顯子突變的GIST病人存在耐藥［38］，許多研究認為，加大伊馬替尼劑量可改善大多數(shù)耐藥患者的療效，大劑量伊馬替尼的治療可提高患者的無進展生存率及總體生存率［39-41］。伊馬替尼的耐藥性可能要歸因于GIST的二次基因突變，據(jù)統(tǒng)計至少80%耐藥的GIST發(fā)生了c-kit二次基因突變［42-44］。近年研究認為其他基因突變(如BRAF)是 GIST繼發(fā)耐藥的轉(zhuǎn)變機制［45］。有研究發(fā)現(xiàn)在進展期腫瘤的不同階段，可能檢測出多個不同的二次基因突變［43］。對伊馬替尼耐藥的患者，可選擇一些二線替代藥，如舒尼替尼(sunitib)或抑制GIST基因突變的抗體等。美國FDA已批準(zhǔn)舒尼替尼作為治療晚期GIST最新的二線藥物。但是，鑒于舒尼替尼也會使患者產(chǎn)生耐受，而且對某些人群還可能有危及生命的副作用，故歐洲腫瘤內(nèi)科協(xié)會和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National comprehensive Cancer Network)的 2014版 GIST臨床指南［35，46］將舒尼替尼定為“在患者進行伊馬替尼治療一段時期后，病情開始進展或不耐受伊馬替尼時，才能使用的標(biāo)準(zhǔn)二線藥物”。舒尼替尼是一種能夠選擇性地抑制多個受體酪氨酸激酶的新型藥物，其中一些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移過程，其被認為可以阻斷腫瘤生長所需的血液和營養(yǎng)物質(zhì)供給，并可同時抑制腫瘤細胞活性。舒尼替尼在治療對伊馬替尼耐藥的GIST患者中已取得成功療效，它對c-kit 9外顯子突變的GIST療效最好，同時對野生型GIST也顯示出了良好的療效［47］。近來，瑞格非尼(Regorafenib)、索拉非尼(Sorafenib)已被列為治療晚期GIST的三線用藥，有報道在經(jīng)歷伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后，病情加重伴轉(zhuǎn)移的GIST患者換用瑞格非尼仍能取得良好療效［48］，當(dāng)然有時也有失敗的情況，因為目前藥物對一些基因位點替換的GIST效果還很有限:有報道 c-kit密碼子816突變和 PDGFRA密碼子842突變的GIST已對三線藥物索拉非尼產(chǎn)生耐藥［49］。

3 GIST的預(yù)后

GIST每年的發(fā)病率約為1．5/10萬［50］，歐洲的一項調(diào)查研究［51］中發(fā)現(xiàn)GIST是最常見的一種肉瘤類型之一，占全部肉瘤的18%。據(jù)有關(guān)統(tǒng)計15%的GIST患者在就診時已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移［52］，在分子靶向藥物問世之前，即使手術(shù)能夠完整切除GIST，患者的5年生存率也僅有35%～65%，并且40%～50%的患者在2年內(nèi)會復(fù)發(fā)，70%～90%的患者終身可能會復(fù)發(fā)［53］。而使用伊馬替尼治療后，有關(guān)研究對原發(fā)高危的GIST患者術(shù)后隨訪顯示5年總生存率為74．4%，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為 37．8%［54］。另有研究顯示在1 039例GIST中，高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者術(shù)后服用與未服用伊馬替尼的5年總生存率分別為76．8%、67．7%［55］。

鑒于GIST患者日益增多，且很多易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，以及分子靶向藥物的廣泛應(yīng)用，GIST的風(fēng)險評估顯得十分重要，這關(guān)系到手術(shù)、分子靶向藥物治療及預(yù)后判斷等。既往多采用2008年美國國立衛(wèi)生研究院的評估標(biāo)準(zhǔn)，但僅靠腫瘤大小和核分裂象來預(yù)測GIST患者的預(yù)后是不充分的，2013版中國GIST診斷治療共識，根據(jù)《2013年版WHO軟組織腫瘤分類》標(biāo)準(zhǔn)進行了修訂，將其分為良性、惡性潛能未定和惡性三種類型［56-57］，見表2、表3和表4。

表2 原發(fā)GIST切除后的風(fēng)險分級

2013版中國GIST診斷治療共識［57］指出:表2和表3、表4的部分參數(shù)并不一致，根據(jù)我國實際情況建議:原發(fā)腫瘤完全切除的GIST風(fēng)險評估還是以表2標(biāo)準(zhǔn)為主，而表3、表4作為參考。此外，與普通型GIST相比較，SDH缺陷型GIST的危險度并不能以核分裂象來評估。其核分裂象少的也可能發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，核分裂象多的也可能不發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

表3 GIST患者的預(yù)后(基于長期隨訪資料)

表4 GIST的良惡性及其相應(yīng)ICD-O編碼

最近，NCCN指南2014年第2版建立了GIST風(fēng)險分層指南，該指南主要內(nèi)容為［58］應(yīng)結(jié)合GIST部位來判斷腫瘤的生物學(xué)行為，大多數(shù)胃GIST總體上呈現(xiàn)惰性的生物學(xué)行為，小于2cm的GIST一般為良性的;與胃GIST相比，小腸GIST更具有侵襲傾向，大腸GIST常見于直腸，即使其小于2cm，也傾向于具有侵襲性的生物學(xué)行為，有核分裂能力的可復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，故一般視為惡性。c-kit或PDGFRA突變與腫瘤表型存在一定的相關(guān)性，但是突變并不與GIST的生物學(xué)潛能密切相關(guān)，因此，基因突變尚未作為判斷GIST預(yù)后的指標(biāo)。盡管NCCN指南與中國共識存在小的差異，但對GIST的預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn)大體是一致的。

4 存在的問題及展望

迄今為止，野生型GIST發(fā)病機制仍尚不十分明確，它并非是單一的GIST種類，而是一個由生物特性迥異的多個亞群組成的家族，其基因分子發(fā)病機制也可能不全相同，這一領(lǐng)域還需更進一步深入研究。GIST對傳統(tǒng)化療不敏感，目前手術(shù)切除輔助分子靶向治療和是治療GIST的主要模式，盡管GIST分子靶向治療已取得了不少成就，但仍有部分患者對伊馬替尼產(chǎn)生耐藥，甚至其中小部分對二線甚至三線藥物也耐藥。在臨床上也可能存在著過度治療或治療不足的情況?；蛲蛔兎治鲈贕IST預(yù)測分子靶向治療、研究耐藥機制上的作用顯得越來越重要，個體化的分子靶向治療將是未來的趨勢，這方面的前瞻性研究應(yīng)針對不同耐藥機制而采取不同的個體化治療策略［59］。

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