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    大川芎鼻腔給藥用離子敏感即型凝膠的制備及其毒性初步評價*

    2015-01-19 07:57:54陳伯叢梁曉燕羅德祥
    中國藥業(yè) 2015年1期
    關鍵詞:結冷膠纖毛乙酰

    陳伯叢,梁曉燕,羅德祥

    (廣東省佛山市中醫(yī)院藥劑科,廣東 佛山 528000)

    原位凝膠是指高分子聚合物的溶液因溫度、離子強度或pH的改變而在用藥部位發(fā)生相轉變,形成的半固體制劑。這種對外界物理或化學條件的微小變化發(fā)生響應的性質,在藥物控制釋放領域得到了廣泛應用。由于兼具液體與凝膠制劑的優(yōu)點,該藥物傳遞系統(tǒng)已逐步發(fā)展成為環(huán)境敏感凝膠最受矚目的分支。大川芎方主含川芎、天麻,處方來源于《宣明論方》,臨床用于偏頭痛尤其是寒凝血瘀、腦竅不利等癥狀,經(jīng)數(shù)十年臨床驗證,療效確切。綜合考慮各藥味的有效成分性質及鼻腔給藥的優(yōu)勢,將其開發(fā)研究成以去乙酰結冷膠(deacetylated gellan gum,DGG)為基質的鼻腔給藥用的離子敏感即型凝膠。現(xiàn)將其制備方法及毒性初步評價報道如下。

    1 儀器與試藥

    Waters 2695 -2996 型高效液相色譜儀;Mettler AE 200 型電子天平(梅特勒-托利多儀器有限公司)。去乙酰結冷膠(上海眾偉化工有限公司,批號20130801);其他試劑均為分析純。

    2 方法與結果

    2.1 色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗[1]

    色譜柱:Kromasil C18柱(250 mm ×4.6 mm,5 μm);流動相:乙腈(A) -1%磷酸溶液(B),按表1 進行梯度洗脫;流量:1.0 mL/min;進樣量:20 μL。檢測器漂移管溫度為70 ℃,載氣壓力為30 psi(1 psi=6.894 7 kPa),柱溫為25 ℃,DAD 檢測器的檢測波長270 nm(天麻素)、321 nm(阿魏酸)。在該色譜條件下,天麻素和阿魏酸理論板數(shù)均為6 000,分離度分別為4.1 和8.4,可達基線分離,其他成分對測定無干擾。

    表1 流動相梯度洗脫表

    2.2 制劑處方設計與優(yōu)選研究

    2.2.1 基本處方確定

    根據(jù)預試驗結果,先確定基本處方,在此基礎上以制劑黏度的變化及體外釋藥性能為指標進行處方篩選。為滿足藥物鼻腔噴霧溶液的等滲性及防腐性,需加入5%甘露醇和0.01%的醋酸洗必泰,基本處方見表2。

    2.2.2 滲透壓調節(jié)劑、防腐劑確定

    為了使制劑的滲透壓調節(jié)在生理范圍內,加入5%甘露醇作為滲透壓調節(jié)劑,同時加入0.02%的醋酸洗必泰作為防腐劑。成凝基質篩選的重點主要集中在去乙酰結冷膠的用量上。

    表2 基本處方

    2.2.3 去乙酰結冷膠用量篩選

    制劑黏度測定:稱取一定量的去乙酰結冷膠至適當容器中,加入適量的去離子水,在磁力攪拌下加熱至100℃使其分散均勻,按 表2 成 分 制 成 含0.1% ,0.2% ,0.3% ,0.4% ,0.5% ,0.8%,1.0%的去乙酰結冷膠溶液。參照2010 年《中國藥典(二部)》附錄黏度測定第二法,使用旋轉黏度計,于體溫條件下測定不同去乙酰結冷膠濃度溶液的動力黏度,繪制濃度-黏度曲線,以此考察適宜的制劑黏度。同時將0.2%,0.4%,0.8% 3 種濃度的去乙酰結冷膠制劑與等量體積的人工鼻液反應,以相同方法測定制劑反應后的黏度,并觀察凝膠形態(tài)。

    制劑釋藥性能考察:參考文獻[2]采用改良的Franz 擴散池測定大川芎即型凝膠的體外釋放度,將半透膜(截留相對分子質量6 000 ~8 000)用502 膠固定在擴散池兩池間,擴散池兩池內徑為1.3 cm,釋藥面積約為1.33 cm2,向給藥池中準確加入2 mL大川芎即型凝膠,將擴散池放入16 mL 的37 ℃人工鼻液中,向接收池中加入已預熱至37 ℃的人工鼻液10 mL 作為接收液,接收池中置一攪拌子以100 r/min 的轉速轉動,于15,30,45,60,90,120,180 min 分別取樣,將介質全部取出并迅速補加等量預熱的人工鼻液,樣品液經(jīng)適當稀釋,0.45 μm 微孔濾膜過濾,并續(xù)濾液按2.1 項下色譜條件,測定阿魏酸、天麻素的峰面積,計算累積釋放度。

    篩選結果:去乙酰結冷膠溶液濃度為0.1% ~0.5%時,黏度較低,黏度隨去乙酰結冷膠的濃度的增加而緩慢上升,當去乙酰結冷膠的濃度增加至0.8%甚至1%時,整個體系的黏度有突躍現(xiàn)象,達到5 000 mPa·s。對于3 種去乙酰結冷膠濃度的制劑,體系粘度均隨剪切速率增大呈明顯下降趨勢,其中0.4%的去乙酰結冷膠溶液在反應前具有一定的黏度,與人工鼻液反應后黏度有明顯提高。同時經(jīng)目測觀察發(fā)現(xiàn),0.4%去乙酰結冷膠溶液也可形成粘稠狀的凝膠,0.2%和0.8%的去乙酰結冷膠溶液雖然也具有遇人工鼻液膠凝的特性,但前者欠缺反應前后黏度的突躍特性,后者反應前后黏度變化不大,始終停滯于較高水平。0.4%的去乙酰結冷膠制劑形成均一、柔軟的凝膠,累積釋放量也呈緩慢上升之勢,其在起初的時間里藥物釋放較快,但無明顯突釋現(xiàn)象,分析原因可能是聚合物膠凝的滯后時間導致制劑在進入體內到形成凝膠這段時間內存在藥物的快速釋放。在發(fā)生凝膠反應的過程中,聚合物仍以液體形式存在,藥物很快從溶液中擴散出去從而導致藥物釋放。因此,最理想的去乙酰結冷膠的用量應控制在0. 4%。

    2.2.4 最終處方

    稱取處方量醋酸洗必泰至適當容器中,加入適量的去離子水攪拌使之溶解,然后加入處方量去乙酰結冷膠,在磁力攪拌下加熱至100 ℃使其分散均勻,然后置4 ℃冰箱中完全冷卻,得到澄明溶液,最后加入甘露醇及大川芎提取物攪拌使其溶解,用去離子水定容至總量,分裝于噴霧瓶中,裝上鼻腔噴霧劑泵,即得。大川芎即型凝膠的最終處方見表3。

    表3 最終處方(g)

    2.3 毒性評價

    2.3.1 局部刺激性試驗

    取SD 大鼠30 只,隨機分成3 組,每組10 只。設置大川芎即型凝膠給藥組、空白對照組(給予生理鹽水)、賦形劑組(空白即型凝膠基質)。每天給藥1 次,連續(xù)7 d,在最后一次給藥后24 h 處死大鼠,取出局部鼻腔黏膜,觀察有無充血、紅腫等現(xiàn)象,如有變化則進行病理組織學檢查。結果顯示,連續(xù)7 d 給藥后,大川芎即型凝膠組、賦形劑組和空白對照組動物的全身狀況未見明顯改變,也未見哮喘、咳嗽、嘔吐、窒息等局部刺激癥狀。處死后觀察局部黏膜組織,各組均無充血、紅腫、潰破等現(xiàn)象。提示常規(guī)用藥劑量下,該鼻腔噴霧劑不會對用藥者的局部組織產生明顯的刺激作用。

    2.3.2 蟾蜍上顎黏膜纖毛運動影響試驗

    選取中華大蟾蜍20 只,隨機分成4 組,每組5 只,即大川芎即型凝膠給藥組;賦形劑組,即空白即型凝膠基質;空白對照組,即0.9%氯化鈉注射液;陽性對照組,即去氧膽酸鈉溶液。將蟾蜍仰臥固定,使口腔張開,于上顎黏膜處滴加試驗樣品溶液0.5 mL,使浸沒上顎黏膜,持續(xù)接觸4 h 后用生理鹽水洗凈,分離并洗凈上顎黏膜,將黏膜面向上平鋪于載玻片上,滴加生理鹽水,蓋上蓋玻片,于44 ×10 倍光學顯微鏡下觀察纖毛的運動情況。觀察完畢,將載玻片擱置加有少量蒸餾水的層析缸中,密閉,20 ~25 ℃條件使缸內水蒸氣近飽和。每隔一段時間取出標本觀察,記錄從洗凈試驗樣品至纖毛運動停止的時間。以生理鹽水為陰性對照組,用試驗樣品的纖毛持續(xù)運動時間除以對照組的時間得纖毛持續(xù)運動相對百分率,百分率越高,表示試驗樣品對纖毛的毒性影響越小。

    結果顯示,給予生理鹽水的陰性對照組,光學顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn),蟾蜍上顎黏膜面完整,無纖毛脫落現(xiàn)象,纖毛運動非常活躍,纖毛持續(xù)運動時間平均為(970 ±45)min。給予鼻腔噴霧劑基質后,光學顯微鏡觀察顯示,黏膜面完整,纖毛數(shù)量多,運動活躍,與生理鹽水對照組相比無顯著差異。給予大川芎即型凝膠后,光學顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)黏膜表面部分纖毛運動略有減弱,纖毛持續(xù)運動時間百分率也略低于陰性對照組,表明大川芎即型凝膠對纖毛運動有一定的影響,但并不嚴重,可以用于臨床。給予去氧膽酸鈉后,黏膜表面雜亂,纖毛完全脫落,說明其對黏膜組織及纖毛運動有嚴重影響。

    3 討論

    大川芎鼻用即型凝膠劑以去乙酰結冷膠為凝膠基質,以溶液噴霧的形式給藥,與鼻腔黏膜接觸后因環(huán)境離子強度的變化而發(fā)生相轉變,形成凝膠。在制備的過程中,由于醋酸洗必泰較難溶于水,因此先加入大量的水攪拌并溶解,然后按順序加其他成分制備大川芎即型凝膠。

    多糖衍生物去乙酰結冷膠的水溶液具有陽離子誘導凝膠的性質,即在常規(guī)條件下是自由流動的液體而在某些生理條件下可形成澄明的凝膠。有研究表明,去乙酰結冷膠為陰離子型線性多糖,具有平行的雙螺旋結構,溶液中的一價或二價陽離子與聚合物鏈上的羰基絡合,參與形成穩(wěn)定雙螺旋的鏈間氫鍵,每2 條雙螺旋逆向聚集,構成三維凝膠網(wǎng)絡[2],利用這一獨特性質可設計鼻用、眼用制劑以及植入給藥系統(tǒng)。因此,本研究中基于此性質制備了大川芎提取物鼻腔給藥用即型凝膠。

    [1] 徐艷麗,劉天富,王中彥,等. HPLC 測定注射用大川芎(凍干)中阿魏酸和天麻素的含量[J]. 中成藥,2006,28(9):1 281 -1 284.

    [2] 曹師磊. 離子敏感即型凝膠劑在鼻腔給藥系統(tǒng)中的應用[D]. 上海:復旦大學,2007.

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