Sca-1+心臟干細(xì)胞移植治療缺血性心臟病研究進(jìn)展與面臨挑戰(zhàn)

馬玉龍 李樹(shù)仁

綜 述

Sca-1+心臟干細(xì)胞移植治療缺血性心臟病研究進(jìn)展與面臨挑戰(zhàn)

馬玉龍 李樹(shù)仁

Sca-1+心臟干細(xì)胞；干細(xì)胞；心肌梗死；缺血性心臟病

1 引言

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，心臟屬于有絲分裂后期的器官，無(wú)再生和自我修復(fù)能力，在負(fù)荷量增大或疾病代償時(shí)，通過(guò)細(xì)胞肥大來(lái)適應(yīng)。因此，心臟受損后心肌組織被瘢痕組織替代從而導(dǎo)致心臟收縮功能障礙，引起心功能不全。但Kajstura等[1]發(fā)現(xiàn)，在終末期心衰患者的心臟中存在表達(dá)心肌細(xì)胞標(biāo)志的細(xì)胞，該細(xì)胞正在分裂增殖，心臟屬于終末器官的理論受到了極大的挑戰(zhàn)。心肌細(xì)胞的更新速度不斷加快，并且男性與女性不盡相同。女性在20歲、60歲和100歲時(shí)，心臟每年更新約10%、14%和40%，而男性心臟每年更新約7%、12%和32%[2]。

根據(jù)細(xì)胞表面標(biāo)志物特性，心臟干（祖）細(xì)胞分為以下幾類(lèi)：SP細(xì)胞（side population cells）、C-kit+細(xì)胞、Sca-1+細(xì)胞、ISL-1（islet1）陽(yáng)性祖細(xì)胞、階段特異性胚胎抗原1（stage-specific embryonic antigen-1，SSEA-1）陽(yáng)性細(xì)胞、心肌球來(lái)源的細(xì)胞及其衍生細(xì)胞[3，4]。Sca-1+心臟干細(xì)胞作為眾所周知的諸多心臟干細(xì)胞的一種，各項(xiàng)研究均證實(shí)成體鼠心臟內(nèi)的Sca-1+心臟干細(xì)胞具有增殖能力，并且可以分化為多種心肌系細(xì)胞[5,6]。敲除小鼠Sca-1基因可造成其心臟修復(fù)功能障礙，對(duì)C-kit+心臟干細(xì)胞增殖存活能力產(chǎn)生不利影響[7]。

2 Sca-1+心臟干細(xì)胞的生物學(xué)特性

Sca-1+心臟干細(xì)胞具有異質(zhì)性，且顯示間充質(zhì)干細(xì)胞的輪廓、特性，在體內(nèi)、體外甚至損傷后以其有限的能力分化為心肌細(xì)胞。在其他器官中，Sca-1主要在中胚層來(lái)源的細(xì)胞中表達(dá)，它不局限于干（祖）細(xì)胞群。在單細(xì)胞水平，Lin-Sca-1+細(xì)胞與成纖維細(xì)胞在某種程度上重疊。心肌組織中，Sca-1+細(xì)胞可能是數(shù)量最多的心肌祖細(xì)胞。有文獻(xiàn)報(bào)道小鼠心臟中C-kit細(xì)胞僅占0.1%～0.5%，而Sca-1細(xì)胞可占10%[8]，因此它們?nèi)菀讖男募〗M織中分離。Sca-1+心肌祖細(xì)胞可在早期、中期、晚期迅速傳代擴(kuò)增，接種后1～3天可持續(xù)生長(zhǎng)，7天到達(dá)高峰[9]。

Zhou等[10]發(fā)現(xiàn)，小鼠心肌肥厚時(shí)Sca-1的表達(dá)水平顯著提高，其通過(guò)抑制Src激酶介導(dǎo)的MAPKs和Akt/Foxo3a信號(hào)通路從而減輕壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚。Rosenblatt-Velin等[11]也報(bào)道了Sca-1基因缺失可加劇壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚與心功能障礙，原因可能是Sca-1基因缺失導(dǎo)致心臟干（祖）細(xì)胞池耗竭，致使其對(duì)抗心肌損傷的能力減弱。Sca-1+細(xì)胞的植入明顯改善梗死后左室重塑對(duì)心肌結(jié)構(gòu)、功能的不利影響，提高心肌再生和修復(fù)的能力。敲除小鼠Sca-1基因后表現(xiàn)出壓力超負(fù)荷后老年性心臟肥大、纖維化和功能障礙。但Sca-1在心臟祖細(xì)胞分化中的機(jī)制還不清楚，可能是由于這些細(xì)胞亞群增殖、分化的反向效應(yīng)。非心臟性的沃頓膠間充質(zhì)干細(xì)胞可以刺激Sca-1+心臟祖細(xì)胞增殖[12]。在正?；蛘呤軗p的心臟中未檢測(cè)到Sca-1的表達(dá)，但Sca-1+細(xì)胞的衍生物似乎引起心肌細(xì)胞的分化。從心肌細(xì)胞分離的Sca-1細(xì)胞較少，但是在心臟衰老過(guò)程中［8個(gè)月時(shí)（0.17±0.06）細(xì)胞/mm2］和心肌梗死后［8個(gè)月時(shí)（0.24±0.04）細(xì)胞/mm2］不斷地更新[13]。Rosenblatt-Velin等[11]研究證實(shí)，心臟發(fā)育過(guò)程中在心源性與內(nèi)皮細(xì)胞系之間有共同的前體，這些前體細(xì)胞表達(dá)Nkx2.5。成體心臟中是否存在Sca-1+前體池，其是否可產(chǎn)生心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞還有待證實(shí)。此外，仍需要大量實(shí)驗(yàn)深入研究Sca-1缺失與血管缺陷之間的聯(lián)系。

3 Sca-1+心臟干細(xì)胞治療缺血性心力衰竭的研究進(jìn)展

3.1 現(xiàn)狀 缺血性心力衰竭（ischemic heart failure）是由于心肌缺血（壞死）或者冠心病所致的心力衰竭。此類(lèi)疾病的主要治療方法有臨床用藥、介入手術(shù)和冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)等。雖然介入治療可以顯著提高急性心肌梗死患者的生存率，但是心肌損害和不利的左室重塑導(dǎo)致心梗存活者惡化為心力衰竭。心臟移植是治療嚴(yán)重心力衰竭的重要方法，但供體器官短缺限制了其發(fā)展；當(dāng)前干細(xì)胞療法是替代心臟移植治療心衰的理想方法。心肌原位干細(xì)胞（CSCs）作為干細(xì)胞治療心肌梗死的一種適宜選擇，進(jìn)行的一系列實(shí)驗(yàn)均證實(shí)其不僅可以明顯改善心臟的血流動(dòng)力學(xué)，使梗死面積減小，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）增加，而且其安全性較好[14,15]，具有廣闊的發(fā)展前景。Sca-1+心臟干細(xì)胞作為眾多CSCs中的一員，其在心肌梗死中的作用越來(lái)越被人們所熟知。一系列體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)表明，Sca-1+心臟干細(xì)胞可以促進(jìn)心肌梗死后心肌修復(fù)[16-18]，其良好效果主要是通過(guò)旁分泌因子產(chǎn)生的。然而，目前尚無(wú)法確定將心臟干細(xì)胞植入缺血心臟中旁分泌細(xì)胞因子起主導(dǎo)作用的機(jī)制[19]。

3.2 進(jìn)展 Soonpaa等[20]將小鼠的胚胎干細(xì)胞植入急性心肌梗死的心肌中發(fā)現(xiàn)，植入的細(xì)胞能夠預(yù)防心肌梗死后心力衰竭等并發(fā)癥，這表明干細(xì)胞的植入有利于心肌損傷后的修復(fù)，提示干細(xì)胞治療可能從根本上解決心臟損傷后的恢復(fù)問(wèn)題。Sca-1是干細(xì)胞表面抗原。心肌梗死后左室Sca-1+細(xì)胞數(shù)量顯著增加，祖細(xì)胞從骨髓遷移至心肌受損區(qū)進(jìn)行修復(fù)，心肌梗死后可促進(jìn)心肌再生和修復(fù)[7]。將Sca-1+心臟干細(xì)胞植入心梗后小鼠的心臟中，能夠促進(jìn)其血管新生，減少梗死面積，改善心室重塑與受損的心肌功能[9]。

Wang等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)植入心臟干細(xì)胞相比，將胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）及Sca-1+/CD31-細(xì)胞同時(shí)植入小鼠梗死區(qū)和梗死周?chē)鷧^(qū)，能夠進(jìn)一步改善急性心肌梗死后左室結(jié)構(gòu)重塑和功能重塑。聯(lián)合治療比任何單獨(dú)治療更有效，治療后非梗死區(qū)域室壁厚度增加，心肌梗后心臟瘢痕也較?。叟c其他MI組相比，MI（35.70±0.02）%，MI+IGF+HGF（27.12±0.09）%，MI+Sca-1+/CD31-細(xì)胞（24.90±0.02）%，MI+IGF+HGF+Sca-1+/CD31-細(xì)胞（19.90±0.02）%；n=6，P<0.05］。Ye 等[22]報(bào)道，與非植入組相比，Sca-1+/CD45-細(xì)胞植入組梗死周?chē)鷧^(qū)的心肌明顯增厚［（0.57±0.05）mm比（0.44±0.06）mm，P=0.002］，梗死面積較小［（24.4±13.8）%比（49.4±21.5）%，P=0.037］；然而兩組后壁厚度［（0.70±0.05）mm 比（0.69±0.06）mm，P=N.S］、瘢痕大小［（0.29±0.03）mm 比（0.25±0.03）mm，P=N.S］未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Dey等[23]發(fā)現(xiàn)，從多種組織中分離的高醛脫氫酶活性細(xì)胞具有干細(xì)胞特性，特別是具有自我更新和分化能力，從血液中分離出來(lái)的高醛脫氫酶活性細(xì)胞用于缺血性心力衰竭的臨床試驗(yàn)中。因此，有研究者進(jìn)行試驗(yàn)鑒別和部分描述了人類(lèi)胎兒心臟中高醛脫氫酶活性Sca-1+干細(xì)胞，這對(duì)諸多問(wèn)題的解決邁出了重要的一步。

雖然干細(xì)胞移植表現(xiàn)出強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)，但仍存在許多問(wèn)題。如當(dāng)前的檢測(cè)方法（PCR檢測(cè)供體細(xì)胞特異性DNA原件，綠色熒光蛋白檢測(cè)供體細(xì)胞）不能區(qū)分最初植入心臟的細(xì)胞與植入細(xì)胞后分化形成細(xì)胞之間的差異。它僅可檢測(cè)供體及供體來(lái)源細(xì)胞的總體數(shù)量，對(duì)于受體組織中供體細(xì)胞增殖和死亡動(dòng)力學(xué)的研究只提供了少量的信息。如果移植的細(xì)胞染色體結(jié)構(gòu)異常（雙核、多倍體）或者細(xì)胞融合，這種方法將會(huì)高估嫁接細(xì)胞的實(shí)際數(shù)量。即使移植的細(xì)胞表達(dá)心肌標(biāo)志物（如α-肌節(jié)型肌動(dòng)蛋白），它們也無(wú)法獲得成體心肌細(xì)胞的表型[24,25]。此外，心臟缺血、再灌注損傷及梗死加劇干細(xì)胞移植后生存環(huán)境的惡化，這是因?yàn)榇嬖诩?xì)胞因子、炎性細(xì)胞，缺乏細(xì)胞外基質(zhì)和支持細(xì)胞，氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)不足等，這些因素都極大影響了移植細(xì)胞的療效。注射進(jìn)心臟的大部分細(xì)胞被冠狀動(dòng)脈血流“沖刷”。心臟干細(xì)胞注射5分鐘后可發(fā)現(xiàn)其迅速流失，自然流失或細(xì)胞滲漏是影響細(xì)胞移植效率的主要因素。注射心臟干細(xì)胞5分鐘后，供體細(xì)胞也被發(fā)現(xiàn)在除肺臟以外的其他大部分器官，這表明細(xì)胞已從左心室壁滲漏進(jìn)入胸腔，而不是釋放到血液循環(huán)中。心臟干細(xì)胞的最初流失不可能僅僅歸因于無(wú)法恰當(dāng)?shù)囟ㄎ蛔笫冶?。然而，小鼠的左室壁很?。ā? mm），特別是在梗死以后，所以進(jìn)行心肌內(nèi)注射是非常有挑戰(zhàn)性的。如果其他物種的左室壁較厚，細(xì)胞的初始損失會(huì)很小。因此，目前還不清楚這些研究是否可以應(yīng)用到其他物種中。

3.3 前景 將Sca-1+細(xì)胞皮下注射至裸鼠體內(nèi)，至少觀察3個(gè)月，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤出現(xiàn)。應(yīng)用磁珠分選技術(shù)從新生小鼠心臟中分離出Sca-1+心臟干細(xì)胞，它可以在體外長(zhǎng)期培養(yǎng)中增殖，同時(shí)保持干細(xì)胞特性和多向分化潛能，這為將來(lái)心肌再生的臨床試驗(yàn)提供了可能，屆時(shí)我們可以從微小的心肌組織分離出充足的種子細(xì)胞。因此，Sca-1+心臟干細(xì)胞對(duì)改善急性心肌梗死后心肌修復(fù)與心室重塑具有廣闊的發(fā)展前景。目前，雖然細(xì)胞移植還處于基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的過(guò)渡階段，但是一系列的實(shí)驗(yàn)研究都證實(shí)了其具有可行性和有效性，顯示出強(qiáng)大的生命力。

3.4 面臨挑戰(zhàn) 移植后局部駐留量不足、存活率低、細(xì)胞分化效率低、宿主免疫排斥等限制了心臟干細(xì)胞移植的發(fā)展。心肌梗死后細(xì)胞因子與炎性細(xì)胞被激活、氧供和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏等都加速了移植細(xì)胞的凋亡。Hong等[26]報(bào)道，不同來(lái)源干細(xì)胞都面臨生存能力低下的問(wèn)題，在移植后幾周內(nèi)只有少數(shù)的細(xì)胞能夠存活。冠脈內(nèi)進(jìn)行注射，5分鐘時(shí)大約60%的心臟干細(xì)胞丟失，隨后的24小時(shí)內(nèi)剩余85%的細(xì)胞也隨之丟失，在第7天與第35天僅發(fā)現(xiàn)有3.5%和4.2%的細(xì)胞[27]。邊緣細(xì)胞植入和滯留問(wèn)題是影響干細(xì)胞療效的重要因素，由于在心肌壞死的環(huán)境中其存活率較低[28,29]。因此增強(qiáng)或者提高干細(xì)胞的駐留率可強(qiáng)化其治療效果。深入了解控制細(xì)胞命運(yùn)（生存或分化）的機(jī)制，可更有效地發(fā)揮其修復(fù)心肌的作用，促存活信號(hào)通路可能是干細(xì)胞潛在的治療靶點(diǎn)。人類(lèi)心臟干細(xì)胞的過(guò)繼轉(zhuǎn)移會(huì)導(dǎo)致其修復(fù)緩慢，這是由于心肌梗死后一部分移植的細(xì)胞不能夠存活、增殖與駐留。老年目標(biāo)人群再生療法具有伴隨年齡增長(zhǎng)而衰老標(biāo)志物上調(diào)、端粒長(zhǎng)度縮短及代謝活性降低等特點(diǎn)，這些因素都對(duì)干細(xì)胞池產(chǎn)生不利影響，從而使干細(xì)胞療法更加復(fù)雜。老年人干細(xì)胞再生能力較差，限制其使用自體療法。修飾人類(lèi)心臟祖細(xì)胞是一種可行的治療方法，可提高其增殖、存活的能力，增加干細(xì)胞移植的有效性和駐留率[30]。

目前關(guān)注的焦點(diǎn)是如何有效控制植入心臟內(nèi)干細(xì)胞的命運(yùn)，如何最大程度地提高它們的再生能力來(lái)進(jìn)行有效心臟損傷的修復(fù)。多種方法可提高供體細(xì)胞的生存率，如暴露于低氧或缺氧的環(huán)境、生長(zhǎng)因子基因的傳遞、抗炎或免疫處理、優(yōu)化注射程序等。原卟啉鈷在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)ERK/NRF2或ERK/COX-2信號(hào)通路以保護(hù)人類(lèi)心臟干細(xì)胞，從而上調(diào)HO-1與COX-2基因，其發(fā)揮作用的機(jī)制可能是限制細(xì)胞凋亡[31]。HO-1可抑制細(xì)胞凋亡，但其發(fā)生的確切機(jī)制尚未完全闡明。雖然在動(dòng)物研究中已廣泛應(yīng)用基因傳遞方法誘導(dǎo)HO-1表達(dá)，但是該技術(shù)尚無(wú)法運(yùn)用在人體試驗(yàn)中。近年的研究表明，藥物誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)在治療心血管疾病方面具有廣闊的發(fā)展前景，然而仍需深入研究HO-1靶向藥物的藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)。隨著靶向治療技術(shù)的快速發(fā)展，HO-1在治療心血管疾病中將發(fā)揮重要作用[31]。Mohsin等[32]用Pim-1基因修飾心臟干細(xì)胞以提高其生存與修復(fù)的能力，熒光素酶標(biāo)記的心臟干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)組可以持續(xù)到第8周，且心臟組織中毛細(xì)血管密度增加、梗死面積縮小，到20周時(shí)實(shí)驗(yàn)組血流動(dòng)力學(xué)明顯改善，而對(duì)照組僅僅持續(xù)了1周。隨后的研究顯示，實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞增殖能力的提高是暫時(shí)的，Pim-1過(guò)表達(dá)不會(huì)引起無(wú)限增殖或者致瘤型轉(zhuǎn)變。Zafir等[33]研究一種糖基化修飾蛋白，這種蛋白能夠在缺氧再灌注損傷中保護(hù)心臟干細(xì)胞。因此，移植前預(yù)先對(duì)心臟干細(xì)胞進(jìn)行處理或者與其他因子共培養(yǎng)可能很好地改善其生存能力[34-37]。

4 小結(jié)

大量研究證實(shí)，Sca-1+心臟干細(xì)胞的植入改善了小鼠心肌梗死后左室重塑對(duì)心肌結(jié)構(gòu)、功能的影響，促進(jìn)心肌再生與修復(fù)。盡管在實(shí)驗(yàn)中細(xì)胞在植入后流失很快，但其在心臟中發(fā)揮的重要作用并不因此終止，主要是依賴(lài)它的旁分泌功能促進(jìn)血管生成，增強(qiáng)心肌細(xì)胞的活力。目前，研究者應(yīng)用基因修飾種子細(xì)胞來(lái)提高細(xì)胞移植后的駐留率，但是仍存在許多問(wèn)題亟待解決。

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The progress of Sca-1 cardiac stem cells in the treatment of patients with ischemic heart disease and the existing problems

Sca-1+cardiac stem cells；Stem cells；Myocardial infarction；Ischemic heart disease

050051 河北省石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院（馬玉龍）；河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省人民醫(yī)院心臟中心（李樹(shù)仁）

李樹(shù)仁，E-mail：lsr64@126.com

10.3969/j.issn.1672－5301.2015.11.001

R541

A

1672-5301（2015）11-0961-05

2015-07-14）