老年非瓣膜病心房顫動(dòng)患者的抗凝治療

馬曉迎，張 健

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老年非瓣膜病心房顫動(dòng)患者的抗凝治療

馬曉迎，張 健*

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)療保健中心，北京 100050）

心房顫動(dòng)已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅老年人健康的慢性疾病，而老年房顫最常見的并發(fā)癥即為腦卒中及其他血管栓塞事件，其致殘率及致死率高。但臨床中老年房顫患者抗凝不足，故老年房顫患者抗凝治療甚為重要。

心房顫動(dòng)；老年人；抗凝

心房顫動(dòng)是臨床上最常見的一種心律失常，其患病率隨年齡逐漸增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)美國有＞200萬的人群患有房顫，而65～85歲的老年人群約占70%。我國房顫流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，中國房顫患病率為0.77%，＞80歲人群達(dá)7.5%[1]。房顫所導(dǎo)致的最常見的并發(fā)癥即為栓塞性卒中，其致死率、致殘率高。中華醫(yī)學(xué)會(huì)組織的國內(nèi)40家醫(yī)院房顫回顧性研究表明，非瓣膜性房顫腦卒中的平均患病率為24.15%，而年齡＞80歲人群的患病率高達(dá)32.86%[2]。由于房顫?老年?卒中之間的密切關(guān)系，因此對(duì)于年齡＞65歲的老年房顫患者的抗凝治療至關(guān)重要。該綜述著重從老年房顫患者血栓栓塞危險(xiǎn)分層、抗凝治療出血評(píng)估、抗凝現(xiàn)狀及抗栓藥物選擇等幾個(gè)方面進(jìn)行闡述。

1 老年房顫患者血栓栓塞及抗凝治療出血評(píng)估

房顫患者抗凝治療方案的選擇是根據(jù)患者的基線特征對(duì)其進(jìn)行危險(xiǎn)分層[3]。年齡始終是各種危險(xiǎn)分層方案的一個(gè)重要因素。以往多采用相對(duì)簡單的心衰、高血壓、年齡、糖尿病和卒中（Cardiac Failure，Hypertension, Age，Diabetes and Stroke，CHADS）2評(píng)分，2010年歐洲心臟病協(xié)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）房顫指南調(diào)整為CHA2DS2-VASc評(píng)分，將“年齡＞75歲”定義為房顫患者卒中的主要危險(xiǎn)因素[4]，隨著積分增高，患者房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)增加。歐美國家廣泛認(rèn)為CHA2DS2-VASc評(píng)分更有助于精確、嚴(yán)格劃分房顫患者血栓栓塞危險(xiǎn)分層[5,6]，但CHA2DS2-VASc評(píng)分是基于歐洲人資料，亞洲與歐洲人的卒中類型存在差異，且鑒于CHAZDS2簡單易行、操作性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，我國老年房顫診治專家建議（2011年）仍建議采用CHADS2評(píng)分方法[7]。

抗凝治療是預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但與此同時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)卻增加。因此，在確定老年患者是否適于進(jìn)行抗凝治療前應(yīng)評(píng)估其獲益風(fēng)險(xiǎn)比。

以往對(duì)房顫患者抗凝過程中出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估比較模糊，而在2010年ESC指南中，量化了出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估即（HAS-BLED）方案[8]。該評(píng)分是基于歐洲心臟調(diào)查房顫研究3 978例患者的資料，積分＞3分，1年內(nèi)嚴(yán)重出血發(fā)生率為3.74%：積分＝5分，則出血發(fā)生率高達(dá)12.5%。HAS-BLED方案包括高血壓、肝功能異常（慢性肝病或膽紅素升高2倍或轉(zhuǎn)氨酶升高3倍）、腎功能異常（腎移植或透析或血清肌酐≥200μmol/L）、腦卒中史、出血史或出血傾向、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（the international normalized ratio）波動(dòng)、老年（年齡＞65歲）、特殊伍用藥物（伍用抗血小板藥或非甾體類抗炎藥）、嗜酒。上述各項(xiàng)均為1分，HAS-BLED評(píng)分最高為9分，其中積分≥3分時(shí)提示出血風(fēng)險(xiǎn)為“高?！薄?/p>

對(duì)房顫患者口服抗凝藥物預(yù)防缺血性腦卒中（Stroke Prevention by Oral Thrombin Inhibitor in Atrial Fibrillation，SPORTIF）Ⅲ和Ⅳ兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中共7 329例房顫患者的資料分析可知，HAS-BLED評(píng)分能很好地預(yù)測(cè)房顫患者出血的風(fēng)險(xiǎn)[9]，但是HAS-BLED評(píng)分是否可以推廣應(yīng)用到我國老年房顫患者，尚無相關(guān)研究。我國專家認(rèn)為國內(nèi)尚缺乏簡單有效的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，HAS-BLED評(píng)分具有一定的借鑒意義[10]。

2 老年房顫患者抗凝現(xiàn)狀

盡管有循證醫(yī)學(xué)結(jié)果證實(shí)了抗凝治療的有效性，國內(nèi)外治療指南也據(jù)此制定了相應(yīng)的抗凝治療策略，但目前抗凝不足/不充分的問題仍普遍存在，在老年人中尤其突出。據(jù)報(bào)道，我國房顫患者華法林使用率僅為2%，而住院患者中華法林使用率僅為6.6%[11]。老年房顫患者是卒中的高發(fā)人群，是抗凝治療的主體，但在臨床實(shí)踐中這部分人群的實(shí)際抗凝率更低。來自加拿大的1項(xiàng)研究顯示＜75歲患者中，抗凝率為75%，而在＞80歲的患者中，實(shí)際抗凝率僅為33%[12]。來自德國的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal Cognition Assessment，MOCA）量表研究同樣顯示，＞75歲的患者存在抗凝治療不足現(xiàn)象[13]。我國尚缺乏有關(guān)老年房顫患者抗凝治療現(xiàn)狀的大規(guī)模臨床研究。李娟等[14]對(duì)廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院老年病房中老年房顫抗凝率進(jìn)行調(diào)查，僅為5.8%。

導(dǎo)致老年房顫患者抗凝治療不足的原因是多方面的，包括家屬及患者因素、臨床醫(yī)師決策等。因老年房顫患者在抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)增高的同時(shí)，發(fā)生血栓栓塞時(shí)間的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高，故接受抗栓治療的臨床獲益可能更大[15]。

3 抗栓藥物選擇

3.1 抗血小板藥物

關(guān)于阿司匹林（aspirin）在老年房顫患者血栓事件中的預(yù)防作用有待于進(jìn)一步探究。BAFTA觀察了973例年齡≥75歲的老年房顫患者，隨機(jī)接受華法林（warfarin；INR2～3）或阿司匹林治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)華法林預(yù)防卒中效果明顯優(yōu)于阿司匹林（1.8%3.8%/年），而出血風(fēng)險(xiǎn)相似（1.9%2.0%/年）[16]。房顫氯吡格雷預(yù)防血管事件試驗(yàn)（Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial for Prevention of Vascular Events，ACTIVE）W（華法林）和ACTIVE A（阿司匹林）研究表明，阿司匹林（75～100mg/d）聯(lián)合氯吡格雷（clopidogrel；75mg/d）預(yù)防血栓栓塞事件明顯高于單獨(dú)使用阿司匹林（2.4%3.3%/年），但是效果低于華法林，出血風(fēng)險(xiǎn)卻同單獨(dú)使用華法林相當(dāng)[17]。相關(guān)指南現(xiàn)也不再推薦腦卒中低風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)用抗血小板藥物治療，僅當(dāng)患者拒絕使用口服抗凝藥物（包括華法林或新型口服抗凝藥物）時(shí)，才考慮給予其阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板藥物治療作為華法林的暫時(shí)替代治療[16]。

3.2 傳統(tǒng)抗凝藥物——華法林

60余年來，華法林一直廣泛應(yīng)用于臨床，是房顫患者缺血性卒中預(yù)防的傳統(tǒng)性抗凝藥物。該藥通過減少凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ與Ⅹ的活化等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。所有依賴于維生素K的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用。

相關(guān)研究顯示在監(jiān)測(cè)INR的情況下，中高危房顫患者長期應(yīng)用華法林治療可以有效降低缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，其療效顯著優(yōu)于阿司匹林以及阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷[15,16]。我國研究表明，華法林治療可使房顫患者發(fā)生腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)性降低64%，每年發(fā)生腦卒中的絕對(duì)危險(xiǎn)性降低2.7%[15]。這項(xiàng)薈萃分析同時(shí)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用華法林治療過程中中斷用藥或INR低于目標(biāo)值的房顫患者應(yīng)用華法林卒中風(fēng)險(xiǎn)升高。故而華法林應(yīng)用于老年房顫患者時(shí)，需密切監(jiān)測(cè)INR，使抗凝治療維持在最佳的強(qiáng)度。

但關(guān)于老年房顫患者使用華法林時(shí)最佳的抗凝強(qiáng)度，現(xiàn)仍存有爭議。2006年美國心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟聯(lián)合會(huì)（American Heart Association，AHA）/ESC房顫指南建議年齡≥75歲的患者，服用華法林做為血栓栓塞事件的一級(jí)預(yù)防用藥，因擔(dān)心出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，可以考慮將INR的靶目標(biāo)定為1.6～2.5（Ⅱb，C）。日本房顫治療指南中，華法林抗凝時(shí)INR的靶目標(biāo)建議為2.0～3.0，但對(duì)于年齡≥70歲的患者建議INR為1.6～2.6[1,18,19]。且近期日本1項(xiàng)房顫抗凝強(qiáng)度的研究，對(duì)115例＜80歲的房顫患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分為華法林常規(guī)治療強(qiáng)度組（INR2.2～3.5）及較低治療強(qiáng)度組（INR1.5～2.1），結(jié)論為較低治療強(qiáng)度的華法林對(duì)于老年房顫患者更為安全[20]。但2010年ESC指南認(rèn)為2006年房顫指南是基于各專家的意見，尚缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，故該指南建議服用華法林抗凝INR的靶目標(biāo)為2.0～3.0，老年人抗凝強(qiáng)度亦為2.0～3.0，不建議INR值＜2.0。根據(jù)BAFTA老年房顫治療研究證實(shí)，對(duì)于老年房顫患者INR維持在2.0～3.0是安全和有效的。我國老年房顫診治專家建議（2011年）指出，年齡＜75歲的房顫患者INR值最佳為2.0～3.0，但年齡≥75歲的老年房顫患者，INR最好為1.6～2.5[7]。且由阜外醫(yī)院牽頭進(jìn)行了“非瓣膜性房顫患者預(yù)防血栓栓塞的研究”，比較標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度的華法林（INR2.1～2.5）抗凝組、低強(qiáng)度華法林（INR1.6～2.0）抗凝組和阿司匹林組（200mg/d）預(yù)防血栓栓塞的效果以及出血并發(fā)癥的差異，該研究結(jié)果顯示，低強(qiáng)度華法林抗凝和標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林抗凝比較，血栓栓塞事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低強(qiáng)度華法林抗凝治療是有效而安全的[21]。綜上所述，針對(duì)于我國老年房顫患者使用華法林的抗凝強(qiáng)度，目前更傾向于低強(qiáng)度抗凝，INR波動(dòng)在1.6～2.5為宜[22]。

老年房顫患者使用華法林抗凝明顯增高了出血風(fēng)險(xiǎn)，除了患者本身高齡外，尚有以下因素影響到華法林的使用。（1）藥物影響：如抗血小板藥、非甾體類抗炎藥等，最值得一提的是抗血小板藥物，因老年人大多合并有冠心病，需要服用抗血小板藥物如阿司匹林。有研究表明，服用阿司匹林和華法林是單獨(dú)使用華法林抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)的1.8倍；而阿司匹林、氯吡格雷和華法林聯(lián)合抗凝是華法林單獨(dú)使用抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)的2.7倍[23]。對(duì)長期房顫合并有冠狀動(dòng)脈及外周動(dòng)脈疾病病情穩(wěn)定且未放置支架的老年患者，相關(guān)研究表明聯(lián)合抗血小板及華法林與單獨(dú)使用華法林對(duì)比未能減少心血管事件的發(fā)生率[3,24]。（2）食物影響：老年人咀嚼能力下降，飲食結(jié)構(gòu)中綠色蔬菜等富含維生素K的食物攝入量減少，也造成了老年人對(duì)華法林相對(duì)敏感[25]。（3）INR定期監(jiān)測(cè)：老年人由于行動(dòng)不便等因素不能按醫(yī)囑定期監(jiān)測(cè)INR值，不能保證INR在最適宜的抗凝強(qiáng)度之間。

老年房顫患者使用華法林抗凝更應(yīng)權(quán)衡利弊，從小劑量開始。國外1項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用起始劑量為5mg/d的華法林對(duì)＞70歲老年房顫患者進(jìn)行抗凝，均導(dǎo)致其中82%的女性及65%男性過度抗凝，所以老年人使用華法林抗凝時(shí)需要及時(shí)調(diào)整劑量，定期監(jiān)測(cè)INR值。

3.3 新型的抗凝藥物

3.3.1 達(dá)比加群酯（dabigatran etexilate） 此藥是一種新型合成的直接凝血酶抑制劑。其結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布的最后步驟及防治血栓形成。RE-LY研究證明了此藥在非瓣膜性房顫患者中預(yù)防腦卒中和體循環(huán)栓塞的有效性[26]。該研究表明，年齡＞75歲的老年房顫患者使用大劑量的達(dá)比加群酯（150mg，2次/d）有較高的胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)，但使用此藥兩種劑量（110mg，2次/d和150mg，2次/d）此藥的老年房顫患者均比使用華法林的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)低，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）只批準(zhǔn)了150mg劑量一種，且當(dāng)患者肌酐清除率為15～30ml/min時(shí)，可將此藥的劑量減至75mg，2次/d。

3.3.2 利伐沙班（rivaroxaban） 此藥是因子Ⅹa直接抑制劑，供口服，ROCKET-AF研究證實(shí)了此藥抗凝的有效性[27]。研究結(jié)果顯示在預(yù)防房顫患者卒中或體循環(huán)栓塞方面，利伐沙班組（20mg/d，肌酐清除率30～40ml/min，減量為15mg/d）和華法林組（INR2.0～3.0）相比較，患者缺血性腦卒中發(fā)生率大致相同，但是出血性腦卒中和顱內(nèi)出血的發(fā)生率在此藥明顯降低。利伐沙班已被FDA和歐洲藥品管理局（EMA）及多個(gè)國家批準(zhǔn)用于預(yù)防非瓣膜病房顫導(dǎo)致的腦卒中。

3.3.3 阿哌沙班（apixaban） 阿哌沙班為新型口服抗凝藥，ARISTOTLE試驗(yàn)研究了其抗凝有效性[28]。研究結(jié)果顯示與華法林（INR2.0～3.0）相比，年齡＞75歲的老年房顫患者使用小劑量阿哌沙班（2.5mg，2次/d）治療可以更為有效地預(yù)防房顫患者卒中或體循環(huán)栓塞事件的發(fā)生，且出血性并發(fā)癥發(fā)生率與全因死亡率均降低。

3.4 新型抗凝藥物的局限性

雖然上述新型抗凝藥物有較高的臨床價(jià)值，但尚有以下幾點(diǎn)不足。

3.4.1 經(jīng)濟(jì)效益比 作為剛上市的新藥，價(jià)位普遍高于傳統(tǒng)抗凝藥物如華法林。這對(duì)于我國經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)的患者來說，仍是沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是對(duì)于那些有較高栓塞風(fēng)險(xiǎn)（如CHADS2評(píng)分≥3分）且使用華法林不能較好地控制INR值在適宜抗凝強(qiáng)度的患者，使用達(dá)比加群（150mg，2次/d）則經(jīng)濟(jì)效益比最高[29]。

3.4.2 腎功能損害 由于新型抗凝藥物或多或少都要經(jīng)過腎臟排泄（達(dá)比加群酯80%是從腎臟排泄），因此老年房顫患者應(yīng)用此類藥物前，必須評(píng)估腎臟功能。腎功能不全的患者應(yīng)該每年監(jiān)測(cè)2～3次，根據(jù)腎功能而調(diào)整藥物劑量。

3.4.3 適用人群窄 目前關(guān)于新型口服抗凝劑的臨床研究證據(jù)主要來自于非瓣膜病房顫患者，新型抗凝藥物對(duì)瓣膜病房顫及人工瓣膜置換和瓣膜修補(bǔ)術(shù)后患者的應(yīng)用價(jià)值尚有待探討，這些患者的抗凝治療仍應(yīng)選擇華法林。

3.4.4 缺乏特異的拮抗劑 傳統(tǒng)的抗凝藥物可選用凝血酶原復(fù)合物濃縮劑（prothrombin complex concentrate，PCCs）或者新鮮冰凍血漿以削弱抗凝作用。PCCs與冰凍血漿相比，具有注入時(shí)間短，較快降低INR值，減少容量負(fù)荷過重的并發(fā)癥發(fā)生等優(yōu)勢(shì)。與此同時(shí)可使用維生素K。目前新型抗凝藥物卻沒有特異的拮抗劑，達(dá)比加群的抗體仍然在研究中[30]。值得一提的是，雖然上述新藥無特異的拮抗劑，但是它們的半衰期普遍較短，停藥后抗凝作用在短時(shí)間內(nèi)可以消失。如給患者行血液透析2h可以清除大約60%的達(dá)比加群的抗凝作用，因?yàn)樵撍幉幌窭ド嘲嗷虬⑦呱嘲嗄菢油w維蛋白緊緊結(jié)合，更容易濾出[23]。

總之，新型口服抗凝藥物為房顫患者血栓栓塞并發(fā)癥的預(yù)防提供了新選擇，但是目前仍存在一些問題，需要進(jìn)一步加強(qiáng)研究以及上市后的安全性監(jiān)測(cè)，從而積累臨床經(jīng)驗(yàn)。老年房顫患者的抗凝治療仍有許多未知領(lǐng)域，值得臨床醫(yī)師深入探討。

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（編輯: 周宇紅）

Antithrombotic therapy for elderly patients with nonvalvular atrial fibrillation

MA Xiao-Ying, ZHANG Jian*

(Center for Medical Healthcare, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing 100050, China)

Atrial fibrillation (AF) has become a chronic disease seriously threatening the health of the elderly, and its mostcommon complications are systemic embolism and other vascularembolic events, with higher morbidityandmortality. However, anticoagulant therapy is underused in elderly adults with AFin the clinical practice, so it is of great importance to adopt aniticoagulant therapy for them.

atrial fibrillation; elderly; anticoagulants

R541.7

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.03.055

2014?12?09;

2015?01?05

張 健, E-mail: zjian19@sina.com