血漿置換成功救治系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并彌漫性肺泡出血1例

周　聰，張上珠，李夢濤

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100730)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)肺部病變并不少見，包括胸膜炎、狼瘡性肺炎、間質(zhì)病變等，其中彌漫性肺泡出血(diffuse alveolar hemorrhage，DAH)進(jìn)展迅猛，是導(dǎo)致SLE患者死亡的重要原因之一[1]。積極地針對SLE治療多可有效緩解病情和改善預(yù)后，其治療包括糖皮質(zhì)激素沖擊治療、聯(lián)合免疫抑制劑(尤其是環(huán)磷酰胺)，及輸注人免疫球蛋白等。但對于極度兇險的SLE合并DAH(SLE-DAH)病例，治療性血漿置換(therapeutic plasma exchange，TPE)或有助于緩解病情。本文報道1例SLE患者在2輪甲基潑尼松龍(methylprednisolone，MP)沖擊后，病情仍繼續(xù)進(jìn)展并出現(xiàn)DAH，給予TPE及再次激素沖擊后終獲臨床改善。

病例資料

患者女，30歲。因間斷胸悶、憋氣5個月余于2013年4月收入北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科?；颊咦?012年10月起無明顯誘因出現(xiàn)胸悶、憋氣，夜間不能平臥，伴雙下肢可凹性水腫，無咳嗽、咯粉紅色泡沫痰，無頭痛、尿色加深、尿中泡沫增多。外院血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)(WBC)2.9×109/L，血紅蛋白(HGB)103 g/L，血小板(PLT)正常。肝腎功能檢查：白蛋白(ALB)34.7 g/L，血肌酐(Cr)90 μmol/L。予抗心力衰竭治療，隨后患者癥狀明顯緩解，持續(xù)規(guī)律用藥。2013年2月病情再發(fā)，且呈進(jìn)行性加重，遂轉(zhuǎn)入我院進(jìn)一步診治。病程中無發(fā)熱、光過敏、皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)腫痛、雷諾現(xiàn)象，近1個月脫發(fā)明顯。既往史、婚育史、家族史無特殊。

入院查體：體溫36.3℃，心率60次/min，血壓130/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，心肺未見異常，雙下肢可凹性水腫。血常規(guī)檢查：WBC 3.02×109/L，淋巴細(xì)胞絕對值0.6×109/L，HGB 48 g/L，紅細(xì)胞平均容量正常。外周血涂片示紅細(xì)胞大小不等，未見破碎紅細(xì)胞。尿常規(guī)檢查：蛋白3.0 g/L，紅細(xì)胞200/μl，異常形態(tài)占90%。24 h尿蛋白9.96 g。肝腎功能檢查：ALB 26 g/L，膽紅素、乳酸脫氫酶正常，Cr 205 μmol/L，尿素氮12.63 mmol/L。心肌酶、B型腦鈉肽、凝血指標(biāo)、D-二聚體正常。紅細(xì)胞沉降率>140 mm/1 h，免疫球蛋白(Ig)G 26.13 g/L；補體水平降低(C3 0.174 g/L，C4 0.009 g/L)?？购丝贵w(anti-nuclear antibody，ANA)(+)1∶1280，抗雙鏈DNA抗體1：320(間接免疫熒光法)、抗雙鏈DNA抗體>800 U/ml(酶聯(lián)免疫吸附法)，抗Sm、抗核糖核蛋白、抗SSA/SSB、抗組蛋白、核小體抗體均陽性，核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)(+)1∶160，髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)-ANCA 55 RU/ml，Coombs’試驗(+)；抗β2-糖蛋白1抗體、抗心磷脂抗體均陰性；抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗腎小球基底膜(glomerular basement membrane，GBM)抗體陰性。心臟彩超檢查：左室下后壁運動減低，射血分?jǐn)?shù)68%，中-大量心包積液(主要位于左室后壁及側(cè)壁)。胸部高分辨CT檢查：左肺索條影，心包積液。泌尿系超聲檢查：雙腎增大、雙腎彌漫性病變，腎動、靜脈彩超未見異常；因腎皮質(zhì)過薄未行腎穿刺活檢。診斷為SLE、狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)、急性腎損傷明確。先后于3月27日和4月11日予MP沖擊(1 g/d靜脈滴注×3 d)2次，續(xù)予MP 80 mg/d靜脈滴注，環(huán)磷酰胺0.4 g/周、羥氯喹400 mg/d，同時予輸血、利尿、降壓等對癥治療?；颊咝貝?、憋氣一度緩解。血常規(guī)檢查：WBC 8.41×109/L，HGB 96 g/L。肝腎功能檢查：ALB 29 g/L，Cr 140 μmol/L。

4月15日，患者無誘因胸悶、憋氣再次反復(fù)，伴咯暗紅色血塊、乏力、面色蒼白，無發(fā)熱、皮膚出血點。體格檢查示雙肺未及明顯啰音。急查動脈血氣分析：pH 7.49，氧分壓(PaO2)55 mm Hg，二氧化碳分壓(PaCO2)42 mm Hg。血常規(guī)檢查：HGB 57 g/L；腎功能：Cr 206 μmol/L；尿沉渣仍可見大量異形紅細(xì)胞，抗雙鏈DNA抗體滴度持續(xù)>800 U/ml。胸部高分辨CT檢查：雙肺新發(fā)大片狀密度增高影，右肺為著。支氣管鏡檢查：鏡下見氣管、支氣管腔內(nèi)較多新鮮血跡，灌洗液呈血性、病原學(xué)檢查陰性?？紤]SLE-DAH明確。4月18日起予TPE共3次(濾過器采用二次膜，每日目標(biāo)清除量3～4 L，目標(biāo)次數(shù)3次，置換液首選新鮮冰凍血漿FFP，量不足時用5%的人血白蛋白補足。因患者咯血，首日為無肝素透析，1次TPE后咯血即改善，其后2次均采用肝素抗凝)，監(jiān)測IgG由9.69 g/L降至5.6 g/L。同時，再次予MP沖擊(1 g/d靜脈滴注×3 d)、環(huán)磷酰胺1 g靜脈滴注1次。患者咯血逐漸停止，胸悶、憋氣改善。復(fù)測PaO261 mmHg，HGB可維持在70～80 g/L，腎功能好轉(zhuǎn)(Cr 151 μmol/L)，復(fù)查胸部高分辨CT見雙肺病變較前明顯改善(圖1)。

討　　論

本患者為青年女性，慢性病程5個月，表現(xiàn)多系統(tǒng)損傷：(1)血液系統(tǒng)：WBC減低；(2)腎臟：浮腫、高血壓，檢查示血尿、蛋白尿、腎功能不全；(3)漿膜炎：心包積液。結(jié)合ANA、抗雙鏈DNA陽性，符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。另外，患者補體減低、Coombs’試驗陽性，也符合2009年SLE國際臨床協(xié)作組新分類標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。因此，該患者可確診SLE，而病初以LN、急性腎損傷為主要表現(xiàn)，連續(xù)2輪MP沖擊治療，病情一度改善。

本例隨之病情反復(fù)，出現(xiàn)呼吸困難加重伴咯血、血紅蛋白顯著下降，究其原因，可能與以下4點有關(guān)：(1)凝血、D-二聚體等檢查正?？沙獬瞿惓?、肺血栓栓塞所致的咯血。(2)患者無發(fā)熱、咯痰等表現(xiàn)，支氣管鏡肺泡灌洗液的病原學(xué)檢查陰性，除外了感染所致咯血。(3)患者有胸悶、憋氣、肢體水腫，伴夜間不能平臥，需考慮容量過多所致心力衰竭可能；但結(jié)合患者為青年女性，既往無心臟病史，血腦鈉肽、心臟彩超示射血分?jǐn)?shù)正常，難以用心力衰竭解釋咯血。(4)SLE患者Coombs’試驗陽性，但臨床無黃疸、尿色加深，外周血涂片、膽紅素、乳酸脫氫酶正常，可除外溶血性貧血；再結(jié)合患者SLE病情高度活動，需考慮DAH。進(jìn)一步確診需符合以下4條標(biāo)準(zhǔn)中至少3條[2]：(1)肺部癥狀；(2)新發(fā)肺部浸潤影；(3)HGB下降至少15 g/L；(4)支氣管肺泡灌洗液呈血性或可見到含鐵血黃色細(xì)胞；并可除外嚴(yán)重凝血系統(tǒng)疾病、急性肺水腫、肺栓塞等即可診斷合并DAH。結(jié)合該患者的臨床及輔助檢查，最終確診SLE-DAH。

DAH在SLE患者中發(fā)病率僅為1.4%～5.9%[3- 4]，這類患者多為年輕女性，平均病程在15.7～42個月[3- 4]，但文獻(xiàn)報道有10%～29%的患者以DAH為首發(fā)表現(xiàn)[3- 4]。臨床主要表現(xiàn)為咳嗽、咯血、低氧血癥、貧血，但約1/3[3]患者起病時可能沒有咯血，因此其他原因不能解釋的HGB下降可能成為診斷線索[5]。幾乎所有患者均合并腎臟受累[3]。本例臨床表現(xiàn)與以上SLE-DAH特點相符。SLE-DAH病情危重，半數(shù)以上需要機(jī)械通氣支持。近30年來的臨床治療選擇包括MP沖擊，免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯，新型生物制劑如利妥昔單抗(CD20單抗)、依帕珠單抗(CD22單抗)[6]，以及局部應(yīng)用活化的VIIa因子[7]等。本例患者因LN造成急性腎損傷，已予2輪MP沖擊和環(huán)磷酰胺積極治療，但病情仍高度活動并出現(xiàn)DAH，因此需要更快速且有力的治療。

TPE的主要原理是通過清除血漿中的大分子物質(zhì)(包括致病的自身抗體、免疫復(fù)合物、冷球蛋白、輕鏈蛋白、內(nèi)毒素及大分子脂蛋白等)，阻止后者所導(dǎo)致的疾病進(jìn)程，以達(dá)到改善臨床預(yù)后的目的[8]。SLE作為一種以自身抗體和免疫復(fù)合物參與的慢性炎性自身免疫性疾病，其自身抗體滴度與疾病嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)。TPE通過降低血清中自身抗體滴度，繼而減低組織中濃度，減輕組織損害以緩解SLE?；谏鲜隼砟?，美國血漿置換協(xié)會指南亦將重癥SLE列為TPE治療的Ⅱ類適應(yīng)癥[8](即可單獨或與其他方法聯(lián)合，作為二線方案使用)，相關(guān)的臨床病例報道多集中在合并血栓性血小板減少性紫癜、重癥肌無力、冷球蛋白血癥、神經(jīng)精神性狼瘡等危重或反復(fù)復(fù)發(fā)的SLE患者[8-9]。而特定類型的DAH，如繼發(fā)于ANCA相關(guān)血管炎、快速進(jìn)展型腎小球腎炎、抗GBM抗體相關(guān)肺腎綜合征(Goodpasture’s合征)、高白細(xì)胞綜合征等，TPE常被列為一線方案應(yīng)盡早應(yīng)用[8]。而SLE-DAH應(yīng)用TPE的經(jīng)驗尚無報道。本例患者在MP沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺基礎(chǔ)上聯(lián)合TPE，成功控制了DAH及LN的惡化，為臨床危重癥SLE-DAH提出了TPE治療選擇的經(jīng)驗。

此外，ANCA在SLE患者并不少見，陽性率約在16.4%～41.8%，其中MPO-ANCA陽性率為9.3%～10.8%。部分病例報道顯示，SLE出現(xiàn)MPO-ANCA陽性者多合并嚴(yán)重的腎臟受累、漿膜炎、關(guān)節(jié)炎及DAH，認(rèn)為這其實是SLE和ANCA相關(guān)小血管炎的重疊綜合征[10-12]。但是，否可以據(jù)此將TPE推廣到ANCA陽性的SLE-DAH患者中，這仍需更多的臨床經(jīng)驗總結(jié)。

在SLE合并DAH患者進(jìn)行TPE時，美國血漿置換協(xié)會建議采用每日或隔日方案，每次血漿清除量建議為1～1.5個血漿當(dāng)量，置換液建議采用血漿或人血白蛋白；一般來說，3～6次血漿置換后足以觀察到臨床療效，延長療程是否能增加獲益目前尚不清楚[8]。但就目前的循證醫(yī)學(xué)資料而言，TPE在SLE-DAH仍只能作為可備選的二線方案，其作用及意義仍有待更多的臨床積累和臨床試驗證實。

[1]Fei Y，Shi X，Gan F，et al.Death causes and pathogens analysis of systemic lupus erythematosus during the past 26 years[J].Clin Rheumatol，2014，33：57- 63.

[2]Zamora MR，Warner ML，Tuder R，et al.Diffuse alveolar hemorrhage and systemic lupus erythematosus.Clinical presentation，histology，survival，and outcome[J].Medicine(Baltimore)，1997，76：192-202.

[3]Shen M，Zeng X，Tian X，et al.Diffuse alveolar hemorrhage in systemic lupus erythematosus：a retrospective study in China[J].Lupus，2010，19：1326-1330.

[4]Canas C，Tobon GJ，Granados M，et al.Diffuse alveolar hemorrhage in Colombian patients with systemic lupus erythematosus[J].Clin Rheumatol，2007，26：1947-1949.

[5]Orens JB，Martinez FJ，Lynch JR.Pleuropulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus[J].Rheum Dis Clin North Am，1994，20：159-193.

[6]Anolik JH，Aringer M.New treatments for SLE：cell-depleting and anti-cytokine therapies[J].Best Pract Res Clin Rheumatol，2005，19：859-878.

[7]Park JA，Kim BJ.Intrapulmonary recombinant factor VIIa for diffuse alveolar hemorrhage in children[J].Pediatrics，2015，135：e216-e220.

[8]Schwartz J，Winters JL，Padmanabhan A，et al.Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice-evidence-based approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis：the sixth special issue[J].J Clin Apher，2013，28：145-284.

[9]Neuwelt CM.The role of plasmapheresis in the treatment of severe central nervous system neuropsychiatric systemic lupus erythematosus[J].Ther Apher Dial，2003，7：173-182.

[10] Hervier B，Hamidou M，Haroche J，et al.Systemic lupus erythematosus associated with ANCA-associated vasculitis：an overlapping syndrome?[J].Rheumatol Int，2012，32：3285-3290.

[11] Galeazzi M，Morozzi G，Sebastiani GD，et al.Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in 566 European patients with systemic lupus erythematosus：prevalence，clinical associations and correlation with other autoantibodies.European Concerted Action on the Immunogenetics of SLE[J].Clin Exp Rheumatol，1998，16：541-546.

[12] Pradhan VD，Badakere SS，Bichile LS，et al.Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies(ANCA) in systemic lupus erythematosus：prevalence，clinical associations and correlation with other autoantibodies[J].J Assoc Physicians India，2004，52：533-537.