中藥抑制幽門螺桿菌及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展

榮 茜， 胡德兵， 李英倫

（四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，四川成都611130）

中藥抑制幽門螺桿菌及其作用機(jī)制的研究進(jìn)展

榮 茜， 胡德兵， 李英倫*

（四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，四川成都611130）

幽門螺桿菌被證明與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，近年來利用中藥抑殺該菌已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)。本文檢索了近幾年來國(guó)內(nèi)外關(guān)于中藥抑殺幽門螺桿菌的研究文獻(xiàn)，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度整理了有該功效的中藥，并按照其作用機(jī)制進(jìn)行分類，同時(shí)也分析了目前相關(guān)研究過程中存在的問題。

幽門螺桿菌；中藥；作用機(jī)制；研究進(jìn)展

1983年，澳大利亞2位學(xué)者首次分離培養(yǎng)出幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp），并發(fā)現(xiàn)其與多種胃病相關(guān)，從而獲得了2005年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)［1］。之后，大量的研究表明，幽門螺桿菌與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織瘤和胃癌的發(fā)生有著密切聯(lián)系，世界衛(wèi)生組織將其定為Ⅰ類致癌物質(zhì)。據(jù)報(bào)道［2-3］，2010年全世界有超過50%的人口感染幽門螺桿菌，而在我國(guó)2012年第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告中，明確指出感染幽門螺桿菌者應(yīng)積極根除?，F(xiàn)今臨床上主要采用以抗生素為主的“三聯(lián)”或 “四聯(lián)”方案治療幽門螺桿菌感染，但存在療效不穩(wěn)定、價(jià)格昂貴、易產(chǎn)生耐藥性、復(fù)發(fā)率高和安全性不理想等問題。因此，利用中藥抑殺幽門螺桿菌并探討其機(jī)制已經(jīng)成為近幾年醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)。本文檢索了近幾年來國(guó)內(nèi)外關(guān)于中藥抑殺幽門螺桿菌的研究文獻(xiàn)，從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度的直接殺滅和間接抑殺兩個(gè)方面，對(duì)其進(jìn)展作一簡(jiǎn)要的綜述。

1 直接殺滅幽門螺桿菌的中藥

從祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的角度來看，幽門螺桿菌感染引發(fā)各類疾病屬于外邪致病的范疇。因此，直接殺滅幽門螺桿菌是釜底抽薪之法。

Chang等［4］證明。黃連的主要成分鹽酸小檗堿能抑制幽門螺桿菌的生長(zhǎng)與呼吸，可通過抑制葡萄糖和糖代謝中間產(chǎn)物的氧化過程 （特別是脫氧反應(yīng)）來殺滅幽門螺桿菌。吳兆斌等［5］發(fā)現(xiàn)，黃芪的主要有效成分黃芪苷能抑制幽門螺桿菌中的DNA、RNA、蛋白質(zhì)合成與降解來殺滅幽門螺桿菌。大黃的有效成分大黃素對(duì)幽門螺桿菌的殺滅作用主要有兩種途徑，一種是抑制幽門螺桿菌核酸的生物合成［6］，而另一種則是通過對(duì)芳香胺-N-乙酰轉(zhuǎn)移酶的抑制作用來實(shí)現(xiàn)的［7］。也有研究表明［8］，大蒜素及其分解產(chǎn)物中所含有的有機(jī)硫化合物能穿過細(xì)菌細(xì)胞壁磷脂雙分子層，破壞幽門螺桿菌生物膜結(jié)構(gòu)的胞外多糖基質(zhì)，從而使藥物分子更好地滲入菌體深層，起到殺菌作用。石雪迎等［9］報(bào)道，三七皂苷單用可引起幽門螺桿菌細(xì)胞凋亡，并呈一定的時(shí)間依賴性。另外，尹抗抗等［10］在研究半夏瀉心湯 （由半夏、黃芪、黃連等中藥組成）對(duì)幽門螺桿菌感染胃炎小鼠胃內(nèi)微生物的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，它能促進(jìn)胃腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸菌的生長(zhǎng)，這些益生菌可通過爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及影響幽門螺桿菌代謝途徑來抑制其增殖，從而產(chǎn)生殺滅作用。

2 間接抑殺幽門螺桿菌的中藥

從現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)角度看，幽門螺桿菌感染引發(fā)各類疾病的機(jī)制主要包括幽門螺桿菌毒素所引起的胃黏膜損傷、宿主的免疫應(yīng)答介導(dǎo)胃黏膜損傷以及幽門螺桿菌感染所引起的胃酸分泌和調(diào)節(jié)異常。由此，可將幽門螺桿菌致病因子大致分為四類，見表1。研究表明［11］，中藥可通過作用于幽門螺桿菌致病因子從而阻斷相關(guān)致病機(jī)制，間接地實(shí)現(xiàn) 抑殺作用。

表1 幽門螺桿菌致病因子

2.1 抑制幽門螺桿菌的定植 幽門螺桿菌能在胃黏膜上定植，這是其致病的基礎(chǔ)機(jī)制。研究表明［12］，檳榔能通過迅速抑制幽門螺桿菌神經(jīng)中樞來使其癱瘓，并失去與胃黏膜的粘附能力而中毒死亡，從而被排除體外；吳茱萸能通過抑制幽門螺桿菌釋放強(qiáng)力炎癥遞質(zhì)，使其失去黏附于胃黏膜上皮的能力。另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［13］，苦參堿、黃芪苷、大黃素、黃連素均能破壞幽門螺桿菌莢膜，使其分泌多糖的能力下降，從而影響菌株黏附。王芳等［14］研究由黃連、厚樸、三七、黃芪等中藥組成的四黃調(diào)胃湯時(shí)發(fā)現(xiàn)，三七、厚樸和黃芪均具有不同程度的黏附抑制作用。張萬岱等［15］報(bào)道，三九胃泰 （由三丫苦、九里香、兩面針等中藥組成）能抑制幽門螺桿菌與胃黏膜的黏附與定植。另外，枳實(shí)等中藥如還可通過調(diào)節(jié)胃腸道微生態(tài)平衡，使某些益生菌釋放細(xì)菌素或產(chǎn)生有機(jī)酸，從而抑制幽門螺桿菌定植［16］。

2.2 抑制幽門螺桿菌對(duì)胃粘膜的損傷 目前認(rèn)為，幽門螺桿菌致病性與其分泌的多種毒力因子有關(guān)，其中尤以細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（CagA）和空泡毒素A（VacA）的毒性作用倍受關(guān)注。VacA可引起靶細(xì)胞發(fā)生空泡化、凋亡、骨架重排等病理變化，最終導(dǎo)致宿主細(xì)胞死亡，從而實(shí)現(xiàn)幽門螺桿菌對(duì)胃黏膜的損傷。同時(shí)，它還可促進(jìn)凋亡相關(guān)基因水平上調(diào)，并干擾表皮生長(zhǎng)因子 （EGF）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響胃黏膜損傷修復(fù)，從而抑制細(xì)胞增殖和潰瘍愈合，還能通過增加上皮細(xì)胞通透性，利用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和尿素的運(yùn)輸，從而促進(jìn)幽門螺桿菌的生存和定植［17-19］。劉丹等［20］發(fā)現(xiàn)，厚樸主要有效物質(zhì)和厚樸酚、檳榔和大腹皮中的主要藥理成分氫溴酸檳榔堿能有效抑制幽門螺桿菌的VacA的形成和分泌，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)其產(chǎn)生抑制作用。除此之外，黃芪也被證明能下調(diào)幽門螺桿菌的VacA基因表達(dá)，減少VacA的分泌，從而抑制幽門螺桿菌對(duì)胃黏膜的損傷［21］。

細(xì)胞凋亡是受基因調(diào)控的一種生理性死亡，而Bc1-2、Bax、C-myc、Caspase3基因是重要的凋亡調(diào)控基因，并與包括腫瘤在內(nèi)的一系列胃腸疾病發(fā)生有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌可導(dǎo)致胃上皮細(xì)胞凋亡增加，其原因?yàn)槌怂茚尫哦喾N毒力因子外，還與其本身能直接抑制多種凋亡調(diào)控基因的表達(dá)有關(guān)。陸為民等［22］報(bào)道，黃芪和黃芩均能抑制Bc1-2 p53的表達(dá)，減輕胃黏膜的炎性滲出，并降低幽門螺桿菌對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞的損傷作用。

Midkine是一類較新的對(duì)胃黏膜有保護(hù)作用的因子，可防止胃上皮細(xì)胞的過度凋亡，而PAF是一種內(nèi)源性磷脂介質(zhì)，可與內(nèi)毒素在引起胃腸黏膜損傷上起協(xié)同作用，導(dǎo)致胃上皮細(xì)胞的過度凋亡。黃國(guó)棟等［23］發(fā)現(xiàn)，沙棘能夠提高M(jìn)idkine表達(dá)，同時(shí)下調(diào)PAF表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)幽門螺桿菌致病性的抑制作用。

另外，半夏瀉心湯、胃復(fù)散、芪莪合劑、荊花胃康膠丸以及三九胃泰都被證實(shí)能通過抑制幽門螺桿菌對(duì)胃黏膜的損傷作用，從而抑制幽門螺桿菌［24-28］。

2.3 抑制幽門螺桿菌引發(fā)的炎癥及免疫反應(yīng) 研究表明［29］，幽門螺桿菌感染會(huì)引發(fā)機(jī)體免疫損傷機(jī)制，導(dǎo)致多種炎性介質(zhì)釋放，從而造成胃腸道黏膜損傷，而長(zhǎng)期感染則可引起胃癌、胃相關(guān)性淋巴瘤等惡性病變。NF-κB是一種具有基因轉(zhuǎn)錄多向調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子，可參與炎癥因子相關(guān)基因的表達(dá)及調(diào)控［30］。當(dāng)細(xì)胞未受刺激時(shí)，NF-κB與其抑制蛋白 （IκB）結(jié)合，形成復(fù)合體。在組織損傷和炎癥發(fā)生時(shí)，NF-κB被游離活化，并與IκB解離，主要以其p50/p65的經(jīng)典形式進(jìn)入細(xì)胞核，上調(diào)轉(zhuǎn)錄白細(xì)胞介素8（IL-8）的mRNA，使上皮細(xì)胞分泌趨化因子，激活中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞以及肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放炎癥介質(zhì)而造成胃黏膜的損害［31］。研究證實(shí)［32-34］，許多中藥 （如溫郁金、香茶菜、紅參、蒿芩清膽湯等）都是通過抑制NF-κB p65激活，下調(diào)IL-8過度表達(dá)，從而減少炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，以達(dá)到抑制幽門螺桿菌目的。

在微生物感染中，To11樣受體（TLRs）是天然免疫反應(yīng)的重要組成部分，它能識(shí)別并整合不同類型病原體，介導(dǎo)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并誘導(dǎo)活化免疫細(xì)胞，從而觸發(fā)一系列炎癥反應(yīng)［35］。它存在于胃上皮細(xì)胞中，并通過識(shí)別病原相關(guān)分子模式來啟動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致Akt蛋白磷酸化，并促進(jìn)NF-κB p65活化，在幽門螺桿菌致病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。俞斌等［36］研究發(fā)現(xiàn)，滅幽湯 （由蒲公英、三七、白及等中藥組成）能干預(yù)TLRs信號(hào)通路，抑制胃黏膜組織炎癥反應(yīng)，從而抑制及殺滅幽門螺桿菌。

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子 （MIF）是一種前炎癥細(xì)胞因子，由體內(nèi)多種組織和細(xì)胞產(chǎn)生，如垂體、T淋巴細(xì)胞等。它在胃黏膜組織中持續(xù)的高表達(dá)可導(dǎo)致其他炎癥因子的高表達(dá)和持續(xù)炎癥反應(yīng)，并引起不可逆的胃黏膜細(xì)胞增生、分化及免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)分泌紊亂。研究表明［37］，乳鹿顆粒可抑制MIF表達(dá)和NF-κB核移位，進(jìn)而抑制炎癥因子表達(dá)，發(fā)揮對(duì)幽門螺桿菌感染的治愈作用。

2.4 降低抗生素使用的不良反應(yīng)和耐藥性，提高治療依從性 抗生素藥物抑制幽門螺桿菌具有顯效快的特點(diǎn)，但在臨床使用中，它對(duì)幽門螺桿菌的根除率不理想，其原因可能在于患者對(duì)藥物的依從性差和日益突出的幽門螺桿菌對(duì)抗生素耐藥問題。

實(shí)踐證明，許多單獨(dú)抑制幽門螺桿菌效果不明顯的中藥在與抗生素的聯(lián)合應(yīng)用中，能起到降低不良反應(yīng)和耐藥性，同時(shí)提高依從性，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)幽門螺桿菌的抑制，見表2。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，其原因在于中藥 （特別是中藥復(fù)方）是在辨證論治原則的指導(dǎo)下，配合西藥 “三聯(lián)”或 “四聯(lián)”療法，從整體出發(fā)，通過調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng)和機(jī)體免疫功能，降低因抗生素長(zhǎng)期使用而引起的腹瀉、惡心、腹痛等不良反應(yīng)，最終達(dá)到抗幽門螺桿菌的目的。黃衍強(qiáng)等［38］報(bào)道，大黃素、黃連素、五味子、黃芪苷對(duì)克拉霉素耐藥的幽門螺桿菌均有明顯抑制作用。中藥抗耐藥性的研究主要從兩個(gè)方面進(jìn)行，一是中藥對(duì)其他藥物的 “增敏”作用，譬如葛根芩連湯與氨芐青霉素、頭孢哌酮、諾氟沙星配伍時(shí)，可增強(qiáng)細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性［39］。二是中藥 “逆轉(zhuǎn)”細(xì)菌耐藥的作用，譬如浙貝母的有效成分貝母素甲鹽酸鹽對(duì)耐藥機(jī)制不同的3種耐藥菌均有不同程度的逆轉(zhuǎn)作用，推測(cè)其作用機(jī)制可能與抑制耐藥菌細(xì)胞膜上的主動(dòng)外排泵有關(guān)。見表2。

表2 降低抗生素使用不良反應(yīng)和耐藥性的中藥

2.5 其他途徑抑制幽門螺桿菌 除上述幾種機(jī)制外，一些中藥還可通過其他機(jī)制來抑制幽門螺桿菌。研究表明［50］，健脾解毒方 （由白術(shù)、豬苓、八月扎等中藥組成）能通過p38MAPK/ATF-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制幽門螺桿菌誘導(dǎo)的胃癌細(xì)胞環(huán)氧合酶2（COX-2）啟動(dòng)子活性，以此來阻斷幽門螺桿菌感染相關(guān)性胃癌的發(fā)生。張俊杰等［51］觀察芩連合劑（由黃芩、黃連、半夏等中藥組成）對(duì)幽門螺桿菌感染胃潰瘍大鼠的氧自由基參數(shù)超氧化物歧化酶 （SOD）、谷胱甘肽過氧化物（GSH-Px）、丙二醛（MDA）的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，它能降低胃黏膜和血清中的MDA含量，升高SOD和GSHPx活性，有效清除氧自由基，拮抗幽門螺桿菌對(duì)潰瘍愈合的延緩作用。

3 具有綜合作用的中藥

從以上直接或間接抑制幽門螺桿菌的中藥分類中發(fā)現(xiàn)，許多中藥在抑制幽門螺桿菌方面存在多種作用。例如，黃芩既可下調(diào)幽門螺桿菌的VacA基因表達(dá)，減少VacA的分泌，抑制幽門螺桿菌對(duì)胃黏膜的損傷，又能破壞幽門螺桿菌莢膜，使其分泌多糖能力下降，從而影響菌株粘附。另外，半夏瀉心湯既可抑制幽門螺桿菌對(duì)胃黏膜的損傷作用，還能通過聯(lián)合西藥制劑來發(fā)揮對(duì)幽門螺桿菌的徹底根除作用，同時(shí)減少抗生素使用的各種不良反應(yīng)。這些綜合作用體現(xiàn)了中藥多靶點(diǎn)和多功效的優(yōu)勢(shì)，也是其用于抗幽門螺桿菌的潛力所在。

4 展望

目前，對(duì)中藥抑制幽門螺桿菌機(jī)制的研究已取得了較大進(jìn)步，并逐漸從單味藥體外藥效方面過渡到中藥復(fù)方體內(nèi)藥效方面，同時(shí)廣泛應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的先進(jìn)手段，將研究擴(kuò)展到細(xì)胞分子水平。這將有助于中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展，為中西藥聯(lián)合抑制幽門螺桿菌提供理論基礎(chǔ)，也為未來臨床治療幽門螺桿菌相關(guān)性疾病指明新的發(fā)展方向。

在早期研究中發(fā)現(xiàn)，具有較好的抗幽門螺桿菌單味藥多為清熱解毒之類，由于此類藥物性多苦寒，不可單獨(dú)或過量使用，導(dǎo)致在臨床中主要采用中藥復(fù)方來抑制幽門螺桿菌。因此，本文在梳理中藥對(duì)抑制幽門螺桿菌的作用機(jī)制時(shí)，并未如前人以單味藥和復(fù)方為分類原則，而是將二者統(tǒng)一撰寫，體現(xiàn)了中醫(yī)藥臨床治療疾病中的通過配伍體現(xiàn)的 “和”的思想。

但是，目前在中藥抑制幽門螺桿菌的研究中依然存在一些問題。李玉鋒［52］等對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)分析時(shí)指出，目前我國(guó)大部分臨床實(shí)驗(yàn)還存在很多缺陷，如未采用正確的隨機(jī)分組方法、缺少不良反應(yīng)的觀察與分析等。因此，科研標(biāo)準(zhǔn)化和確定統(tǒng)一的臨床實(shí)驗(yàn)方法是相關(guān)研究中存在的最大問題。另外，中藥抗幽門螺桿菌主要有效成分的提取和分析方法還需進(jìn)一步完善，并且選擇有效的中藥成分或復(fù)方組分，以及開發(fā)新的劑型均是未來研究的主要方向。

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R285.5

A

1001-1528（2015）08-1795-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.08.035

2014-10-28

四川省科技支撐計(jì)劃-中獸藥創(chuàng)制及產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用示范研究項(xiàng)目 （2013NZ0019）

榮 茜（1990—），女，碩士生，研究方向?yàn)楂F醫(yī)藥理學(xué)與毒理學(xué)。Te1：18728157407，E-mai1：rongqian1213@163.com

*通信作者：李英倫 （1965—），男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹蝎F醫(yī)學(xué)、獸醫(yī)藥理學(xué)與毒理學(xué)。E-mai1：1iying1un01@163.com