21例套細胞淋巴瘤臨床治療及預(yù)后分析

熊竹娟，周 祥，吳 萍△，周 進，魏 雯，敬小梅，任苑蓉，李 力，張智慧

(1．四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，成都610041;2．四川省腫瘤醫(yī)院胃腸外科，成都610041)

套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是一種特殊的淋巴瘤，是起源于淋巴結(jié)濾泡套區(qū)內(nèi)的小B細胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，發(fā)病率占 NHL的6%～8%［1］。兼具惰性淋巴瘤的難治愈性及侵襲性淋巴瘤的特征。多見于老年，中位發(fā)病年齡60～65歲，男女比例約為3∶1，患者就診時分期多為晚期，容易侵犯結(jié)外器官，目前 MCL尚無標準治療方案，難以治愈［2］。本文總結(jié)了2010年1月至2014年3月我科收治的21例MCL患者的臨床資料，分析其臨床特點、不同治療方案的療效、生存情況、預(yù)后影響因素等，為臨床治療方案的選擇、判斷患者預(yù)后等提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料及臨床特點

四川省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤病區(qū)2010年1月至2014年3月初治的MCL患者21例，占同期NHL的6%(21/328)，其中男性16例，女性5例，男女比3．2∶1，中位年齡61(41～78)歲，≤60歲9例(43%)，＞60歲12例(57%);ECOG評分0～1分18例(86%)，≥2分3例(14%)。采用 Ann Arbor國際分期系統(tǒng)，無 I期患者，II期 2例(10%)，Ⅲ期10例(48%)，Ⅳ期9例(43%);21例患者均有淋巴結(jié)腫大(100%)，8例合并結(jié)外受侵(38%)，其中2例為消化道受侵(10%)，骨髓受侵3例(14%);合并有 B癥狀9例(43%);LDH升高 7例(33%)，白細胞計數(shù)升高 6例(29%);IPI評分0～2分16例(76%)，3～4分5例(24%)。按化療方案不同，分為CHOP(環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春新堿、潑尼松)類方案組和利妥昔單抗聯(lián)合 CHOP(RCHOP)類方案組，CHOP類方案組患者共14例，RCHOP類方案組6例，1例采用了Hyper CVAD方案;按治療過程中是否聯(lián)合沙利度胺治療，分為聯(lián)合沙利度胺治療組和常規(guī)治療組，前者患者共7例，后者患者共14例;各組患者的年齡、性別、ECOG評分、臨床分期等臨床特征比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。見表 1、表 2。

表1 CHOP類方案治療組與RCHOP類方案治療組臨床資料比較(n=20例)

表2 聯(lián)合沙利度胺治療組與常規(guī)治療組臨床資料比較(n=21例)

臨床特點 聯(lián)合沙利度胺組 常規(guī)治療組 P值骨髓浸潤受侵 1 2 1．000正常 6 12分期Ⅰ～ Ⅱ 0 2 0．533Ⅲ～Ⅳ 7 12 IPI評分0～2 5 11 1．000 3～4 2 3白細胞增高 2 4 1．000正常 5 10 B癥狀有3 6 1．000無4 8

1.2 治療方案

根據(jù)患者的經(jīng)濟情況及治療意愿對患者采取CHOP類方案或RCHOP類方案治療。CHOP類方案包括CHOP(環(huán)磷酰胺750mg/m2d1+表柔比星70mg/m2d1+長春新堿2mgd1+潑尼松100mgd1～5)、ECHOP方案(環(huán)磷酰胺750mg/m2d1+表柔比星70mg/m2d1+長春新堿2mgd1+潑尼松100mgd1～5+依托泊苷100mg/m2d1～3)，21天一周期，共6～8周期;對于年齡大、ECOG評分高或分期早、IPI評分低的患者采用CHOP方案，年輕、ECOG評分低、分期晚、IPI評分高的患者采用ECHOP方案;RCHOP類方案包括RCHOP、RECHOP方案，化療前一天使用利妥昔單抗375mg/m2，余化療方案的選擇、化療劑量、周期同 CHOP類方案;1例年輕、EOCG評分低、分期晚的患者采用Hyper CVAD方案(A方案:環(huán)磷酰胺300mg/m2q12h d1～3+表柔比星70mg/m2d4+長春新堿2mg d4，11+地塞米松40mg d1～4，11～14;B方案:甲氨蝶呤1g/m2d1+阿糖胞苷1．5g/m2q12h d2～3;21天一周期，A、B方案交替共8周期);7例患者在治療過程中聯(lián)合沙利度胺100mg/晚治療，化療結(jié)束后繼續(xù)口服沙利度胺維持治療直至疾病進展。復(fù)發(fā)的患者或隨訪中出現(xiàn)進展的患者將加用二線方案治療。

1.3 療效判斷及不良反應(yīng)分級

全部患者每2個療程復(fù)查CT評價療效。有骨髓侵犯者同時復(fù)查骨髓象。根據(jù)國際修訂版惡性淋巴瘤療效評價標準評價近期療效，將反應(yīng)分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)，總有效率(overall response rate，ORR)為PR+CR率。化療后常見不良反應(yīng)采用WHO對化療毒副反應(yīng)分級標準進行評判。

1.4 隨訪

所有患者在治療結(jié)束后采用門診、住院、電話進行隨訪，每3個月隨訪1次，隨訪截止至2014年8月31日，中位隨訪時間為25(6～58)個月?？偵嫫?overall survival，OS)從患者診斷之日開始，以患者死亡或末次隨訪日為終點;無進展生存(progression free survival，PFS)時間從開始治療至出現(xiàn)首次復(fù)發(fā)、疾病進展、失訪或隨訪結(jié)束。

1.5 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 19軟件進行統(tǒng)計學分析。組間率的比較采用卡方檢驗(樣本量較小時采用Fisher確切概率檢驗);采用Kaplan-Meier和log-rank檢驗對患者進行生存分析并比較差異;P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

21例MCL治療后ORR為81%(17/21)，CHOP類方案治療組有效率71%(10/14)，PR 9例，CR 1例;RCHOP類方案治療組有效率100%(6/6)，CR 1例，PR 5例，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)(表4);Hyper CVAD方案化療CR 1例，1年后復(fù)發(fā)死亡。聯(lián)合沙利度胺治療組有效率71%(5/7)，PR 4例，CR 1例;常規(guī)方案治療組有效率86%(12/14)，CR 2例，PR 10例，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)(表3)。

表3 CHOP類方案治療組與RCHOP類方案治療組、聯(lián)合沙利度胺治療組與常規(guī)治療組療效、3年P(guān)FS及OS比較［例(%)］

2.2 不良反應(yīng)

CHOP類方案及RCHOP類方案化療不良反應(yīng)輕，均為I～Ⅲ度骨髓抑制，予以重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白介素11(IL-11)或重組人促血小板生長因子(TPO)對癥處理后好轉(zhuǎn);I～Ⅲ度胃腸道反應(yīng)，予以胃復(fù)安、托烷司瓊等止吐治療;利妥昔單抗未明顯增加化療后的不良反應(yīng)。Hyper CVAD方案化療后不良反應(yīng)明顯，出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，予以G-CSF、TPO及輸注血小板治療，化療間隙期延長，Ⅱ度口腔黏膜炎予以康復(fù)新等對癥治療，Ⅱ度胃腸道反應(yīng)處理同其余兩方案。沙利度胺主要的不良反應(yīng)為輕度便秘、手足麻木，通過通便、保暖及營養(yǎng)神經(jīng)治療后癥狀可緩解。不同化療方案治療后的不良反應(yīng)見表4。

表4 不同化療方案治療后不良反應(yīng)情況［n=21例(%)］

2.3 影響療效的因素

分期晚、骨髓受侵、LDH增高、診斷時有白細胞增高均有更差的治療效果，差異具有統(tǒng)計學意義(P ＜0．05)，年齡、性別、ECOG 評分、IPI評分、合并B癥狀對患者治療效果的差異均不具有統(tǒng)計學意義(P ＞0．05)(表5)。

2.4 生存及預(yù)后分析

中位隨訪時間為25(6～58)個月，中位生存時間為28個月，CHOP類方案治療組與RCHOP類方案治療組患者生存曲線見圖1，3年OS率、PFS率分別為34%、13%與63%、33%，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)(表3)。聯(lián)合沙利度胺治療組與常規(guī)方案治療組患者生存曲線見圖2，聯(lián)合沙利度胺治療組3年OS率、PFS率為64%、43%，常規(guī)方案治療組為23%、11%，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)(表3)。單因素分析影響預(yù)后的因素分別為:分期晚、骨髓受侵、LDH增高、白細胞增高均影響患者的OS，具有統(tǒng)計學意義(P ＜0．05);性別、年齡、IPI評分、ECOG評分、B癥狀對患者OS的影響均不具有統(tǒng)計學意義(P＞0．05)(表5)。

表5 影響MCL患者療效的因素及預(yù)后單因素分析［n=21例(%)］

圖1 CHOP類方案治療組與RCHOP類方案治療組患者生存曲線

圖2 聯(lián)合沙利度胺治療組與常規(guī)方案治療組患者生存曲線

3 討論

MCL是起源于淋巴結(jié)濾泡套區(qū)內(nèi)層中未受抗原刺激的CD5+、CD23-周圍性的小B細胞淋巴瘤，有獨特的臨床特征及分子生物學表現(xiàn)。病理形態(tài)上瘤細胞由小至中等大小的淋巴細胞構(gòu)成，瘤細胞的形態(tài)較單一，發(fā)生于淋巴結(jié)者瘤細胞呈3種生長模式:套區(qū)型、結(jié)節(jié)型及彌漫型。典型的免疫表型為 CD20+、CD79a+、CD5+、CD10-和 CD23-，常伴有染色體t(11;14)(q13;q32)異常及Cyclin-D1的過度表達。MCL兼具惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤的特征。

MCL發(fā)病率占NHL 6%～8%，老年男性多見，大于70%的MCL確診時已處于Ⅲ～Ⅳ期，大于75%的患者有廣泛淋巴結(jié)累及，B癥狀常見，結(jié)外病變多見，骨髓浸潤可占50%～80%，15%～25%有消化道侵犯［3-4］。本研究MCL患者占我科診治NHL的6%(21/328)，發(fā)病年齡集中在50～70歲，男女比約3∶1;由于病灶生長緩慢、部位隱匿，故早期發(fā)現(xiàn)困難，病程較長，就診時90%均為Ⅲ～Ⅳ期，淋巴結(jié)受侵占100%，B癥狀多見(43%)，消化道累及較常見(10%)，均與文獻報道相符，但骨髓受侵比例較低(14%)，可能與未廣泛開展骨髓活檢、流式細胞術(shù)等更加敏感的技術(shù)，檢出率較低有關(guān)。本研究結(jié)果表明:伴有骨髓浸潤的MCL患者預(yù)后差，骨髓浸潤提示為晚期，是MCL預(yù)后的獨立危險因素，與國內(nèi)外相關(guān)報道基本一致［3，5-6］。故提高骨髓檢查的敏感性及準確率對判斷患者預(yù)后及治療方案的選擇具有重要的意義。

IPI常用于彌漫大B細胞淋巴瘤的預(yù)后判斷，但對MCL預(yù)測能力較低。本研究結(jié)果顯示年齡、性別、IPI評分、B癥狀、ECOG評分對近期療效及OS的影響差異不具有統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。而分期晚、骨髓受侵、LDH增高、白細胞增高均提示有更差的治療效果，OS差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)，因此這幾項指標可能是影響患者治療效果、OS的主要因素，部分結(jié)果與國內(nèi)外報道相一致［3，7-8］。Tiemann［9］、沈晶等［10］發(fā)現(xiàn)高 Ki67 可能預(yù)后更差，由于本研究患者Ki67資料欠完善故未進行該指標的分析。

目前MCL最佳一線治療方案尚未達成共識。MCL對聯(lián)合化療有較高的反應(yīng)率，一線常選擇CHOP為基礎(chǔ)方案，CR率可達13%～50%［11］，但多數(shù)患者在短期內(nèi)會出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)，利妥昔單抗聯(lián)合化療可能提高治療ORR及延長OS，但也有研究認為并未明顯改善患者OS［11］。本研究顯示MCL治療的ORR為81%，其中CHOP類方案ORR為71%，但CR率為7%，大部分患者僅能達到PR;聯(lián)合利妥昔單抗治療的患者耐受性好，未明顯增加化療的不良反應(yīng)，ORR可達100%，CR率17%，與單純化療組相比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05);生存分析結(jié)果RCHOP方案3年P(guān)FS率及OS率也未顯示出更大的優(yōu)勢(P＞0．05)，與部分報道一致，增加樣本量是否會出現(xiàn)差異有待于進一步研究。

初始治療不能達到CR可能是復(fù)發(fā)率高的重要原因之一，但本研究患者復(fù)發(fā)間隔時間較長，中位復(fù)發(fā)時間為16個月，可能與化療結(jié)束后部分患者繼續(xù)口服沙利度胺進行治療有關(guān)。近年來陸續(xù)有關(guān)于沙利度胺單藥及聯(lián)合其他藥物治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的報道［12-13］，結(jié)果顯示可提高治療效果，但樣本量均較小，長期治療效果也有待于進一步觀察。MCL常規(guī)化療結(jié)束后是否可考慮藥物維持治療目前尚存在爭議。沙利度胺具有抗新生血管生成及免疫調(diào)節(jié)作用，可刺激CD8+T細胞釋放IL-2、IFN，減少細胞毒細胞產(chǎn)生IL-6、IL-12，并可減少自由基所致的DNA氧化損傷，還可以通過調(diào)節(jié)細胞因子釋放，間接提高NK細胞和細胞毒性T細胞的殺傷活性［14-17］，具有較好的抗腫瘤作用，現(xiàn)用于多種腫瘤的輔助治療。本研究中初治患者在治療過程中即開始服用了沙利度胺，化療結(jié)束后進行沙利度胺維持治療，結(jié)果顯示聯(lián)合該劑量沙利度胺治療的患者不良反應(yīng)較少，耐受性好，3年OS、PFS率較常規(guī)治療組高(64%、43%vs 23%、11%)，但差異無統(tǒng)計學意義，樣本量較少可能是造成統(tǒng)計學無顯著差異的原因。采用沙利度胺輔助治療MCL的用藥劑量、方法等依據(jù)主要來源于其治療多發(fā)性骨髓瘤，該劑量、服藥時間是否適合MCL患者目前尚無研究，我們正在增大聯(lián)合沙利度胺治療初治MCL組患者的樣本量，并進一步探討最佳用藥及耐受劑量，以及維持治療合適的時間。

含大劑量阿糖胞苷的聯(lián)合化療方案可能提高療效，Romaguer等［18］報道的 HyperCVAD 方案治療ORR為92%，CR率為68%，但該方案治療毒性較大，相關(guān)不良反應(yīng)較多，耐受性差。本研究中有1例患者采用了該方案，初治CR率高，但治療過程中出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制、II度黏膜炎，嚴重影響患者治療的依從性及延長了治療間隔時間，因此筆者認為該方案僅適用于年輕、ECOG評分低的患者。有研究表明自體干細胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)進行一線治療后的鞏固治療優(yōu)于常規(guī)化療，且推薦強烈的化療方案如HyperCVAD等作為MCL的初始誘導(dǎo)方案，可能會提高ORR及長期疾病控制率［19］。目前唯一可能治愈MCL的方式為異基因造血干細胞移植(allogeneic stem cell transplantation，Allo-SCT)，主要被用于復(fù)發(fā)MCL患者，但移植相關(guān)死亡率高，且Fenske等［20］比較了自體或異基因造血干細胞移植的MCL患者的OS，發(fā)現(xiàn)二者無明顯差異。由于MCL多見于老年患者，強烈的治療方案的相關(guān)毒性發(fā)生率高，因此多數(shù)患者不能耐受。新藥亦可選擇硼替佐米、苯達莫司汀、來那度胺等，主要應(yīng)用于復(fù)發(fā)難治MCL的治療，但新藥昂貴、應(yīng)用的病例數(shù)均較少，隨訪時間較短，有待擴大樣本及長期隨訪，以進一步評價療效。

綜上所述，MCL在NHL中發(fā)病率低，發(fā)病年齡大，分期晚，疾病發(fā)展較緩慢，但侵襲性強，長期治療效果欠佳，易復(fù)發(fā)，預(yù)后差，目前雖無統(tǒng)一的預(yù)后評價標準，但多項資料表明分期、骨髓受侵、LDH增高、白細胞增高對患者的預(yù)后評價可能有重要意義。由于患者發(fā)病年齡大，化療耐受性差，強烈的化療方案在我國應(yīng)用并不廣泛，目前RCHOP類方案可能是老年患者的優(yōu)選方案，而由于經(jīng)濟情況不能使用利妥昔單抗的患者，CHOP類方案仍是首選，治療過程中或間隙期使用沙利度胺、干擾素等免疫調(diào)節(jié)劑可能增加治療效果、延長生存期。對于一般情況好，年輕無禁忌的患者可考慮采用如Hyper CVAD等強烈的化療方案，首次緩解后行ASCT進行鞏固治療，可能帶來更高的疾病控制率。新藥在MCL中的應(yīng)用仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗證其療效及安全性。

［1］ Campo E，Swerdlow SH，Harris NL，et al．The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond:evolving concepts and practical applications［J］．Blood，2011，117(19):5019-5032．

［2］ Barista I，Romaguera JE，Cabanillas F．Mantle cell lymphoma［J］．Lancet Oncol，2001，2(3):141-148．

［3］ Andcrsen NS，Jensen MK，de Nully Brown P，et al．A Danish population-based analysis of 105 mantle cell lymphoma patients:incidences，clinical features，response，survival and prognostic factors［J］．Eur J Cancer，2002，38(3):401-408．

［4］ Yoshino T．Classification and clinicopathology of the low-grade B-cell lymphomas［J］．Rinsho Kelsueki，2007，48(10):1400-1404．

［5］ 楊 朋，李 艷，蔡存?zhèn)?，等?1例老年套細胞淋巴瘤的臨床特點及預(yù)后相關(guān)因素［J］．中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，11(33):66-70．

［6］ 包維鶯，王 焰，胡喜梅，等．套細胞淋巴瘤的臨床特點及預(yù)后分析［J］．中華血液學雜志，2012，33(10):814-818．

［7］ 張海溪，徐 娟，劉 霆，等．套細胞淋巴瘤患者的臨床特征及生存預(yù)后分析［J］．中華血液學雜志，2011，32(4):231-235．

［8］ Bosch F，López-Guillermo A，Campo E，et al．Mantle cell lymphoma:presenting features，response to therapy，and prognostic factors［J］．Cancer，1998，82(3):567-575．

［9］ Tiemann M，Schrader C，Klapper W，et al．Histopathology，cell proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma(MCL):a clinicopathological study from the European MCL Network［J］．Br J Haematol，2005，31(1):29-38．

［10］沈 晶，王晶石，魏 娜，等．套細胞淋巴瘤25例臨床特征及預(yù)后分析［J］．白血病·淋巴瘤，2014，23(8):476-479．

［11］朱 軍，應(yīng)志濤．套細胞淋巴瘤診治新進展［J］．中國腫瘤臨床，2011，38(18):1067-1070．

［12］郝芊萌，魏旭東，尹青松，等．沙利度胺聯(lián)合干擾素治療12例復(fù)發(fā)難治性套細胞淋巴瘤［J］．中華血液學雜志，2014，35(11):1013-1015．

［13］趙慧芳，魏旭東，尹青松．沙利度胺聯(lián)合干擾素治療復(fù)發(fā)難治套細胞淋巴瘤二例并文獻復(fù)習［J］．中華血液學雜志，2012，33(9):776-777．

［14］ Haslett PA，Corral LG，Albert M，et al．Thalidomide costimulates primary human T lymphocytes，preferentially inducing proliferation，cytokine production，and cytotoxic responses in the CD8+subset［J］．J Exp Med，1998，187(11):1885-1892．

［15］ Vasvari GP，Dyckhoff G，Kashfi F，et al．Combination of thalidomide and cisplatin in an head and neck squamous cell carcinomas model results in an enhanced antiangiogenic activity in vivo［J］．Int J Cancer，2007，121(8):1697-1704．

［16］ Haslett PA，Roche P，Butlin CR，et al．Effective treatment of erythema nodosum leprosum with thalidomide is associated with immune stimulation［J］．J Infect Dis，2005，192(12):2045-2053．

［17］ Richardsom P，Hidershima T，Anderson K．Thalidomide:emerging role in cancer medicine［J］．Annu Rev Med，2002，53:629-657．

［18］ Romaguera JE，Khouri IF，Kantarjian HM，et al．Untreated aggressive mantle cell lymphoma:results with intensive chemotherapy without stem cell transplant in elderly patients［J］．Leuk Lymphoma，2000，39(1-2):77-85．

［19］ Merli F，Luminari S，Llariuvvi F，et al．Rituximab plus hyper CVAD alternating with high dose methotrexate and cytarabine for patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma．A multicenter trial from GISL［J］．Br J Haematol，2012，156(3):346-353．

［20］ Fenske TS，Zhang MJ，Carreras J，et al．Autologous or reducedintensity conditioning allogeneic hematopoietic cell transplantation for chemotherapy-sensitive mantle-cell lymphoma:analysis of transplantation timing and modality［J］．J Clin Oncol，2014，32(4):273-281．