內(nèi)皮祖細胞治療缺血性腦血管病的研究進展

李雨濃，朱雨嵐

目前公認的缺血性腦血管病的治療方法是以重建超急性期缺血區(qū)的腦血流為目的的藥物治療及機械再灌注治療[1]。盡管靜脈給予重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療是有效的，但僅有不超過5%的缺血性腦血管病患者成功接受治療[2]。因此，尋求其他切實有效的治療方法對于那些處于非超急性期的缺血性腦血管病患者具有更重要的意義。在亞急性期，通過促進腦損傷區(qū)毛細血管新生，可以促進神經(jīng)再生及缺血損傷后的腦功能恢復，改善患者的生存質(zhì)量[3]。目前促進血管新生及神經(jīng)發(fā)生已成為缺血性腦血管病治療的重要思路和新途徑，而內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cell，EPC）可以促進內(nèi)皮細胞生成和神經(jīng)發(fā)生，參與缺血性腦血管病的發(fā)病，為缺血性腦血管病的治療提供了新的方向。

1 EPC的作用及機制

缺血性腦血管病主要由于腦組織局部血循環(huán)缺乏以及神經(jīng)元壞死而造成難以逆轉(zhuǎn)的功能破壞，而組織缺血引起的血管新生構(gòu)成了可以維持器官生理功能灌注量的宿主防御反應(yīng)。EPC具有類似胚胎成血管細胞的功能，除促進血管新生外，還可以促進神經(jīng)發(fā)生。

1.1 促進血管新生的機制 從成人或成年動物的外周血中分離出源自骨髓的循環(huán)EPC細胞群體，根據(jù)EPC在培養(yǎng)過程中出現(xiàn)的時間大致將EPC分為早期EPC和晚期EPC，兩者通過不同的機制促進血管新生。早期EPC具有強大的分泌功能，主要通過分泌多種細胞因子促進血管新生。Rehman等[4]從人外周血中分離獲得早期EPC，將其接種于無生長因子的培養(yǎng)基中培養(yǎng)72 h后對培養(yǎng)基進行血管新生相關(guān)生長因子的鑒定，發(fā)現(xiàn)早期EPC并無明顯的增殖，但卻釋放了大量的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、粒細胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）等細胞因子。此外，Urbich等[5]將早期EPC（實驗組）和臍靜脈內(nèi)皮細胞（對照組）分別置于等量的培養(yǎng)基質(zhì)中培養(yǎng)24 h后，用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測培養(yǎng)基質(zhì)中的細胞因子，發(fā)現(xiàn)與臍靜脈內(nèi)皮細胞相比，EPC培養(yǎng)基質(zhì)中的VEGF、HGF等細胞因子釋放明顯增多。研究者將二者的培養(yǎng)基質(zhì)濃縮，繼續(xù)用其進行內(nèi)皮細胞劃痕實驗，發(fā)現(xiàn)實驗組較對照組內(nèi)皮細胞遷移及增殖程度顯著增加，但當向培養(yǎng)液中添加VEGF等細胞因子中和抗體后，實驗組的促遷移效應(yīng)被明顯抑制，可見早期EPC可通過分泌細胞因子介導內(nèi)皮細胞增殖與遷移，增強了生成血管的能力。

晚期EPC因其激酶插入嵌合受體（kinase insert domain receptor，KDR）、血管內(nèi)皮鈣黏蛋白（vascular endothelial-cadherin，VE-cadherin）等EPC表面標記的表達高于早期EPC的表達，它可通過以下兩種機制促進血管新生：①VE-cadherin介導內(nèi)皮細胞間的黏附作用，晚期EPC中VE-cadherin表達增強使其可以更好地并入單層內(nèi)皮細胞，增加內(nèi)皮細胞的數(shù)量，從而促進血管新生[6]；②KDR介導VEGF激活內(nèi)皮細胞，晚期EPC中KDR表達增強導致由VEGF介導的內(nèi)皮細胞增殖、出芽及移行能力增強，內(nèi)皮細胞小管管腔形成增加[7]。由此可見，早期和晚期EPC通過不同的機制均達到了促進血管新生的目的，也因此有希望使其成為針對缺血性腦血管病的細胞治療手段。

1.2 促進神經(jīng)發(fā)生的機制 在缺血后的神經(jīng)發(fā)生中，EPC可通過分泌細胞因子促進神經(jīng)發(fā)生。在體內(nèi)試驗中，Rosell等[8]經(jīng)靜脈注射含EPC分泌因子的培養(yǎng)基質(zhì)于一側(cè)大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）的大鼠體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同未給予培養(yǎng)基質(zhì)靜脈注射的MCAO對照組大鼠相比，給予培養(yǎng)基質(zhì)靜脈注射的MCAO大鼠腦梗死周圍區(qū)出現(xiàn)神經(jīng)軸索重組，成神經(jīng)細胞遷移也更加明顯。在體外試驗中，研究者共培養(yǎng)EPC和神經(jīng)干細胞（neural stem cell，NSC）于transwell小室中作為實驗組，該組中NSC接種于transwell 6孔板下層，EPC接種于上層，二者以聚碳酸酯膜相隔，使兩種細胞不能相互混合，以避免EPC細胞本身干擾NSC增殖，但其分泌的細胞因子可通過該膜，為確保NSC的增殖與分化僅受EPC分泌因子的影響，將上下層單純培養(yǎng)NSC設(shè)為對照組，4 d后發(fā)現(xiàn)實驗組較對照組NSC的數(shù)目明顯增多，7 d后實驗組NSC分化率明顯高于對照組，該實驗證實了EPC可通過產(chǎn)生分泌因子促進NSC的增殖及分化，促進神經(jīng)發(fā)生[9]，但具體為哪種細胞因子尚需進一步檢測。此外，EPC也通過促進血管新生有利于神經(jīng)元形成及存活。Thored等[10]在大鼠MCAO后，分別于第2、6、16周觀察到在大鼠腦梗死周圍區(qū)成神經(jīng)細胞沿新生血管移行實現(xiàn)神經(jīng)發(fā)生，新生血管為神經(jīng)發(fā)生提供了有利環(huán)境。齊志國等[11]在MCAO大鼠的缺血半暗帶區(qū)單純移植NSC或共移植NSC和EPC，3 d后發(fā)現(xiàn)接受共移植的MCAO大鼠（共移植組）較未接受移植及單純移植NSC的MCAO大鼠缺血半暗帶區(qū)血管密度增加，通過大鼠行為學檢測發(fā)現(xiàn)共移植組較單純移植NSC或EPC的MCAO大鼠神經(jīng)功能改善更明顯。7 d后將大鼠顱骨鉆孔在傷側(cè)皮層區(qū)域及對側(cè)肢體安放電極記錄運動誘發(fā)電位，發(fā)現(xiàn)共移植組較單純移植NSC或EPC的MCAO大鼠運動誘發(fā)電位恢復更顯著，可見EPC可促進血管新生，其與NSC共移植后更有利于神經(jīng)功能的恢復，研究者推測其機制可能為新生血管對神經(jīng)具有營養(yǎng)作用并且增強了對神經(jīng)元有害物質(zhì)的清除能力，降低了神經(jīng)元的凋亡，從而促使缺血區(qū)神經(jīng)功能的恢復。

2 以EPC為基礎(chǔ)的治療策略

以EPC為基礎(chǔ)的治療策略分為外源性EPC的移植及內(nèi)源性EPC的動員、EPC分泌因子的“無細胞”治療，現(xiàn)從這三方面展開闡述。

2.1 外源性EPC的移植 動物研究發(fā)現(xiàn)，移植外源性EPC可對缺血性腦血管病起到治療作用。Taguchi等[12]將易卒中型自發(fā)性高血壓幼鼠的骨髓源性EPC經(jīng)骨髓腔移植到實驗性腦缺血后的成年大鼠體內(nèi)，移植后30 d觀察發(fā)現(xiàn)，腦梗死周圍區(qū)微血管密度增加，缺血性腦損傷降低，大鼠神經(jīng)功能有所改善。Moubarik等[13]將人臍帶血源性的EPC同種亞型經(jīng)股靜脈注入MCAO大鼠體內(nèi)，24 h后EPC定位于大腦缺血區(qū)的內(nèi)邊界，14 d后發(fā)現(xiàn)注入人臍帶血源性的EPC同種亞型的MCAO大鼠較未注入人臍帶血源性的EPC同種亞型的MCAO大鼠神經(jīng)功能明顯改善，缺血導致的細胞凋亡減少，缺血區(qū)周圍有新生血管神經(jīng)形成。Chen等[14]給MCAO兔子靜脈注射體外擴增的自體EPC，14 d后發(fā)現(xiàn)注射自體EPC的MCAO兔子梗死灶中血管新生及神經(jīng)形成較靜脈注入等量磷酸鹽緩沖鹽液的MCAO兔子顯著。Fan等[15]將EPC經(jīng)靜脈注射至MCAO后1 h的小鼠體內(nèi)，3 d后發(fā)現(xiàn)腦梗死體積較無EPC靜脈注射的對照組小鼠梗死體積縮小，4周后小腦皮質(zhì)萎縮程度較對照組降低，梗死周圍區(qū)存在神經(jīng)及血管新生，神經(jīng)行為表現(xiàn)有明顯改善。

另有研究表明，移植外源性EPC還可通過治療腦血管病危險因素造成的血管損傷來延緩腦血管病進展，預防缺血性腦血管病的發(fā)生。高血糖和高膽固醇等腦血管病危險因素均可造成血管內(nèi)皮的損害，并使血循環(huán)中EPC的數(shù)量和功能降低[16-17]。經(jīng)體內(nèi)試驗證實，給予實驗性糖尿病致后肢缺血大鼠肌注EPC，28 d后缺血后肢存在明顯血管新生[18]，高血糖造成的血管損害得到一定程度的修復；給予經(jīng)高脂飲食5周后小鼠靜脈注射EPC，1周后發(fā)現(xiàn)血管舒張功能有所改善，一氧化氮合酶的活性提高，對預防早期的血栓形成具有一定作用[19]。

此外，已有研究證實在心肌、骨骼肌等其他組織缺血性疾病中通過移植前對EPC進行基因轉(zhuǎn)染、缺氧預處理等體外修飾可加強移植后的治療效果[20-23]，雖然修飾后的EPC移植尚未應(yīng)用于腦缺血實驗中，但上述研究展現(xiàn)了修飾后EPC的治療優(yōu)勢，為缺血性腦血管病的治療研究提供了新的思路。

2.2 內(nèi)源性EPC的動員 利用藥物及其他方法使內(nèi)源性EPC的動員、遷移等行為增強可達到治療缺血性腦血管病的目的。Qin等[24]向大鼠側(cè)腦室內(nèi)注射趨化因子增加了內(nèi)源性EPC在缺血半暗帶中遷移的數(shù)量，梗死周圍血管的密度及神經(jīng)元的存活數(shù)呈劑量依賴性增加，降低了大腦損傷。運用電針刺激療法可促進EPC的動員、趨化及歸巢等行為，降低了誘導性一氧化氮合酶活性，增加了VEGF水平，促進了腦缺血后血管新生，從而治療缺血性腦血管病[25]。此外，他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物也可促進EPC的動員，增加其數(shù)量[26-28]，從而增加心肌缺血區(qū)新生毛細血管的密度，但在腦缺血中的這種作用有待進一步證實。

2.3 EPC分泌因子的“無細胞”治療 EPC可釋放生長因子等旁分泌因子，這些分泌因子可抑制細胞凋亡，促進已分化的內(nèi)皮細胞遷移和增殖，促進血管新生。有學者認為，促進新血管的形成不僅依賴于EPC的細胞治療，單獨應(yīng)用EPC的分泌因子也可發(fā)揮明顯的治療作用[29]。靜脈給予MCAO小鼠EPC的培養(yǎng)介質(zhì)（含EPC分泌因子），結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦梗死周圍區(qū)的毛細血管密度顯著增加，小鼠前肢的力量也得到改善[8]。有研究將直接移植EPC分泌因子和單純移植EPC相比較，發(fā)現(xiàn)有相同的治療效果，而前者需要的EPC細胞數(shù)量少于后者，且同時避免了細胞移植造成的不良反應(yīng)[30]。因此，有學者提出應(yīng)用分泌因子這種“無細胞”治療策略或許優(yōu)于EPC細胞移植，在未來的腦血管病治療策略中，EPC分泌因子的“無細胞”治療可能成為更安全有效的選擇。發(fā)病后72 h、7 d及90 d后的神經(jīng)功能缺損情況，通過改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分在患者發(fā)病3個月后評價患者的臨床預后，通過邏輯回歸及線性模型等方法對結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)病后1周循環(huán)EPC水平越高，患者的NIHSS評分改善越明顯，梗死進一步發(fā)展的面積也越小，mRS評分越低，臨床預后佳。相反，腦梗死48 h后，循環(huán)EPC水平較低提示神經(jīng)功能缺損嚴重，預后不良[33]。

3 EPC對缺血性腦血管病的預測價值

EPC對缺血性腦血管病的預測價值主要體現(xiàn)在EPC作為腦血管功能的標志物對缺血性腦血管病嚴重性及臨床預后的預測作用。通過對中國急性腦梗死患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)[31]：急性腦梗死患者EPC數(shù)量明顯低于健康人，且EPC水平的下降與腦血管病危險因素有關(guān)，體重指數(shù)、年齡、收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、總膽固醇及血糖水平與EPC數(shù)量呈負相關(guān)，其中收縮壓、總膽固醇和甘油三酯水平可作為EPC水平的獨立預測因子。EPC與上述多種危險因素結(jié)合通過多變量統(tǒng)計分析方法可預測腦梗死發(fā)生的可能性，通過流式細胞儀精確測量循環(huán)EPC的數(shù)量可估計腦血管病的嚴重性及證明導致內(nèi)皮損傷的危險因素的存在。此外，急性腦梗死后第1周患者的EPC數(shù)量和患者3個月后的臨床預后相關(guān)，Tomas等[32]納入48名首次出現(xiàn)腦梗死癥狀且發(fā)病12 h內(nèi)的患者，通過美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分分別評估患者在入組時，

4 應(yīng)用EPC目前存在的問題

盡管關(guān)于EPC作用機制和治療方法的研究已經(jīng)取得了一些進展，但是仍存在一些問題需要更深入的研究：①在臨床實踐中，細胞移植療法可導致一些不良反應(yīng)，包括微血栓形成、腫瘤形成、肺功能紊亂、免疫反應(yīng)異常等疾病[34]。②在動物實驗中，經(jīng)靜脈給予EPC細胞移植僅表現(xiàn)出短期的神經(jīng)功能恢復，是否通過其他給藥途徑（如顱內(nèi)給藥）延長修復期尚有待證實，且最佳的給藥途徑存在一定爭議。③外圍血中EPC的數(shù)量非常少，而將小鼠經(jīng)MCAO處理后早期外周血EPC出現(xiàn)暫時降低[35]，據(jù)推測可能因外周血中的EPC定向遷移至缺血區(qū)，骨髓尚不能代償性動員EPC補充到外周血中，從而導致外周血中EPC含量進一步減少，雖然部分動物實驗已證實外源性EPC移植的治療效果，但是否可通過EPC移植實現(xiàn)人類缺血性腦血管病的治療有待進一步研究。④在動物實驗中，移植骨髓源性EPC可增加血管動脈硬化斑塊形成，同時也使斑塊易于破裂，增加了斑塊的易損性[36]。⑤移植的EPC在體內(nèi)存活時間很短，尚有待提高，且缺氧條件本身可促進骨髓源性EPC凋亡。

EPC可能在缺血性腦血管病的治療中發(fā)揮一定作用。它的治療作用主要體現(xiàn)在促進缺血損傷后腦組織血管新生和神經(jīng)發(fā)生兩方面。經(jīng)相關(guān)研究證實，移植外源性EPC、加強內(nèi)源性EPC動員及應(yīng)用EPC分泌因子的“無細胞”治療等方式均可治療缺血性腦血管病。此外，EPC對缺血性腦血管病的嚴重性及預后存在預測價值。盡管在目前的研究中，EPC在缺血性腦血管病患者的臨床治療中仍受到一定限制，但大量的研究已經(jīng)證實了EPC的治療潛力，值得在缺血性腦血管病的治療中進一步探索。

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【點睛】本文對內(nèi)皮祖細胞治療缺血性腦血管病的作用機制，治療策略，以及在臨床應(yīng)用中尚存在的問題展開闡述。