干燥綜合征合并淀粉樣變1例

白　煒，周佳鑫，徐　東

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科，北京 100730)

干燥綜合征是一種常見的自身免疫病，B淋巴細(xì)胞異常激活造成腺體局部炎癥浸潤在發(fā)病機制中起到重要作用，臨床上多以口眼及其他腺體干燥為主要表現(xiàn)，并可有全身多系統(tǒng)受累。干燥綜合征最常見肺部受累表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化[1]，此外還可有肺動脈高壓、肺內(nèi)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、肺泡蛋白沉積癥、胸腔積液等[2-5]。淀粉樣變是漿細(xì)胞病的一類，特征表現(xiàn)為漿細(xì)胞異常分泌的一類特殊蛋白——淀粉樣物質(zhì)在各個器官組織的沉積，可累及心臟、腎臟、肝、脾、脂肪組織、齒齦等多處組織器官，可分為AL型、AA型、ATTR型等多種類型，其特征性的病理改變?yōu)閯偣t染色陽性。干燥綜合征與淀粉樣變都有淋巴細(xì)胞異常激活和分泌的過程，二者合并出現(xiàn)的報道并不多見。淀粉樣變相比干燥綜合征而言，治療更困難，預(yù)后更差，這提示我們對于干燥綜合征患者疑有漿細(xì)胞異常增殖表現(xiàn)時，要警惕合并淀粉樣變可能。本文報道1例干燥綜合征合并淀粉樣變病例，以提醒臨床警示。

病例資料

患者女，58歲，因口眼干20余年，咯血5個月，喘憋1個月入院。1990年，患者出現(xiàn)口干、眼干；1995年出現(xiàn)猖獗齲齒、牙齒片狀脫落，未特殊診治。5個月前，患者出現(xiàn)咳嗽、痰中帶血絲。1月前，患者出現(xiàn)活動后喘憋，可平步走約200 m，無發(fā)熱、胸痛。曾就診于外院，免疫球蛋白(Ig)G 25 g/L，IgA和IgM水平正常；抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)(+)S 1∶320，抗SSA抗體、抗Ro52抗體(+++)；紅細(xì)胞沉降率52 mm/1 h，C反應(yīng)蛋白5.5 mg/L；肺癌標(biāo)記物篩查正常；血清蛋白電泳未見單克隆蛋白；胸部CT檢查提示右肺中間段支氣管、右下葉支氣管管壁增厚，右肺中、下葉支氣管管腔狹窄，周圍可見軟組織密度影，其內(nèi)見斑點狀鈣化，右肺中葉阻塞性炎癥改變；ECT提示右側(cè)肺門團狀葡萄糖代謝異常增高，右肺中葉斑片狀葡萄糖代謝增高。曾予左氧氟沙星、甲潑尼龍(24 mg，1次/d口服，共1個月；后減為16 mg，1次/d口服)、羥氯喹(200 mg，2次/d口服)、環(huán)磷酰胺(600 mg，每2周靜脈滴注1次，共4次)。復(fù)查胸部CT示右肺炎癥較前好轉(zhuǎn)；支氣管鏡見右肺門病變，病理示(右肺下葉)鏡下粉染無定型物中見極少許上皮細(xì)胞團，細(xì)胞有異型性，剛果紅染色陰性?；颊呓?個月體重下降7公斤。既往史：高血壓史，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史，冠狀動脈支架置入后。

門診查體：雙眼瞼及顏面稍腫，雙肺呼吸音粗，雙下肺間斷聞及吸氣相干鳴音。門診以干燥綜合征、支氣管內(nèi)膜病變性質(zhì)待查收入院。入院后實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)和沉渣、便常規(guī)和潛血、24 h尿蛋白均未見異常；紅細(xì)胞沉降率10 mm/1 h，超敏C反應(yīng)蛋白8.3 mg/L；補體和免疫球蛋白定量基本正常。免疫學(xué)檢查：血ANA(+)S 1∶80，抗SSA抗體、抗Ro52抗體(+++)；抗核糖體核蛋白抗體(雙擴散法)陰性；血抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白1抗體、狼瘡抗凝物均陰性；血抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體均陰性。眼科會診：淚膜破碎時間右眼2 s、左眼2 s，Shirmer試驗右眼0、左眼0，考慮干眼癥?？谇豢茣\：唾液流率0.01 ml/min，腮腺造影提示主導(dǎo)管擴張，分支導(dǎo)管擴張，末梢呈腔洞狀破壞，排空延遲。唇腺活檢病理：小涎腺組織，小葉結(jié)構(gòu)尚清，部分腺泡萎縮，小導(dǎo)管擴張，間質(zhì)內(nèi)及導(dǎo)管周可見散在淋巴細(xì)胞浸潤。血液系統(tǒng)相關(guān)檢查：血、尿輕鏈，血清蛋白電泳，血、尿免疫固定電泳均無異常；骨髓涂片和活檢大致正常。腫瘤標(biāo)記物均無異常。超聲心動圖提示左室松弛功能降低。骨掃描正常。肺功能檢查：阻塞性通氣功能障礙，1 s用力呼氣容積63%，1 s用力呼氣容積/用力肺活量87%，彌散功能減低，一氧化碳彌散量54%。胸、腹、盆增強CT檢查：右肺中葉氣管閉塞，局部見軟組織密度，相應(yīng)肺內(nèi)呈阻塞性不張改變；右肺下葉多發(fā)小結(jié)節(jié)影；右肺氣管分支壁厚，中間段及下葉近端管腔狹窄(圖1)。支氣管鏡可見氣道黏膜多發(fā)新生物，右肺中下葉支氣管嚴(yán)重狹窄；毛刷送檢細(xì)菌、真菌、瘤細(xì)胞及抗酸桿菌均陰性；取右肺中下葉支氣管黏膜活檢送檢病理提示，支氣管黏膜內(nèi)可見粉染物沉積，伴鈣化，剛果紅染色陰性(圖2)。

入院后行腹壁脂肪、齒齦、舌活檢。腹壁脂肪活檢剛果紅染色陰性。齒齦、舌活檢病理：鱗狀上皮黏膜顯慢性炎性反應(yīng)，纖維組織中見少許線狀粉染物，結(jié)合特染符合淀粉樣變，剛果紅染色陽性(圖3)?？紤]干燥綜合征、繼發(fā)淀粉樣變診斷明確。血液內(nèi)科建議控制干燥綜合征為主，繼發(fā)淀粉樣變暫不需特殊處理。入院后繼續(xù)甲潑尼龍16 mg，1次/d口服；羥氯喹200 mg，2次/d口服；激素規(guī)律減量至小劑量維持及羥氯喹口服。截止投稿時期，門診隨診觀察，患者病情平穩(wěn)，未再出現(xiàn)明顯咳嗽、氣短、咯血等不適。

討　　論

本患者為中老年女性，病程大致可分為2個階段：第一階段為20余年口眼干、猖獗齒病史，結(jié)合血IgG升高，伴ANA、抗SSA抗體、抗Ro-52抗體陽性，雖眼科、口腔科檢查結(jié)果不詳，仍應(yīng)考慮干燥綜合征可能性大；第二階段為近半年來出現(xiàn)咳嗽、咯血、喘憋等呼吸道癥狀。從一元論的角度分析，首先需考慮肺部病變是否與干燥綜合征相關(guān)。

患者肺部主要發(fā)現(xiàn)為影像學(xué)上見右肺中葉支氣管管壁增厚病變，未見肺間質(zhì)纖維化或其他病變提示。結(jié)合其他檢查結(jié)果，考慮應(yīng)于腫瘤、感染和淀粉樣變等支氣管病變進行鑒別診斷。(1)腫瘤：患者中老年女性，肺門病變，近來有體重下降，ECT見局部病灶代謝增高，干燥綜合征亦容易合并腫瘤，需警惕惡性腫瘤可能，不支持之處在于支氣管鏡病理未見惡性腫瘤證據(jù)。(2)感染：患者右肺有阻塞性肺炎表現(xiàn)，經(jīng)左氧氟沙星抗感染治療后有所好轉(zhuǎn)，但支氣管管壁增厚病變并無好轉(zhuǎn)，難以用普通感染解釋。而患者影像學(xué)提示肺內(nèi)病變有鈣化，紅細(xì)胞沉降率增快，需考慮結(jié)核感染，然患者無結(jié)核病史及接觸史，無明顯結(jié)核中毒癥狀，未經(jīng)抗結(jié)核治療而臨床緩解，不支持此診斷。(3)淀粉樣變：患者外院支氣管黏膜活檢病理可見粉染無定形物質(zhì)，需考慮淀粉樣變可能性，但病理標(biāo)本剛果紅染色陰性，不支持淀粉樣變診斷。

患者入院后完善眼科、口腔科評估，結(jié)合免疫學(xué)指標(biāo)，符合2002年干燥綜合征國際分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，明確診斷干燥綜合征。關(guān)于肺部病變方面，患者影像學(xué)表現(xiàn)與之前大致相同，其他檢查無腫瘤證據(jù)，心臟彩超未發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓表現(xiàn)，肺功能檢查提示阻塞性通氣功能障礙及彌散功能減低，可能與患者肺部病變及原發(fā)病干燥綜合征相關(guān)。針對之前懷疑的淀粉樣變，相關(guān)血液學(xué)方面檢查亦為陰性。因此，給予支氣管鏡進行復(fù)查?；颊咧夤茜R病原學(xué)均陰性，進一步除外感染性病變。而支氣管鏡病理結(jié)果與之前類似，粉染樣物質(zhì)沉積高度提示淀粉樣變，但剛果紅染色依然陰性。肺部受累多見于AL型淀粉樣變，病灶一般可表現(xiàn)為局灶結(jié)節(jié)亦或是彌漫性肺泡壁受累[7]，還可表現(xiàn)為肺大皰、肺動脈高壓、支氣管狹窄、胸膜受累及合并肺內(nèi)淋巴瘤等[8-10]。文獻顯示，患者支氣管壁增厚、肺部結(jié)節(jié)等表現(xiàn)均可用可能存在的淀粉樣變解釋，但始終未有確切的病理證據(jù)。這使下一步診斷及治療出現(xiàn)困難。結(jié)合淀粉樣變常見受累組織器官的特點，進一步考慮行腹壁脂肪、齒齦及舌這些表淺部位的活檢。

本患者最終通過齒齦、舌活檢找到確切的病理學(xué)證據(jù)，診為淀粉樣變，而其肺部支氣管壁增厚亦應(yīng)為淀粉樣變的表現(xiàn)。干燥綜合征合并淀粉樣變的病例較少。此類患者可發(fā)現(xiàn)皮膚、腎臟、乳腺、舌等處淀粉樣物質(zhì)沉積[11-12]，其中皮膚受累為主的局限皮膚結(jié)節(jié)性淀粉樣變合并干燥綜合征發(fā)病率為25%[11]。早在1983年就有報道1例患者以干燥綜合征、高球蛋白血癥及肺內(nèi)結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)[13]。此后，間斷有類似的病例報道和小規(guī)模臨床總結(jié)，其肺內(nèi)病變可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、囊性變或彌漫肺泡壁受累[14-15]。2006年，郭瀟瀟等[16]報道3例干燥綜合征合并淀粉樣變病例，其中1例以肺部多發(fā)結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)，肺穿刺病理提示AA型淀粉樣變。值得注意的是，這類患者可能合并淋巴瘤尤其是黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤[17]。Baqira等[15]最近報道8例干燥綜合征合并淀粉樣變肺部受累的患者，其中3例肺活檢證實為黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤。干燥綜合征患者罹患淋巴瘤的概率較正常人高，據(jù)報道其合并惡性非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率為4.3%[18]。對于干燥綜合征合并淀粉樣變患者是否會進展為淋巴瘤，目前無較大規(guī)模的臨床研究。針對該例患者淀粉樣變尚未進行無特殊處理，仍應(yīng)密切隨診，警惕病情進一步進展。

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