出血性卒中的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)研究進(jìn)展

馬虹印，邢英琦，楊弋

腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)（cerebral autoregulation，CA）是指當(dāng)動(dòng)脈血壓（arterial blood pressure，ABP）或腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）在一定范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，腦阻力血管通過(guò)收縮和舒張來(lái)維持腦血流量（cerebral blood flow，CBF）相對(duì)恒定的能力[1]，此概念由Lassen在1959年正式提出。CA可分為靜態(tài)調(diào)節(jié)和動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)兩部分[2]。

靜態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)（static cerebral autoregulation，sCA）主要指動(dòng)脈血壓緩慢變化前后腦血流量的改變[2]，一般通過(guò)藥物誘導(dǎo)血壓變化來(lái)實(shí)現(xiàn)，可以通過(guò)單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（positron emission computed tomography，PET）、CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）等手段直接測(cè)量腦血流量的改變。該方法可簡(jiǎn)單、直觀地評(píng)價(jià)CA能力，但缺乏關(guān)于CA的動(dòng)態(tài)信息。

動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)（dynamic cerebral autoregulation，dCA）反映的是在血壓波動(dòng)的瞬間腦血流量的瞬時(shí)變化[3-5]。由于腦血流量的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)較難實(shí)現(xiàn)，臨床上通常用其他指標(biāo)來(lái)代替腦血流量，如利用經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler ultrasound，TCD）測(cè)定的血流速度，近紅外光譜技術(shù)（nearinfrared spectroscopy，NIRS）測(cè)定腦組織氧合等。dCA的監(jiān)測(cè)具有安全性、無(wú)創(chuàng)性及連續(xù)性等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于動(dòng)脈狹窄、缺血性卒中、SAH等多種疾病都有重要臨床意義。

目前監(jiān)測(cè)dCA的方法大致分為兩類，即外界刺激血壓改變法和血壓自然波動(dòng)法[5]。外界刺激血壓改變法通常使用下肢袖帶、體位改變、Valsalva動(dòng)作等人為誘發(fā)血壓波動(dòng)，將記錄的腦血流速度（或其他可以替代腦血流量的指標(biāo)）的動(dòng)態(tài)變化用一系列計(jì)算公式進(jìn)行量化。血壓自然波動(dòng)法是采集靜息狀態(tài)下一段連續(xù)時(shí)間內(nèi)血壓和腦血流速度的自發(fā)波動(dòng)數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算腦血流調(diào)節(jié)的相關(guān)參數(shù)[5]。出血性卒中患者通常不能耐受上述外界刺激改變血壓，因此通過(guò)連續(xù)血壓監(jiān)護(hù)儀實(shí)時(shí)記錄血壓、TCD同步記錄腦血流速度，采用多種信號(hào)處理技術(shù)及數(shù)學(xué)建模方法對(duì)CA功能進(jìn)行定量計(jì)算，是目前評(píng)估出血性卒中較常用的手段。兩種方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，但都是為了量化腦血流量與動(dòng)脈血壓（或腦灌注壓）的關(guān)系，從而實(shí)時(shí)地判斷疾病狀態(tài)下的調(diào)節(jié)能力。

1 腦出血的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是指原發(fā)性非外傷性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率占全部卒中的10%～15%[6]。其中慢性高血壓是ICH主要病因，而高血壓本身即可影響CA能力[7]，因此在該人群中血壓的急劇下降可能會(huì)增加腦灌注不足的風(fēng)險(xiǎn)。ICH后急性期降壓治療一直備受爭(zhēng)議[8-10]，積極降壓可以減少血腫的擴(kuò)大，但急性期過(guò)度降低血壓可能導(dǎo)致腦血流量的減少，尤其是血腫周圍組織可能對(duì)血壓的降低更為敏感，將導(dǎo)致腦組織的繼發(fā)損傷并影響預(yù)后。

ICH sCA的相關(guān)研究主要用來(lái)評(píng)價(jià)急性期降壓后血腫周圍甚至全腦血流量是否發(fā)生改變。最初，Noriyuki等[11]選取68例高血壓ICH患者在急性期（1周內(nèi)）通過(guò)藥物誘導(dǎo)將平均動(dòng)脈壓降低20%以上，通過(guò)SPECT監(jiān)測(cè)腦血流量的變化，發(fā)現(xiàn)降壓后平均腦血流量下降。其后，Powers等[12]利用PET研究14例發(fā)病6～22 h的急性ICH患者，藥物降壓后全腦及血腫周圍腦血流量的改變，結(jié)果顯示受試者平均動(dòng)脈壓下降15%對(duì)全腦血流量及血腫周圍腦血流量均無(wú)明顯改變。隨后Gould等[13]在ICH急性期降壓的臨床試驗(yàn)（Intracerebral Hemorrhage Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial，ICH ADAPT）中，通過(guò)CTP同樣證實(shí)了ICH急性期血壓降低前后［降壓前（168±21）mmHg，降壓后（141±19）mmHg；P＜0.0001］腦血流量保持穩(wěn)定，線性回歸分析表明收縮壓的改變與血腫周圍相對(duì)腦血流量無(wú)關(guān)。由于上述研究采用的方法、啟動(dòng)降壓的時(shí)間及降壓力度各異，同時(shí)sCA也隨著疾病時(shí)程變化而變化，因此得出的結(jié)論不盡相同。但通過(guò)Powers及Gould的研究仍可提示，ICH急性期在一定范圍內(nèi)降壓，sCA能力可能保留。

dCA通過(guò)非侵入性手段實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者自動(dòng)調(diào)節(jié)能力的變化，因此在評(píng)估CA方面有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。Reinhard等[14]探究了ICH急性期的dCA時(shí)程變化及其與臨床因素及預(yù)后的關(guān)系。該研究通過(guò)TCD和血壓監(jiān)護(hù)儀連續(xù)地同步記錄雙側(cè)大腦中動(dòng)脈流速和動(dòng)脈血壓的波動(dòng)，分別在發(fā)病第1、3、5天對(duì)26例ICH患者急性期自動(dòng)調(diào)節(jié)能力進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)性別和年齡相匹配的23名健康成年人以同樣的方法進(jìn)行監(jiān)測(cè)作為對(duì)照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)dCA參數(shù)相關(guān)系數(shù)Mx（反映血壓與腦血流量的線性關(guān)系）在ICH急性期的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)均與健康對(duì)照組相比差異無(wú)顯著性，但隨時(shí)程變化，個(gè)體患者在3～5 d可出現(xiàn)出血同側(cè)調(diào)節(jié)能力下降，且調(diào)節(jié)能力的下降與臨床意識(shí)狀態(tài)較差、腦室內(nèi)出血、腦灌注壓較低等因素相關(guān)。經(jīng)多變量回歸分析得出，發(fā)病第5天同側(cè)Mx較高是90 d預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)因子。這表明ICH的dCA在發(fā)病早期可保留，但是個(gè)體患者可在發(fā)病數(shù)天后出現(xiàn)出血同側(cè)的調(diào)節(jié)能力下降，與多種臨床因素如格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評(píng)分低、腦室內(nèi)出血、腦灌注壓低等及預(yù)后不良相關(guān)。Nakagawa等[15]通過(guò)傳遞函數(shù)（transfer function analysis，TFA）模型評(píng)估幕上ICH早期（72 h內(nèi)）的dCA變化，結(jié)果表明ICH組血管阻力指數(shù)（平均動(dòng)脈壓力與平均腦血流速度之比）和增益（反映CA的阻尼特性）均顯著高于健康對(duì)照組，從而認(rèn)為在ICH早期調(diào)節(jié)能力可能受損。Maximilian等[16]通過(guò)對(duì)急性期ICH患者應(yīng)用傳遞函數(shù)的方法計(jì)算調(diào)節(jié)參數(shù)（相位和增益）來(lái)評(píng)估dCA在急性期的時(shí)程變化及其與臨床因素的關(guān)系，該研究發(fā)現(xiàn)，急性期各時(shí)程（第1、3、5天）出血同側(cè)和對(duì)側(cè)半球的相位均與正常對(duì)照組比較差異無(wú)顯著性；增益則始終較高，但是與預(yù)后和臨床因素?zé)o顯著相關(guān)性。發(fā)病第1天，出血同側(cè)相位較低與低血壓和出血量較大相關(guān)。在整個(gè)時(shí)程中，相位較低與格拉斯哥昏迷量表得分較低相關(guān)。多變量分析表明，發(fā)病第5天出血同側(cè)的低相位與預(yù)后不良相關(guān)，因此，該研究認(rèn)為ICH急性期的dCA時(shí)程變化通常不顯著，但是個(gè)體患者的低相位與出血量大、低血壓和預(yù)后不良相關(guān)。dCA的阻尼特性在ICH急性期廣泛受損，但是與臨床因素和預(yù)后不相關(guān)。值得注意的是，ICH患者大多數(shù)都存在高血壓病史，而由于長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致的一系列小血管結(jié)構(gòu)及內(nèi)皮細(xì)胞改變即可影響調(diào)節(jié)能力[7]，由于上述研究均未能采集受試者發(fā)病前自動(dòng)調(diào)節(jié)能力的信息，因此暫不能確定dCA改變與ICH之間的因果關(guān)系。

2 蛛網(wǎng)膜下腔出血的腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)

蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）約占全部卒中形式的3%[6]，其中囊狀動(dòng)脈瘤破裂為主要病因，約占85%[17]。血管痙攣被認(rèn)為是SAH后遲發(fā)性腦缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）的重要原因[18]，然而近年研究發(fā)現(xiàn)有效地改善血管痙攣并沒(méi)有減少DCI的發(fā)生[19]，因此對(duì)血管痙攣為DCI重要原因提出質(zhì)疑。目前，學(xué)者們認(rèn)為DCI是包括早期腦損傷的直接作用、微血管痙攣、微栓子、微血栓阻塞血管、皮層傳播去極化等多因素共同參與的[20]，CA受損也可能是導(dǎo)致DCI的病理生理學(xué)機(jī)制之一，但是目前仍不清楚上述這些因素是CA的結(jié)果或是另外獨(dú)立的機(jī)制[20-21]。

SAH患者在起病后一段時(shí)間內(nèi)可能發(fā)生血管痙攣，但若CA正常，可對(duì)痙攣的血管有一定代償作用，以保證正常的腦灌注，從而避免腦組織缺血事件的發(fā)生。Soehle等[22]對(duì)發(fā)生血管痙攣的SAH患者進(jìn)行連續(xù)的CA評(píng)估，發(fā)現(xiàn)發(fā)生血管痙攣時(shí)CA受損，且血管痙攣側(cè)的調(diào)節(jié)受損較對(duì)側(cè)差異具有顯著性。Budohoski等[23]選取98例動(dòng)脈瘤性SAH的患者，分別評(píng)估了他們未發(fā)生DCI時(shí)和發(fā)生DCI后的調(diào)節(jié)能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)生DCI的患者可出現(xiàn)DCI同側(cè)的血流自動(dòng)調(diào)節(jié)障礙，而在預(yù)后較差的患者中雙側(cè)調(diào)節(jié)能力下降則更為常見。Schmieder等[24]對(duì)行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤手術(shù)的SAH患者在術(shù)中進(jìn)行dCA監(jiān)測(cè)，比較破裂和未破裂動(dòng)脈瘤患者dCA的差異，結(jié)果得出調(diào)節(jié)指數(shù)（autoregulatory index，ARI）在伴有SAH患者較不伴有SAH患者顯著降低，且ARI與SAH患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，該研究認(rèn)為對(duì)SAH患者有必要進(jìn)行CA監(jiān)測(cè)。最近，Otite等[25]指出dCA參數(shù)可作為SAH患者客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)發(fā)病后易發(fā)生血管痙攣和DCI的高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行識(shí)別及預(yù)測(cè)。研究選取了經(jīng)數(shù)字減影血管造影術(shù)（digital subtraction angiography，DSA）證實(shí)發(fā)生血管痙攣和經(jīng)CT證實(shí)發(fā)生DCI的SAH患者，應(yīng)用傳遞函數(shù)的方法探究SAH患者中dCA與DCI和血管痙攣的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)發(fā)生血管痙攣和發(fā)生DCI的患者較均未發(fā)生血管痙攣和DCI的SAH患者動(dòng)態(tài)腦血流調(diào)節(jié)有顯著下降，但發(fā)生血管痙攣的患者主要體現(xiàn)在增益（反映腦血流的阻尼特性）的改變，發(fā)生DCI患者則主要體現(xiàn)在相位（反映腦血流的速度特性）的改變。進(jìn)一步利用決策樹模型來(lái)預(yù)測(cè)血管痙攣和DCI的最佳分界點(diǎn)，將傳遞函數(shù)增益＞0.98和相位差＜12.5分別用來(lái)預(yù)測(cè)血管痙攣和DCI。由此看來(lái)，CA受損是SAH的病理生理機(jī)制之一，與DCI和血管痙攣關(guān)系密切，且與疾病輕重程度密切相關(guān)，CA監(jiān)測(cè)已逐漸成為重癥SAH患者管理中不可或缺的一部分。

一般通過(guò)無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)外周動(dòng)脈血壓的波動(dòng)來(lái)代替腦灌注壓的波動(dòng)進(jìn)行CA研究，但在一些重癥SAH患者中，易出現(xiàn)顱內(nèi)壓的急劇升高，采用完全有創(chuàng)手段直接監(jiān)測(cè)顱內(nèi)壓、腦灌注壓來(lái)計(jì)算CA更為精確。2007年Jaeger等[26-27]在重癥SAH患者中利用有創(chuàng)監(jiān)測(cè)的顱內(nèi)壓、腦灌注壓、腦組織氧合（brain tissue oxygen，PtiO2）等數(shù)據(jù)提出采用腦組織氧合壓力反應(yīng)性指數(shù)（index of PtiO2pressure reactivity，ORx）表示調(diào)節(jié)能力。ORx是腦灌注壓和PtiO2之間的動(dòng)態(tài)相關(guān)系數(shù)，其值越接近于1則表示調(diào)節(jié)受損。該研究還發(fā)現(xiàn)發(fā)生DCI的患者中調(diào)節(jié)能力有顯著受損，且多元回歸分析表明，ORx對(duì)于SAH患者DCI的發(fā)生與否有一定預(yù)測(cè)作用。2012年Jaeger等[27]利用上述相同方法進(jìn)一步探究重癥SAH患者ORx與臨床預(yù)后的關(guān)系，將格拉斯哥結(jié)局量表（Glasgow Outcome Scale，GOS）評(píng)分4～5分和1～3分分別代表預(yù)后良好和不良，利用多元回歸分析模型發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)參數(shù)ORx和年齡為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，證實(shí)了對(duì)重癥SAH患者行CA監(jiān)測(cè)在評(píng)估預(yù)后方面的重要性。

利用TCD持續(xù)監(jiān)測(cè)腦血流速度計(jì)算出的CA指標(biāo)在評(píng)價(jià)CA方面較為肯定，但進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)較為困難。NIRS可以無(wú)創(chuàng)、連續(xù)地評(píng)價(jià)腦組織氧合狀態(tài)，成為替代腦血流量監(jiān)測(cè)的又一方法。它的原理是以含氧血紅蛋白（HbO2）為示蹤劑，利用近紅外血氧監(jiān)測(cè)儀及相應(yīng)的信號(hào)實(shí)時(shí)處理軟件，對(duì)含氧血紅蛋白的濃度變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)及處理，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦血流量的監(jiān)測(cè)[28]，近年NIRS在評(píng)價(jià)CA中有越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。Zweifel等[29]在SAH患者中利用NIRS和傳統(tǒng)的TCD方法進(jìn)行CA研究，分別將兩種方法計(jì)算出的調(diào)節(jié)能力參數(shù)進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩種方法得出的調(diào)節(jié)能力參數(shù)有很強(qiáng)的相關(guān)性，提示在SAH患者中運(yùn)用NIRS持續(xù)監(jiān)測(cè)CA的可行性。Budohoski等[29-30]選擇了發(fā)病5 d之內(nèi)的SAH患者分別利用包含NIRS和TCD兩種監(jiān)測(cè)技術(shù)的自發(fā)血壓波動(dòng)法及短暫充血反應(yīng)試驗(yàn)評(píng)估CA，比較各方法得出的調(diào)節(jié)參數(shù)之間的相關(guān)性及對(duì)DCI的預(yù)測(cè)作用，結(jié)果證實(shí)3個(gè)調(diào)節(jié)參數(shù)之間存在相關(guān)性，聯(lián)合應(yīng)用3個(gè)參數(shù)來(lái)預(yù)測(cè)DCI的特異性為100%，提示在對(duì)SAH患者行CA監(jiān)測(cè)時(shí)，多模式的監(jiān)測(cè)手段對(duì)預(yù)測(cè)DCI有很大幫助。

臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明SAH后急性期應(yīng)用普伐他汀[31-33]或促紅細(xì)胞生成素[34]可改善CA狀態(tài)，均能減少調(diào)節(jié)受損的持續(xù)時(shí)間，并顯著減少DCI的發(fā)生率。這些臨床研究是首次以改善血管調(diào)節(jié)能力為終點(diǎn)事件的藥物研究，如果未來(lái)有足夠的證據(jù)證明他汀類藥物能夠通過(guò)改善CA而改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，那么必定會(huì)成為SAH臨床治療的一個(gè)巨大突破。

3 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)與最佳腦灌注壓

腦灌注壓的維持在出血性卒中中至關(guān)重要。當(dāng)腦灌注壓波動(dòng)時(shí)，正常的CA可保持腦血流量的穩(wěn)定。由此，一些學(xué)者認(rèn)為維持腦灌注壓在一定的范圍內(nèi)，可保證CA功能處于最佳狀態(tài)，并將腦血流調(diào)節(jié)功能最佳時(shí)的腦灌注壓定義為最佳腦灌注壓（optimal cerebral perfusion pressure，CPPopt）[35-36]。因此對(duì)于重癥患者，可通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和管理腦灌注壓來(lái)優(yōu)化CA功能，從而改善患者的臨床預(yù)后，上述理論最先用于腦創(chuàng)傷患者的研究中[35-36]。對(duì)于ICH患者血壓控制的范圍目前仍無(wú)定論，2010年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)關(guān)于ICH的指南建議：根據(jù)患者CA能力，將腦灌注壓維持在50～70 mmHg[37]，但此數(shù)據(jù)是基于腦創(chuàng)傷患者的研究數(shù)據(jù)。Jennifer等[38-39]發(fā)現(xiàn)在重癥ICH患者中腦灌注壓越接近CPPopt的患者，其死亡風(fēng)險(xiǎn)越低，該研究中受試者CPPopt的中位數(shù)在83 mmHg，顯著高于指南推薦的水平。Bijlenga等[40]的研究同樣表明早期維持灌注壓在CPPopt水平可提高重癥SAH患者的存活率。目前對(duì)于CA指導(dǎo)下的CPPopt研究均為小樣本，能否通過(guò)對(duì)個(gè)體患者腦灌注壓的管理而改善患者的臨床預(yù)后仍需進(jìn)一步研究。

CA在出血性卒中的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中扮演著重要角色。在臨床工作中，醫(yī)生們希望通過(guò)實(shí)時(shí)了解每個(gè)患者的CA能力并將其運(yùn)用到患者的個(gè)體化治療中，以求得到最好的治療方案。隨著對(duì)出血性卒中自動(dòng)調(diào)節(jié)研究的深入，CA評(píng)估有望為臨床提供更多有價(jià)值的信息。

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【點(diǎn)睛】

本文主要介紹了出血性卒中發(fā)生后腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)狀態(tài)及其臨床應(yīng)用價(jià)值。