脈君安降壓舒張大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)的物質(zhì)基礎(chǔ)

霍志軍， 趙 珍， 郭月芳， 王志勇， 謝 煒， 梅其炳， 劉 莉

（中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥理評(píng)價(jià)研究中心，上海市成藥性評(píng)價(jià)研究中心，創(chuàng)新藥物與制藥工藝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200040）

［科研報(bào)道］

脈君安降壓舒張大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)的物質(zhì)基礎(chǔ)

霍志軍， 趙 珍， 郭月芳， 王志勇， 謝 煒， 梅其炳*， 劉 莉*

（中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥理評(píng)價(jià)研究中心，上海市成藥性評(píng)價(jià)研究中心，創(chuàng)新藥物與制藥工藝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200040）

目的探討脈君安降壓特點(diǎn)、降壓機(jī)制及其物質(zhì)基礎(chǔ)。方法（1）降壓研究：6只WKY大鼠為正常對(duì)照組，18只自發(fā)性高血壓大鼠根據(jù)血壓均勻分為模型對(duì)照組、脈君安組和硝苯地平組，單次灌胃給藥，給藥1 h后測(cè)量大鼠收縮壓，之后給藥劑量減半，每天一次，連續(xù)給藥6周后再次測(cè)量大鼠的收縮壓。（2）舒張血管研究：與降壓研究相對(duì)應(yīng)，分為單次給藥和6周連續(xù)多次給藥進(jìn)行研究，分離大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)，觀察脈君安、鉤藤+葛根、鉤藤、葛根、氫氯噻嗪、硝苯地平對(duì)抗氯化鉀引起大鼠胸主動(dòng)脈環(huán)收縮的作用。結(jié)果（1）降壓研究：脈君安單次給藥可使大鼠收縮壓下降2.8 kPa，連續(xù)給藥6周，可顯著降低收縮壓1.9～2.7 kPa，并呈現(xiàn)降壓作用持久、穩(wěn)定的特點(diǎn)。（2）機(jī)制研究：脈君安單次給藥以及6周連續(xù)多次給藥均可對(duì)抗K+引起血管收縮作用，抑制率分別為40.5%和39.8%。（3）物質(zhì)基礎(chǔ)研究：?jiǎn)未谓o藥后，脈君安組方成分氫氯噻嗪、鉤藤對(duì)氯化鉀引起離體血管環(huán)收縮無對(duì)抗作用，而葛根則具有顯著的抑制K+收縮血管作用，抑制率為46.7%；6周多次給藥，葛根對(duì)氯化鉀引起大鼠主動(dòng)脈環(huán)收縮的抑制率為38.6%，高于鉤藤的22.8%。結(jié)論脈君安單次給藥可降低血壓，多次給藥具有穩(wěn)定、持久地降低血壓作用，機(jī)制研究表明脈君安可通過舒張血管降低收縮壓，其藥味中葛根效果要好于鉤藤，是其舒張血管的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。

胸主動(dòng)脈環(huán)；脈君安；KC1；葛根；降壓；鉤藤

高血壓是心腦血管疾病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，如心力衰竭、腦卒中、主動(dòng)脈瘤、腎功能衰竭等［1］。中醫(yī)對(duì)于高血壓癥狀的描述以及治療早有記載，如 “肝陽”、“眩暈”、“頭風(fēng)”、“肝風(fēng)”，“本虛以腎陰虧虛為主，標(biāo)示以肝陽上亢”等［2］。目前的降壓藥，雖然降壓作用迅速，但是血壓呈現(xiàn)明顯 “峰、谷”差異，即血壓波動(dòng)性大，對(duì)于老年高血壓患者，血壓的波動(dòng)是導(dǎo)致心腦血管意外的重要因素［3］。相比之下，中藥降壓藥雖然降壓強(qiáng)度不如西藥，但是具有降壓穩(wěn)定、作用持久、不易反彈的特點(diǎn)［4］，且根據(jù)患者癥狀進(jìn)行辨證論治，在改善患者癥狀、逆轉(zhuǎn)靶器官損傷、減少并發(fā)癥以及提高患者生活質(zhì)量方面均具有顯著優(yōu)勢(shì)。脈君安是復(fù)方降壓藥，收載于 《中藥部頒標(biāo)準(zhǔn)》第十二冊(cè)，屬于國(guó)家中藥保護(hù)產(chǎn)品、國(guó)家醫(yī)保目錄品種，臨床上可用于緩進(jìn)型高血壓Ⅰ、Ⅱ型患者，尤其適合肝陽上亢型高血壓患者［5］。但脈君安降壓作用機(jī)制以及與氫氯噻嗪合用的協(xié)同作用尚不清楚，因此本實(shí)驗(yàn)采用氯化鉀引起大鼠主動(dòng)脈環(huán)收縮模型，觀察脈君安降壓的作用機(jī)制，并采用拆方研究脈君安的降壓物質(zhì)基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 藥品與試劑 KC1（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20101020），CaC12（阿拉丁試劑 ［上海］有限公司，批號(hào)43105）；無水葡萄糖 （國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)20090319）；MgSO4（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20070924）；NaC1（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20091118）；NaHCO3（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20090616）；KH2PO4（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20060623）；羧甲基纖維素鈉 （國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)F20081015）；脈君安片 （批號(hào)120130）；氫氯噻嗪、鉤藤 （提取物）、葛根 （提取物+生藥粉），均由武漢中聯(lián)藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司提供。陽性對(duì)照藥硝苯地平片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，批號(hào)38110905）。

1.2 儀器 LH586-1型恒溫水槽 （上海市科樂理化機(jī)械廠）；JZJ01H型肌肉張力換能器 （成都儀器廠）；SQG4型四腔器官浴槽系統(tǒng) （成都儀器廠）；RM6240BD型多導(dǎo)生理信號(hào)采集處理系統(tǒng)（成都儀器廠）；Sartorius BS 110S電子天平 （北京賽多利斯天平有限公司）；PGL精密天平 （艾德姆衡器 ［武漢］有限公司）；BP-98A動(dòng)物無創(chuàng)血壓計(jì)（北京軟隆生物技術(shù)有限公司）。

1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 成年雄性SPF級(jí)自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）18只，WKY大鼠6只，體質(zhì)量200～250 g，均購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司 （實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK［京］2012-0001，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)SYXK［滬］2009-0068）；成年雄性SD大鼠，84只，體質(zhì)量230～280 g，購(gòu)自上海西普爾-必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)SCXK［滬］2008-0016，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)SYXK［滬］2009-0068）。所有大鼠飼養(yǎng)于SPF級(jí)小動(dòng)物屏障系統(tǒng) ［室溫 （23.0±1.0）℃，相對(duì)濕度50.0%～70.0%，人工照明模擬晝夜變化，自由進(jìn)食與飲水］，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后開始實(shí)驗(yàn)。本研究中使用的動(dòng)物均通過中心倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.4 大鼠尾動(dòng)脈血壓測(cè)定［6］6只WKY大鼠設(shè)為正常對(duì)照組，18只SHR根據(jù)血壓均勻隨機(jī)分為模型對(duì)照組、脈君安給藥組以及硝苯地平組 （每組n=6）。用BP-98A動(dòng)物無創(chuàng)血壓計(jì)進(jìn)行血壓測(cè)定，重復(fù)3次，取平均值。實(shí)驗(yàn)分兩步進(jìn)行，首先單次灌胃給予受試藥物，給藥1 h后測(cè)量各組大鼠收縮壓，給藥劑量為脈君安組4.2 g/kg、硝苯地平組10 mg/kg、模型對(duì)照組和正常對(duì)照組給予溶劑 （0.5% CMC-Na）10.0 m L/kg；之后給藥組劑量減半，每天給予受試藥物1次，給藥1 h后測(cè)量各組大鼠收縮壓，連續(xù)給藥6周，期間每周測(cè)體質(zhì)量一次，根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整給藥量。

1.5 主動(dòng)脈環(huán)收縮實(shí)驗(yàn)分組及給藥 取84只SD大鼠，分為兩批實(shí)驗(yàn)：（1）42只SD大鼠隨機(jī)分為7組，每組6只，即葛根組（3.6 g/kg），鉤藤組（1.6 g/kg），鉤藤+葛根組（1.6+3.6 g/kg），脈君安組（4.2 g/kg），溶劑對(duì)照組（0.5%CMC-Na，10.0 mL/kg），氫氯噻嗪組（20.0 mg/kg），硝苯地平組 （10.0 mg/kg）。僅給藥1次，給藥1 h后用12.0%的水合氯醛腹腔注射麻醉 （360.0 mg/kg）后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。（2）42只SD大鼠隨機(jī)分為7組，每組6只。即為鉤藤組（0.8 g/kg），葛根組（1.8 g/kg），鉤藤+葛根組（0.8+1.8 g/kg），脈君安組（2.1 g/kg），溶劑對(duì)照（0.5%CMC-Na，10.0 mL/kg），氫氯噻嗪組（10.0 mg/kg），硝苯地平組 （5.0 mg/kg）。每天給藥1次，連續(xù)給藥6周，期間根據(jù)每周更新的體質(zhì)量表調(diào)整給藥量，給藥結(jié)束后，用12.0%的水合氯醛腹腔注射麻醉 （360.0 mg/kg）開始實(shí)驗(yàn)。

1.6 主動(dòng)脈環(huán)舒張能力測(cè)定［7］大鼠麻醉后迅速打開胸腔，取位置相對(duì)固定的胸主動(dòng)脈，制備2 cm長(zhǎng)的血管條，用Krebs-Hense1eit營(yíng)養(yǎng)液［組成（mo1/L）：KC14.7，NaC1 118.3，CaC122.5，MgSO41.2，KH2PO41.2，NaHCO325.0，葡萄糖5.6］沖洗至無血跡后移入含95.0%O2、5.0%CO2飽和的Krebs-Hense1eit營(yíng)養(yǎng)液的培養(yǎng)皿內(nèi)（冰水?。７蛛x胸主動(dòng)脈周圍的脂肪組織后截取2.0～3.0 mm長(zhǎng)的4個(gè)胸主動(dòng)脈環(huán)條，用蛙心夾固定，下端固定于10.0 cm的浴槽中，上端連接張力換能器。槽中為Krebs-Hense1eit營(yíng)養(yǎng)液，浴槽恒溫37.0℃，并且通入95.0%O2+5.0%CO2的混合氣體。標(biāo)本前負(fù)荷調(diào)整為1.0 g，平衡60 min，每15 min更換一次營(yíng)養(yǎng)液。待其穩(wěn)定后，沿浴槽壁緩慢加入高鉀溶液（KC1），在血管環(huán)收縮達(dá)到最大幅度后穩(wěn)定3～5 min，再次加入高鉀溶液，重復(fù)刺激5次，記錄每次最大收縮張力值，并統(tǒng)計(jì)分析每個(gè)濃度的張力增加值。最后計(jì)算出各給藥組收縮力抑制率，計(jì)算公式：抑制率 （%）=（KC1引起的最大收縮力—不同藥物給藥后的收縮力）/KC1引起的最大收縮力 ×100%

2 結(jié)果

2.1 脈君安對(duì)SHR收縮壓的影響 如圖1、圖2所示，單次給藥1 h后，脈君安既可降低SHR收縮壓2.8 kPa，與模型組（21.1±1.1 vs 23.8±1.0，P=0.003）、給藥前血壓相比（21.1±1.1 vs 23.9±1.8，P=0.003）均具有顯著性差異 （P＜0.01）。連續(xù)給藥6周后，模型組SHR收縮壓為（26.5±1.6）kPa，而給予脈君安的SHR，血壓維持在（21.7±1.5）kPa，與模型組相比具有顯著性差異 （P＜0.01）。

圖1 脈君安單次給藥對(duì)SHR收縮壓的影響（n=6，）

2.2 脈君安降低收縮壓的機(jī)制研究 收縮壓是在心臟收縮時(shí)動(dòng)脈內(nèi)壁的壓力，因此舒張血管是降低收縮壓最直接因素之一，由圖3可知，脈君安單次給藥可對(duì)抗高鉀引起的大鼠血管環(huán)收縮。當(dāng)K+離子濃度在30.0、40.0、50.0 mmo1/L時(shí)，脈君安拮抗血管的收縮作用與空白對(duì)照組（0.5%CMC-Na）相比呈現(xiàn)顯著差異。而脈君安連續(xù)給藥6周后 （圖4），對(duì)高鉀引起大鼠離體血管環(huán)收縮的拮抗作用顯著，從K+溶液20.0mmo1/L濃度開始即出現(xiàn)顯著的對(duì)抗作用 （P＜0.01）。

圖2 脈君安連續(xù)給藥6周后對(duì)SHR收縮壓的影響（n=6，）

圖3 脈君安單次給藥對(duì)氯化鉀引起大鼠血管環(huán)收縮的影響 （，n=6）

圖4 脈君安連續(xù)給藥6周后對(duì)氯化鉀引起大鼠血管環(huán)收縮的影響 （，n=6）

2.3 脈君安舒張血管的主要物質(zhì)基礎(chǔ) 脈君安由鉤藤、葛根和氫氯噻嗪組成。研究表明，氫氯噻嗪無直接血管舒張作用單次給藥，而葛根呈現(xiàn)出明顯對(duì)抗高鉀引起血管收縮的作用，從K+濃度20.0mmo1/L開始即呈現(xiàn)顯著性對(duì)抗作用 （P＜0.01）；鉤藤+葛根對(duì)高鉀引起血管環(huán)收縮的對(duì)抗作用與脈君安相似，抑制率分別為39.1%和40.5%；而鉤藤對(duì)高鉀引起血管環(huán)收縮的對(duì)抗作用則不顯著 （P＞0.05）（見圖5）。將葛根+鉤藤的劑量減半，連續(xù)給藥6周后，從K+濃度20.0 mmo1/L開始，鉤藤、葛根均呈現(xiàn)明顯對(duì)抗高鉀引起的大鼠離體血管環(huán)收縮的作用，抑制率分別為鉤藤22.8%，葛根38.6%。鉤藤+葛根抑制率為40.3%，接近脈君安組的39.8% （見圖6），而氫氯噻嗪張力增加值與空白對(duì)照無顯著性差異。提示，脈君安組方中對(duì)抗氯化鉀引起大鼠離體胸主動(dòng)脈血管環(huán)收縮的主要物質(zhì)基礎(chǔ)為葛根。

圖5 脈君安及其組分單次給藥對(duì)抗氯化鉀引起大鼠血管環(huán)收縮的影響 （，n=6）

圖6 脈君安及其組分連續(xù)給藥6周對(duì)抗氯化鉀引起正常大鼠血管環(huán)收縮的影響 （，n=6）

3 討論

高血壓是常見的嚴(yán)重危害人類健康的心血管系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率和死亡率均位居前列，且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。復(fù)方降壓藥脈君安由鉤藤、葛根和氫氯噻嗪組成，臨床用藥呈現(xiàn)良好的降壓作用。外周血管阻力改變是影響血壓的主要因素之一，調(diào)節(jié)血管平滑肌的收縮/舒張功能可有效改善外周血管阻力［8］。血管平滑肌的收縮/舒張功能調(diào)節(jié)機(jī)制十分復(fù)雜，其中細(xì)胞膜鈣電流是引起平滑肌收縮的關(guān)鍵因子［9］。氯化鉀可引起平滑肌細(xì)胞去極化，激活電壓依賴性鈣離子通道進(jìn)而產(chǎn)生收縮作用［10］。因此本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)高鉀引起大鼠主動(dòng)脈環(huán)收縮的實(shí)驗(yàn)研究脈君安及其中藥組分對(duì)血管平滑肌收縮的影響。

在本研究中，脈君安單次給藥以及連續(xù)給藥6周，均可降低SHR收縮壓。單次給予脈君安后，SHR收縮壓下降2.8 kPa，連續(xù)給藥6周后，脈君安對(duì)收縮壓的影響呈現(xiàn)先降低，后小幅上升，然后維持血壓平穩(wěn)的特點(diǎn)。在氯化鉀引起主動(dòng)脈收縮的實(shí)驗(yàn)中，脈君安單次給藥以及連續(xù)給藥6周均有拮抗血管平滑肌收縮的作用，抑制率分別為40.5%和39.8%，說明脈君安可通過舒張血管來降低收縮壓。氫氯噻嗪作為臨床常用的利尿降壓藥，無直接舒張血管作用［11］，本實(shí)驗(yàn)研究對(duì)此也加以證實(shí)。對(duì)脈君安中藥組成鉤藤+葛根進(jìn)行拆方研究，并觀察其對(duì)氯化鉀引起大鼠主動(dòng)脈環(huán)收縮的影響。單次給藥，鉤藤+葛根拮抗K+引起血管收縮的抑制率為39.1%，脈君安為40.5%，而連續(xù)6周給藥，鉤藤+葛根拮抗K+引起血管收縮的抑制率為40.3%，脈君安為39.8%，其抑制率不論單次給藥還是多次反復(fù)給藥均與脈君安接近。舒張血管作用的物質(zhì)基礎(chǔ)研究中，鉤藤單次給藥對(duì)氯化鉀引起離體血管環(huán)收縮無拮抗作用，而長(zhǎng)期反復(fù)給藥則呈現(xiàn)一定的舒張血管作用，但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，鉤藤降壓和舒張外周血管的原理主要是直接和反射性抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞、阻滯交感神經(jīng)及其神經(jīng)節(jié)有關(guān)，其活性成分鉤藤堿能抑制K+誘導(dǎo)的細(xì)胞鈣離子電流傳遞進(jìn)而擴(kuò)張動(dòng)脈血管，但與用藥的持續(xù)時(shí)間有關(guān)［12］，本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果符合這一論述。葛根可通過抑制腎上腺素受體介導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流產(chǎn)生擴(kuò)血管作用［13］，此外，葛根素還有內(nèi)皮依賴性舒張血管作用［14］，能增強(qiáng)NOS活性，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮收縮/舒張因子 （ET/NO）的含量發(fā)揮舒張血管作用，本實(shí)驗(yàn)研究中，葛根單次給藥對(duì)氯化鉀引起大鼠主動(dòng)脈環(huán)收縮的抑制率最高，為46.7%，從高K+20.0 mmo1/L開始就顯著性低于對(duì)照組（P＜0.01），并且均低于同一濃度的其他組升高幅度。多次反復(fù)給藥，葛根對(duì)氯化鉀引起大鼠主動(dòng)脈環(huán)收縮的抑制率為38.6%，高于鉤藤組的22.8%。綜上可知，鉤藤、葛根是脈君安舒張血管作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，其中葛根發(fā)揮主要作用。

離體血管灌流是一種操作簡(jiǎn)便、經(jīng)典實(shí)用的研究方法，可以更直觀地研究生物活性物質(zhì)對(duì)血管舒張/收縮功能的影響［15］，本實(shí)驗(yàn)雖然發(fā)現(xiàn)葛根是脈君安血管舒張作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，但是葛根中活性物質(zhì)較多，有待對(duì)其提取物做進(jìn)一步研究。

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R285.5

B

1001-1528（2015）08-1803-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.08.037

2014-03-25

霍志軍 （1987—），男，碩士，研究方向?yàn)樾难芩幚怼e1：（021）55514600353，E-mai1：qinyuan-301@sina.com

*通信作者：梅其炳 （1953—），男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)樾哪X血管藥理學(xué)。Te1：（021）65449361，E-mai1：qbmei@fmmu.edu.cn

劉 莉，女，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹兴幷{(diào)節(jié)免疫及中藥預(yù)防消化系統(tǒng)疾病。E-mai1：1iu1i1129@hotmai1.com