正清風(fēng)痛寧與西藥對比治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的薈萃分析

楊 潔， 曾 慧， 鄭 芳

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院基因診斷中心，湖北武漢430071）

正清風(fēng)痛寧與西藥對比治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的薈萃分析

楊 潔， 曾 慧， 鄭 芳*

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院基因診斷中心，湖北武漢430071）

目的分析正清風(fēng)痛寧 （鹽酸青藤堿）治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床效果。方法以 “正清風(fēng)痛寧”、“膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”、“膝骨性關(guān)節(jié)炎”、“zhengqingfengtongning”、“Osteoarthritis of the knee”、“knee osteoarthritis”為關(guān)鍵詞檢索中英文數(shù)據(jù)庫，檢索時間是1990年—2014年11月。整理完數(shù)據(jù)后使用Revman 5.1軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果納入12個隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，共930例患者。對于膝骨性關(guān)節(jié)炎的短期療效，使用正清風(fēng)痛寧組要明顯優(yōu)于單獨(dú)使用西藥組 （OR=1.93，P＜0.000 1）；同時，結(jié)合亞組分析的數(shù)據(jù)表明，無論正清風(fēng)痛寧是單獨(dú)使用還是聯(lián)合西藥使用，其效果都明顯優(yōu)于單獨(dú)使用西藥組（OR=1.86，P=0.02；OR=1.98，P=0.002）；然而對于治療膝骨關(guān)節(jié)炎的6個月遠(yuǎn)期結(jié)局使用正清風(fēng)痛寧組和單獨(dú)用西藥組相比無顯著差異 （OR=1.64，P=0.10）。結(jié)論使用正清風(fēng)痛寧醫(yī)治膝骨性關(guān)節(jié)炎的短期效果要明顯優(yōu)于單獨(dú)使用西藥。但是對于6個月的遠(yuǎn)期結(jié)局二者的差異并不顯著。

膝骨性關(guān)節(jié)炎；正清風(fēng)痛寧；隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)；薈萃分析

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee Osteoarthritis，KOA）好發(fā)于中老年人，本質(zhì)是膝關(guān)節(jié)的退行性非炎癥性病變，常有關(guān)節(jié)痛和畸形并伴有活動障礙，其病理的主要變化是關(guān)節(jié)邊緣的的軟骨面變性和繼發(fā)性新骨形成［1］，是中老年人傷痛和殘疾的主要原因之一。目前骨關(guān)節(jié)炎的治療方法是以非甾體抗炎藥，激素等一些傳統(tǒng)西藥和手術(shù)治療為主，但不良反應(yīng)多，效果不佳。正清風(fēng)痛寧的藥用成分是鹽酸青藤堿，青藤堿是一種從中藥清風(fēng)藤中提取出來的單體生物堿，它的主要功能是抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)和改善關(guān)節(jié)腫脹疼痛和屈伸不利。日前臨床上已經(jīng)投入使用正清風(fēng)痛寧片、毛青藤總堿片和鹽酸青藤堿注射液等制劑。正清風(fēng)痛寧作為一種上市的新藥，其療效有待于進(jìn)一步觀察分析。目前國內(nèi)出現(xiàn)了許多用正清風(fēng)痛寧治療KOA的臨床研究，但其療效是否要優(yōu)于西藥，尚缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，所以本文就以循證醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)，對正清風(fēng)痛寧對KOA的治療效果進(jìn)行Meta分析，目的是給臨床上的決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫：選用中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫和中文生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫為資源庫檢索從1990—2014年11月所有正清風(fēng)痛寧治療KOA的RCT；檢索詞：“膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎”或者 “膝骨性關(guān)節(jié)炎”和 “正清風(fēng)痛寧”。英文數(shù)據(jù)庫：選用PubMed，Embase和Cochrane圖書館為資源庫檢索1990—2014年11月所有正清風(fēng)痛寧治療KOA的RCT；檢索詞：“knee Osteoarthritis”or“Osteoarthritis of the knee”or“KOA”and“Zhengqjngfengtongning”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 選用cochrane系統(tǒng)評價方法。①研究類型：隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。②研究人群：按照公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)診斷為膝骨性關(guān)節(jié)炎。③干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組治療用藥為正清風(fēng)痛寧注射液、正清風(fēng)痛寧片劑或者正清風(fēng)痛寧聯(lián)用其他西藥，不包括青風(fēng)藤為組分的中藥湯劑、膏劑，熏蒸洗劑以及各種青風(fēng)藤制劑；對照組用西醫(yī)治療。

1.3 納人文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價 由兩名評價員提取和交叉核對符合標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)研究，如果有不同意見則通過討論來解決。

1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 動物研究、非西藥對照組、重復(fù)報告。

1.5 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1軟件，由兩人共同錄入并分析和統(tǒng)計數(shù)據(jù)。計數(shù)資料的統(tǒng)計分析選用比值比（OR）和95%CI；計量資料則選用SMD及其95%CI表達(dá)。根據(jù)可能出現(xiàn)異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，如果計算出來的結(jié)果有明顯的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性 （P≤0.1，I2≥50%）時，分析時需要應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effects model）并使用一些方法如分亞組和敏感性分析去檢查異質(zhì)性的來源，反之則應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析（fixed Effectsmodel）。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 檢索醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)58篇，初篩得到符合的文獻(xiàn)30篇，二次篩出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共計23篇，經(jīng)閱讀全文后最終納入12［2-13］篇。共930例KOA患者。其一般情況如表1所示。

表1 納入研究的基本情況與治療方法Tab.1 Basic information and therapeuticmethods for study inclusion

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 使用正清風(fēng)痛寧組與未使用組的臨床近期療效對比 首先，對使用正清風(fēng)痛寧組和未使用組的臨床療效對比分析納入12篇文獻(xiàn)［2-13］，異質(zhì)性結(jié)果顯示I2=0%，P=0.69，所納入的各項研究間沒有明顯的異質(zhì)性，是以分析數(shù)據(jù)時選擇固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示OR=1.93，95%CI= 1.39-2.68，P＜0.000 1，使用正清風(fēng)痛寧組的臨床療效明顯優(yōu)于未使用組，如圖1。在進(jìn)一步的分析中，將實(shí)驗(yàn)組分為單獨(dú)使用正清風(fēng)痛寧組6篇［2-7］和正清風(fēng)痛寧聯(lián)合西藥組6篇［8-13］，結(jié)果顯示單獨(dú)使用正清風(fēng)痛寧組vs單獨(dú)使用西藥組OR= 1.86，P=0.02，正清風(fēng)痛寧+西藥組vs單獨(dú)使用西藥組OR=1.98，P=0.002，如圖2。結(jié)果說明無論是單獨(dú)使用正清風(fēng)痛寧還是正清風(fēng)痛寧聯(lián)合西藥治療KOA的臨床療效都要優(yōu)于單獨(dú)使用西藥的治療效果。

進(jìn)一步對正清風(fēng)痛寧的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行分析，分析中統(tǒng)一對六個月的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行分析。納入文獻(xiàn)4篇［2-4，13］，分析結(jié)果顯示OR=1.64，P=0.10，正清風(fēng)痛寧對于KOA的遠(yuǎn)期療效與單獨(dú)使用西藥對比沒有顯著性差異，如圖3。

2.2.2 發(fā)表偏倚 采用漏斗圖對文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行評估，本研究中所有Meta分析的漏斗圖顯示基本對稱。如圖4。

2.2.3 敏感性分析 敏感性分析通過逐次剔除單個研究來進(jìn)行，檢驗(yàn)剔除單個研究是否會改變整合的結(jié)果。敏感性分析結(jié)果顯示，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，并不因單個研究的剔除而發(fā)生明顯的結(jié)果改變。

圖1 使用正清風(fēng)痛寧組與單獨(dú)使用西藥組總對比Fig.1 Com parison between ZQFT group vs pure chem icals group

圖2 單獨(dú)使用正清風(fēng)痛寧組vs單獨(dú)使用西藥組與正清風(fēng)痛寧+西藥組vs單獨(dú)使用西藥組亞組分析Fig.2 Subgroup analyses between pure ZQFT use group vs pure chem icals use group and ZQFT plus chem ical use group vs pure chem icals use group

3 討論

本研究共納入12個以有效率為療效判定標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究。其中6個研究組是正清風(fēng)痛寧和西藥對比研究，6個研究是正清風(fēng)痛寧合并西藥和西藥的對比研究。總體和亞組的異質(zhì)性分析結(jié)果顯示任一對比研究中其I2均小于50%，P值均大于0.05，說明各研究間并不存在顯著性的異質(zhì)性，因而對比研究均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行進(jìn)一步分析。進(jìn)一步的療效對比研究結(jié)果顯示，無論總體還是亞組分析OR值均大于1，且P值均小于0.05，這提示使用正清風(fēng)痛寧可以有效提高臨床顯效率，所以認(rèn)為正清風(fēng)痛寧單用或聯(lián)合西藥對比單獨(dú)使用西藥治療KOA有一定的優(yōu)勢。但在6個月遠(yuǎn)期療效分析中，結(jié)果顯示，OR=1.64，P=0.10，使用正清風(fēng)痛寧治療組與未使用組在6個月遠(yuǎn)期療效上并不存在療效上的顯著性差異。

圖3 6個月遠(yuǎn)期療效對比Fig.3 Long-term com parison（6months）on therapeutic effects

圖4 使用正清風(fēng)痛寧組與單獨(dú)使用西藥組漏斗圖總對比Fig.4 Funnel p lots contrasting ZQFT use group vs the chem icals use group

有研究表明細(xì)胞因子的合成或者調(diào)節(jié)其活性是保護(hù)軟骨和維持關(guān)節(jié)自身穩(wěn)定以及控制骨性關(guān)節(jié)炎軟骨破壞的關(guān)鍵［14］。細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β可抑制軟骨基質(zhì)合成、誘導(dǎo)MMP的表達(dá)，這些炎癥介質(zhì)對膝骨性關(guān)節(jié)炎的軟骨損傷起重要作用，同時細(xì)胞因子還可刺激骨內(nèi)的PGE2合成而引發(fā)關(guān)節(jié)內(nèi)發(fā)生炎癥反應(yīng)［15］。納入的12篇文獻(xiàn)中其中有2篇［5-6］研究的分析結(jié)果顯示正清風(fēng)痛寧較西藥更能明顯的抑制血清IL-1β及TNF-α的分泌，說明其可以通過降低炎性細(xì)胞因子的過度表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)起到治療骨關(guān)節(jié)炎的作用，但是其更多的作用機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

雖然本研究經(jīng)過了合理的設(shè)計和實(shí)施，但是其中仍然存在一些缺陷。第一，納入的全部研究中只有5個研究描述不良反應(yīng)，這可能會導(dǎo)致選擇、實(shí)施和結(jié)果的測量偏倚，從而影響其結(jié)果和論證強(qiáng)度；第二，本實(shí)驗(yàn)納入的12個研究在干預(yù)措施、對照用藥、治療時間、測量方法、評價標(biāo)準(zhǔn)、患者和對照選擇等方面可能存在不同，各研究之間存在變異。第三，納入文獻(xiàn)數(shù)并不足夠多，因而無法作更為全面的亞組分析。

綜上所述，本研究通過使用meta分析方法對納入的12篇文獻(xiàn)共930例KOA患者進(jìn)行分析顯示正清風(fēng)痛寧無論單用還是聯(lián)合西藥治療KOA療效均優(yōu)于單獨(dú)使用西藥，但對于KOA的6月遠(yuǎn)期療效，正清風(fēng)痛寧相較于單獨(dú)使用西藥并無顯著有效性。本研究關(guān)于正清風(fēng)痛寧治療KOA的臨床研究可以對臨床用藥進(jìn)行一定的指導(dǎo)。如果要對正清風(fēng)痛寧治療KOA的副作用進(jìn)行進(jìn)一步評價，需要今后合理設(shè)計隨機(jī)對照大樣本多中心并且雙盲的中醫(yī)藥臨床實(shí)驗(yàn)去客觀記錄正清風(fēng)痛寧和對照組藥物的不良反應(yīng)。

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Com paring curative effects of Zhengqing Fengtongning and chem icalmedicines on knee osteoarthritis：M eta-analysis

YANG Jie， ZENG Hui， ZHENG Fang*
（Center for Gene Diagnosis，Zhongnan Hospital of Wuhan University，Wuhan 430071，China）

knee osteoarthritis（KOA）；Zhengqing Fengtongning（ZQFT）；randomized controlled trial；Meta-analysis

R287

：A

：1001-1528（2015）06-1197-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.06.009

2014-11-06

國家自然基金項目 （81270365）；國家973項目 （2012CB720600）

楊 潔 （1990—），女，碩士，研究方向?yàn)樽陨砻庖咝约膊≡\斷。Tel：13545174696，E-mail：2012203030035@whu.edu.cn

*通信作者：鄭 芳 （1974—），女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)閺?fù)雜性疾病的易感基因分析。E-mail：zhengfang@ whu.edu.cn