星點設計-效應面法優(yōu)化龍須藤總黃酮分散片的處方

林麗微， 周毅生， 周 臻， 孟 江， 孫志勝

（廣東藥學院，廣東廣州510006）

星點設計-效應面法優(yōu)化龍須藤總黃酮分散片的處方

林麗微， 周毅生*， 周 臻， 孟 江， 孫志勝

（廣東藥學院，廣東廣州510006）

目的優(yōu)選龍須藤總黃酮分散片的處方。方法以乳糖 （Lactose）、微晶纖維素 （MCC）、羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）的用量為考察因素，以崩解時限和分散均勻性為評價指標，采用星點設計-效應面法優(yōu)選龍須藤總黃酮分散片的處方。結果最優(yōu)處方為龍須藤總黃酮6.6%，乳糖18.4%，MCC 64.0%，CMS-Na10.0%，滑石粉1%。結論按最優(yōu)處方所制備的龍須藤總黃酮分散片崩解快，分散均勻，有效成分溶出速率快，該處方可用于龍須藤總黃酮分散片的質(zhì)量控制。

龍須藤總黃酮；分散片；星點設計-效應面法；崩解時限；處方優(yōu)化

龍須藤藥材為豆科羊蹄甲屬植物龍須藤Bauhinia championii（Benth.）Benth.的干燥藤莖，別名過崗圓龍、九龍?zhí)?、梅花入骨丹、羊蹄藤等，在浙江、江西、福建、廣東、廣西、湖南、湖北、貴州等省區(qū)均有分布［1］。龍須藤的藥理作用和生物活性是多方面的，主要為抗炎、鎮(zhèn)痛、抗感染、抗血小板凝集等，其主要成分為黃酮類化合物，另外還含有原花青素類、揮發(fā)油、糖類及沒食子酸等［2-3］。我國風濕痹證患者數(shù)量龐大，以老年患者居多，廣東、福建等地民間常用龍須藤治療風濕痹證，療效顯著，大量研究表明黃酮類化合物是龍須藤抗炎鎮(zhèn)痛、治療風濕痹證的有效成分［4-6］。對于廣大的老年風濕痹證患者，使用中藥口服劑型治療風濕痹證，可以增強患者服藥的順應性。分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，與普通片劑相比具有服用方便、崩解和藥物溶出迅速、吸收快、生物利用度高等優(yōu)點。將龍須藤總黃酮制成分散片尤其方便吞咽困難的老年患者服用。目前未見有龍須藤總黃酮的劑型研究及其分散片的處方工藝研究的文獻報道。本研究采用星點設計-效應面法［7-11］，優(yōu)選龍須藤總黃酮分散片的處方，并進行了質(zhì)量控制的初步考察，為制備出質(zhì)量合格的制劑提供實驗依據(jù)。

1 實驗材料

1.1 主要儀器 Prominence高效液相色譜儀（日本島津公司）；Luna C18色譜柱 （4.6 mm×250 mm，5μm，美國Phenomenex公司）；BP211D分析天平 （德國賽多利斯公司）；AY120型分析天平（日本島津公司）；ZP19型單沖壓片機 （上海天凡藥機制造廠）；78X-2型片劑四用測定儀 （上海黃海藥檢儀器廠）；LB-2D型崩解時限測定儀 （上海黃海藥檢儀器廠）；ZRS-8G型溶出度測試儀 （天津大學無線電廠）。

1.2 主要藥材與試劑 龍須藤藥材，購自廣東清平藥材市場，經(jīng)廣東藥學院中藥學院李書淵教授鑒定為豆科蘇木亞科羊蹄甲屬植物龍須藤Bauhinia championii（Benth.）Benth.的干燥藤莖；3＇，4＇-亞甲二氧基-5＇，5，6，7-四甲氧基黃酮、3＇，4＇，5＇，5，7-五甲氧基黃酮 （自制，面積歸一化法測得純度大于98.0%）；龍須藤總黃酮 （3＇，4＇-亞甲二氧基-5＇，5，6，7-四甲氧基黃酮、3＇，4＇，5＇，5，7-五甲氧基黃酮含有量分別為 21.3%、46.7%，自制）；乳糖（Lactose，批號L1049，德國Meggle公司）；微晶纖維素 （MCC，湖南爾康制藥有限公司）；羧甲基淀粉鈉 （CMS-Na，安徽山河藥用輔料有限公司）；滑石粉 （溫州市化學用料廠）。所用輔料均符合《中國藥典》2010版規(guī)定。

2 方法與結果

2.1 處方工藝的初步篩選 單因素試驗分別考察填充劑 （乳糖，淀粉，MCC，甘露醇，硫酸鈣）、崩解劑 （交聯(lián)聚維酮，低取代羥丙基纖維素，CMS-Na）、崩解劑加入方式 （內(nèi)加法，外加法，內(nèi)外加法）、潤濕劑 （90%乙醇，80%乙醇，70%乙醇）、潤滑劑 （滑石粉，硬脂酸鎂，微粉硅膠）對龍須藤總黃酮分散片的可壓性、成型性、分散均勻性及崩解時限的影響，優(yōu)選合適的填充劑、崩解劑、崩解劑加入方式、潤濕劑、潤滑劑。填充劑使用甘露醇片劑成形性較差，使用淀粉、硫酸鈣容易花片，使用乳糖、MCC的成形性、片面情況較好且崩解較快，但乳糖用量超過20%有黏沖現(xiàn)象；單獨使用崩解劑交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、CMS-Na均能達到速釋效果，3 min內(nèi)完全崩解，其中使用CMS-Na崩解最快，崩解劑內(nèi)加效果最佳；崩解劑聯(lián)合使用并不能縮短崩解時間；潤濕劑使用90%乙醇顆粒均勻性較好；潤滑劑使用硬脂酸鎂崩解時間延長，使用滑石粉片劑崩解時間最短。最終，選擇填充劑為乳糖和MCC聯(lián)合使用，崩解劑為CMS-Na，崩解劑加入方式為內(nèi)加法，潤濕劑為90%乙醇，潤滑劑為滑石粉。取龍須藤總黃酮適量，與乳糖混勻，用90%乙醇適量制軟材，24目篩網(wǎng)制粒，60℃烘干，整粒后與MCC、CMSNa混勻，用90%乙醇適量制軟材，24目篩網(wǎng)制粒，60℃烘干，整粒后加入適量滑石粉混勻，壓制成質(zhì)量為300 mg/片的分散片，且片面光滑無麻點。按照 《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄ⅠA分散片項下分散均勻性要求［12］，隨機取6片分散片，在 （20±1）℃的100 mL水中振搖3 min，應全部崩解并通過二號篩視為合格。按照《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄ⅫA崩解時限要求［13］，隨機取6片分散片，用崩解儀測定崩解時間，在3 min內(nèi)完全崩解視為合格。

2.2 龍須藤總黃酮分散片的處方工藝優(yōu)選 在龍須藤總黃酮分散片成形性良好、分散均勻性合格的前提下，以對崩解時限影響較大的因素為考察因素，通過星點設計-響應面法優(yōu)選龍須藤總黃酮分散片的處方。

2.2.1 星點設計試驗 在龍須藤總黃酮分散片的成型性良好、分散均勻性合格的前提下，填充劑乳糖和MCC，崩解劑CMS-Na對龍須藤總黃酮分散片的崩解時間影響較大，因此選擇三者用量為考察因素。見表1～2。

表1 星點設計試驗因素水平Tab.1 Independent variablesand levels in central com posite design

2.2.2 模型擬合 以崩解時限 （T）為因變量，使用SAS 9.1分別對 “2.2.1”項中試驗數(shù)據(jù)進行分析。

采用多元線性模型對各因素和崩解時限進行回歸計算，其方程如下：

T1=181.868 67-3.525 63X1-0.494 84X2-3.764 62X3（R1=0.655 9，P1=0.000 5）；采用二次多項式模型對各因素和崩解時限進行數(shù)學模型擬合，其方程如下：

表2 CCD-RSM試驗設計與結果Tab.2 Design and results of CCD-RSM test

T2=918.165 856-59.438 366X1-3.163 943 X2-28.085 656 72X3+1.079 501X21-0.008 807X22+0.379 501X23+0.131 294X1X2+0.596 893X1X3+ 0.106 519X2X3（R2=0.962 0，P2＜0.000 1）。

星點設計-效應面法下的二次多項式模型的擬合效果優(yōu)于多元線性模型 （R2＞R1），更準確地預測崩解時限與乳糖用量 （X1）、MCC用量 （X2）和CMS-Na用量（X3）之間的關系，因此二次多項式模型更適合用于龍須藤總黃酮分散片的崩解時限的分析和預測。對二次多項式模型的各項系數(shù)進行方差分析，結果見表3。P值代表各項系數(shù)的可信程度，由顯著性檢驗可知，模型中一次項X1、X3和二次項X21、X23、X3X1顯著 （P＜0.05），其他因素不顯著（P＞0.05）。表明乳糖、CMS-Na的用量以及乳糖和CMS-Na聯(lián)合使用的用量對龍須藤總黃酮分散片的崩解時間影響顯著。

表3 二次多項式回歸模型系數(shù)顯著性檢驗Tab.3 Regression coefficients and analysis of of the response sur facemodel

2.2.3 擬合方程的驗證 根據(jù)上述所確立的二次多項式方程，使用Sigma Plot 12.5分別繪制三維效應面和二維等高線圖，并得到不同的處方配比。

固定乳糖用量得到MCC和CMS-Na用量對分散片崩解時限影響的響應面和等高線，結果見圖1。CMS-Na用量不變時，隨著MCC用量增加，分散片崩解時間呈減小趨勢；MCC用量不變時，隨著CMS-Na用量增加，分散片崩解時間呈先減小后增加的趨勢，并且CMS-Na用量在9%～11%、MCC用量在60%～70%的區(qū)域內(nèi)有最優(yōu)值。

圖1 MCC和CM S-Na用量對分散片崩解時限影響的響應面和等高線Fig.1 Response su rface and contour p lot for the tim e of d ispersible tablet disintegration under different MCC and CMS-Na consum ption

固定MCC用量得到乳糖和CMS-Na用量對分散片崩解時限影響的響應面和等高線，結果見圖2。CMS-Na用量不變時，隨著乳糖用量增加，分散片崩解時間呈先減小后增加的趨勢；乳糖用量不變時，隨著CMS-Na用量增加，分散片崩解時間呈先減小后增加的趨勢，并且乳糖用量在18% ～ 22%，CMS-Na用量在9%～11%的區(qū)域內(nèi)有最優(yōu)值。

圖2 乳糖和CMS-Na用量對分散片崩解時限影響的響應面和等高線Fig.2 Response surface and contour plot for the time of dispersible tablet disintegration under different Lactose and CMS-Na consum ption

固定CMS-Na用量，得到乳糖和MCC用量對分散片崩解時限影響的響應面和等高線，結果見圖3。乳糖用量不變時，隨著MCC用量增加，分散片崩解時間呈減小趨勢；MCC用量不變，隨著乳糖用量增加，分散片崩解時間呈先減小后增加的趨勢，并且乳糖用量在20%～23%，MCC用量在60%～70%的區(qū)域內(nèi)有最優(yōu)值。

圖3 乳糖和MCC用量對分散片崩解時限影響的響應面和等高線Fig.3 Response surface and contou r p lot for the time of dispersible tablet disin tegration under different Lactose and MCC consum ption

參考廣東省藥品檢驗所的龍須藤質(zhì)量標準［14］，折算成龍須藤總黃酮的成人給藥劑量為 18.5 mg/d。按龍須藤總黃酮投藥量為20 mg/片 （占處方6.6%），滑石粉投藥量為3 mg/片 （占處方1%），乳糖、MCC、CMS-Na用量的取值趨近于中心點附近區(qū)域。由于乳糖用量達到20%時黏沖幾率上升，所以乳糖用量選擇在接近20%的范圍；MCC用量在60%～70%利于崩解，但影響不顯著故將此作為次要因素考慮；CMS-Na用量在9%～11%利于崩解。綜上所述，在三維效應面圖中，選取較理想的區(qū)域，按處方配比制備分散片，測定分散片的崩解時限，結果見表4。各考察項的實測值與預測值差異較小，偏差的絕對值均小于4%，進一步表明所建數(shù)學模型具有良好的預測效果。

2.2.4 最優(yōu)處方 基于已建立的數(shù)學模型，得到龍須藤總黃酮分散片的最優(yōu)處方為：龍須藤總黃酮6.6%，乳糖 18.4%，MCC 64.0%，CMS-Na 10.0%，滑石粉1%。按最佳處方制備3批樣品，崩解時限分別為31.0、31.2、31.5 s，具有良好的重現(xiàn)性。

2.3 龍須藤總黃酮分散片的檢查 根據(jù) 《中國藥典》2010版有關分散片的質(zhì)量要求，對最優(yōu)處方工藝的分散片進行片重差異檢查，分散均勻性檢查，崩解時限檢查，溶出度檢查。

表4 處方效應實測值、預測值及其偏差值 （n=6）Tab.4 Comparison on the actual value，predicted values and the deviations（n=6）

2.3.1 片重差異檢查 按照 《中國藥典》2010版一部重量差異檢查法 （附錄ⅠD）［15］，對3批樣品進行檢查，分別精密稱量每片質(zhì)量，結果片重約300 mg，各批的片重差異均在±7.5%以內(nèi)，符合規(guī)定。

2.3.2 分散均勻性檢查 按照 《中國藥典》2010年版二部片劑項下方法 （附錄ⅠA）［12］檢查，分別取3批樣品各6片，在 （20±1）℃的100 mL水中振搖3 min，測定樣品分散均勻性。結果分散片在水中分散后立即形成均勻的棕褐色混懸液，3 min內(nèi)全部通過2號篩，符合規(guī)定。

2.3.3 崩解時限檢查 按照 《中國藥典》2010年版一部崩解時限檢查法 （附錄ⅫA）［13］檢查，從3批樣品中各取6片，測定崩解時限，結果平均崩解時限分別為31.0、31.2、31.5 s，符合規(guī)定。

2.3.4 溶出度檢查 按 《中國藥典》2010版二部附錄溶出度測定第三法 （附錄X C）［16］，以已脫氣的蒸餾水100 mL作為溶出介質(zhì)，溫度 （37.0± 0.5）℃，轉速100 r/min，分別于1、3、5、10、15、20、30、45、60 min取樣1 mL，同時補加同溫等體積溶劑，取樣液過0.22μm微孔濾膜進樣10μL，按 “2.4.1”項下色譜條件測定，計算各取樣時間點的累積溶出率，結果見圖4。結果表明所制備的龍須藤分散片30 min溶出度已達70%，符合規(guī)定。

2.4 龍須藤分散片中兩種多甲基黃酮的定量測定

2.4.1 色譜條件 使用島津Prominence高效液相色譜儀，Phenomenex Luna C18色譜柱，流動相乙腈（A）-水 （B）洗脫梯度 （0～20 min，30%～ 40%A；20～36 min，40%～48%A；36～60 min，48%～48%A），體積流量為1.0 mL/min，檢測波長為325 nm，柱溫30℃。

圖4 龍須藤總黃酮分散片的累積溶出曲線圖Fig.4 Cumulative dissolution profile for total flavones from Bauhinia championii（Benth.）Benth.Dispersible Tablets

2.4.2 對照品溶液的制備 精密稱量3＇，4＇-亞甲二氧基-5＇，5，6，7-四甲氧基黃酮9.84 mg和3＇，4＇，5＇，5，7-五甲氧基黃酮11.16 mg，置10 mL量瓶中加入適量甲醇，超聲10 min完全溶解后加入甲醇定容。精密移取前者1.5 mL和后者3.0 m L于100 mL的量瓶中，加甲醇定容，搖勻，制成3＇，4＇-亞甲二氧基-5＇，5，6，7-四甲氧基黃酮和3＇，4＇，5＇，5，7-五甲氧基黃酮質(zhì)量濃度分別為14.76、33.48 mg/L的混合標準溶液，用0.22μm微孔濾膜濾過后進樣。

2.4.3 供試品溶液的制備 精密稱取龍須藤總黃酮分散片粉末36.25 mg，置100 mL量瓶中加入適量甲醇，超聲15 min完全溶解后加入甲醇定容，搖勻，用0.22μm微孔濾膜濾過后進樣。

2.4.4 陰性對照溶液的制備 按優(yōu)選的處方工藝，制成缺少龍須藤總黃酮的分散片，按 “2.4.3”項下方法制備陰性對照溶液。見圖5。

2.4.5 標準曲線的確定 精密吸取 “2.4.2”項下的對照品溶液，按 “2.4.1”項下色譜條件分別進樣2、5、10、15、20、25、30μL，記錄峰面積。以對照品質(zhì)量為橫坐標，峰面積為縱坐標進行線性回歸，得3＇，4＇-亞甲二氧基-5＇，5，6，7-四甲氧基黃酮的線性方程為：y=1 083 101x-2 685.9，R2=0.999 9，線性范圍：0.029 52～0.442 8 mg；3＇，4＇，5＇，5，7-五甲氧基黃酮的線性方程為：y= 919 507x-5 007.3，R2=1，線性范圍：0.066 96～1.004 4 mg。

圖5 龍須藤總黃酮分散片HPLC圖譜Fig.5 HPLC chromatogram s of total flavones from Bauhinia championii（Benth.）Benth.Dispersible Tablets

2.4.6 精密度實驗 精密吸取“2.4.2”項下的對照品溶液，按 “2.4.1”項下色譜條件重復進樣6次，3＇，4＇-亞甲二氧基-5＇，5，6，7-四甲氧基黃酮和3＇，4＇，5＇，5，7-五甲氧基黃酮峰面積的RSD分別為0.79%和0.51%，表明儀器精密度良好。

2.4.7 重復性實驗 按 “2.4.3”項下供試品溶液的制備方法，平行制備供試品6份，按“2.4.1”項下色譜條件測定，3＇，4＇-亞甲二氧基-5＇，5，6，7-四甲氧基黃酮和3＇，4＇，5＇，5，7-五甲氧基黃酮峰面積的RSD分別為1.68%和1.91%，表明該方法重復性良好。

2.4.8 穩(wěn)定性實驗 精密吸取“2.4.3”項下供試品溶液，分別于制備后0、2、4、8、12、24 h進樣，按 “2.4.1”項下色譜條件測定，3＇，4＇-亞甲二氧基-5＇，5，6，7-四甲氧基黃酮和3＇，4＇，5＇，5，7-五甲氧基黃酮峰面積的RSD分別為2.95%和1.65%，表明供試品溶液24 h內(nèi)穩(wěn)定。

2.4.9 加樣回收率實驗 精密稱取6份已知量的龍須藤總黃酮分散片粉末樣品約10.5 mg，分別精密加入 “2.4.2”項下混合對照品溶液10 mL于20 mL量瓶內(nèi)甲醇定容，按 “2.4.3”項下方法制備供試品溶液，按 “2.4.1”項下色譜條件測定，3＇，4＇-亞甲二氧基-5＇，5，6，7-四甲氧基黃酮的回收率為97.64% （RSD=2.57%），3＇，4＇，5＇，5，7-五甲氧基黃酮的回收率為97.35%（RSD=1.14%）。

2.4.10 樣品測定 精密稱量龍須藤總黃酮分散片粉末3份，按 “2.4.3”項下方法制備供試品溶液，按 “2.4.1”項下色譜條件測定，取平均值，結果樣品中3＇，4＇-亞甲二氧基-5＇，5，6，7-四甲氧基黃酮和3＇，4＇，5＇，5，7-五甲氧基黃酮含有量為分別為4.23，8.89 mg/片。

3 討論

本實驗通過星點設計法，對處方進行優(yōu)化，進行了多元線性模型和二次多項式模型擬合，其中二次多項式模型擬合效果較佳，并利用響應面模型對崩解時間進行方差分析，繪制了崩解時間與對崩解時間影響影響較大的因素之間的三維效應面，得出預測條件和預測結果，偏差較小，說明該方法預測性能較好，可以準確地預測龍須藤總黃酮分散片的崩解時間。

目前，有關龍須藤總黃酮的劑型研究及其分散片的處方工藝研究尚未有文獻報道，本實驗對龍須藤總黃酮分散片的處方工藝進行優(yōu)化，有一定創(chuàng)新性和實用性，可以為龍須藤總黃酮的制劑工藝提供實驗參數(shù)。前期研究從龍須藤藥材分離的3＇，4＇-亞甲二氧基-5＇，5，6，7-四甲氧基黃酮和3＇，4＇，5＇，5，7-五甲氧基黃酮單體，兩種已知黃酮含量較高并且具有較強的抗炎鎮(zhèn)痛作用，故選取二者作為指標成分進行考察。

龍須藤總黃酮的黏性較大，使用單一填充劑難以過篩制粒、顆粒均勻性差。預實驗顯示，單獨使用乳糖作為填充劑所制得的分散片崩解較快，當乳糖用量增加至20%后黏沖的幾率上升；單獨使用MCC作為填充劑所制得的分散片光滑無麻點但崩解相對于乳糖較慢，故本實驗填充劑選擇為乳糖和MCC混合使用，采用二次制粒法，使總黃酮先與乳糖混合制粒，再與MCC、CMS-Na混合制粒，結果表明此方法所制得的軟材容易過篩，顆粒均勻性好，壓制的分散片光滑無麻點、分散均勻性好、能快速崩解。

［1］全國中草藥匯編編寫組.全國中草藥匯編：上冊［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1996：264-265.

［2］張玉琴.龍須藤抗類風濕關節(jié)炎的藥效物質(zhì)基礎及作用機制研究［D］.福州：福建中醫(yī)藥大學，2013.

［3］張玉琴，徐 偉，李 煌，等.龍須藤研究進展［J］.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8（8）：207-209.

［4］易荊麗，張嘉家，周毅生，等.龍須藤提取物鎮(zhèn)痛抗炎作用的研究［J］.廣東藥學院學報，2012，28（6）：1-5.

［5］洪振豐，鄭海音，徐 偉，等.康美膚燒傷膏抗炎、鎮(zhèn)痛作用的實驗研究［J］.中國中醫(yī)藥科技，2007，14（6）：410-411.

［6］徐 偉，洪振豐，王瑞國.龍須藤中黃酮類化合物提取條件的研究［J］.廣東藥學院學報，2006，22（6）：596-597，601.

［7］吳 偉，崔光華.星點設計-效應面優(yōu)化法及其在藥學中的應用［J］.國外醫(yī)學·藥學分冊，2000，27（5）：292-298.

［8］趙永恒，周毅生，王嵩，等.星點設計效應面法優(yōu)化龍須藤的大孔樹脂純化工藝［J］.中國實驗方劑學雜志，2014，20（9）：36-40.

［9］陳衛(wèi)衛(wèi)，徐冬英，鄧超澄，等.星點設計-效應面法優(yōu)選胃寧分散片的提取工藝［J］.中成藥，2009，31（1）：39-43.

［10］蘇占輝，王書君，張滋明，等.金蓮花總黃酮分散片處方工藝優(yōu)選［J］.中國實驗方劑學雜志，2013，19（6）：8-11.

［11］申雪麗，袁 勇，黃川生，等.星點設計-效應面法優(yōu)化沙棘黃酮提取物分散片處方［J］.中國實驗方劑學雜志，2013，19（7）：19-21.

［12］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：2010年版二部［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄ⅠA.

［13］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：2010年版一部［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄ⅫA.

［14］廣東省食品藥品監(jiān)督管理局.廣東省中藥材標準：第二冊［S］.廣州：廣東科技出版社，2004：91-92，114-115.

［15］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：2010年版一部［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄ⅠD.

［16］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：2010年版二部［S］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄X C.

Formulation optim ization for Bauhinia championii Dispersible Tablets by central composite design and response surfacemethod

LIN Li-wei， ZHOU Yi-sheng*， ZHOU Zhen， MENG Jiang， SUN Zhi-sheng
（Guangdong Pharmaceutical University，Guangzhou 510006，China）

total flavones from Bauhinia championii（Benth.）Benth.；dispersible tablet；central composite design and response surfacemethod；disintegration time limit；formulation optimization

R944

：A

：1001-1528（2015）06-1225-07

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.06.015

2014-10-09

林麗微（1989—），女，碩士，從事藥物新劑型及新技術研究。Tel：15014219650，E-mail：may.may24@163.com

*通信作者：周毅生（1957—），男，教授，從事藥物新劑型及新技術研究。Tel：（020）39352168，E-mail：yishzhou@aliyun.com