冠狀動脈慢血流的臨床特點及相關因素的研究

陳治奎 姜慶軍 胡萬英 周軍波 周建慶

寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院心血管內科，浙江寧波315040

冠狀動脈慢血流的臨床特點及相關因素的研究

陳治奎 姜慶軍 胡萬英 周軍波 周建慶

寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院心血管內科，浙江寧波315040

目的總結冠狀動脈慢血流的臨床特點，探討影響CSF發(fā)生的可能相關因素。方法選取38例診斷為CSF的患者，詳細記錄一般臨床資料、生化指標以及冠脈造影結果數(shù)據(jù)。另取同時期冠脈造影正常的38例健康者為對照組（normal coronary flow，NCF），比較兩組間臨床資料之間的差異，并行多元Logistic回歸分析。結果兩組患者平均血流幀數(shù)差異有高度統(tǒng)計學意義[（33.49±5.82）vs（19.61±1.60），P＜0.01]。CSF組吸煙比率明顯高于NCF組（47.4%vs 23.7%，P＜0.05）。兩組患者的紅細胞分布寬度、高敏C反應蛋白及同型半胱氨酸比較有高度統(tǒng)計學意義[（12.73±0.47）%vs（13.22±0.87）%，（1.33±0.48）mg/L vs（2.21±0.70）mg/L，（9.51±2.47）μmol/L vs（11.99± 2.82）μmol/L，P＜0.01]，CSF組患者纖維蛋白原水平亦明顯高于NCF組[（348.32±70.83）mg/dL vs（314.00±47.79）mg/dL，P＜0.05]。多元Logistic回歸分析結果顯示，高敏C反應蛋白（OR=13.592，95%CI:3.795～48.675，P=0.000）與紅細胞分布寬度（OR=3.906，95%CI：1.134～13.455，P=0.031）水平是CSF的獨立危險因素。結論炎癥和血管內皮功能失調參與了CSF的發(fā)病機制。CSF患者可能處在高血液黏稠度狀態(tài)。

冠狀動脈慢血流；炎癥；血管內皮功能；高敏C反應蛋白；紅細胞分布寬度

隨著對冠心病認識的深入和心臟介入手術的普及，越來越多的冠狀動脈慢血流（coronary slow flow，CSF）在冠脈造影時被檢出。CSF是指排除冠狀動脈痙攣或擴張、心臟瓣膜病、心肌病等因素外，在冠狀動脈造影中沒有發(fā)現(xiàn)冠狀動脈存在明顯病變，而遠端血流灌注延遲的現(xiàn)象。雖然CSF大多預后良好，但反復發(fā)作的胸悶、胸痛癥狀，嚴重影響患者生活質量，甚至有心源性猝死等嚴重心血管事件發(fā)生的報道[1,2]，目前其具體發(fā)病原因和機制仍有爭議，多數(shù)研究提示炎癥和血管內皮功能失調在CSF中有重要作用，認為是一種新的冠脈綜合征[3,4]。本文通過總結CSF的臨床特點，旨在探討影響CSF發(fā)生的可能相關因素及機制，對改善CSF患者癥狀及預后，避免嚴重心血管事件的發(fā)生等有重要的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2012年1月～2013年12月在我院因擬診冠心病而行冠狀動脈造影的患者，共38例診斷為CSF，入選為CSF組（排除冠狀動脈痙攣、血栓、冠狀動脈擴張及明顯狹窄），另選同期造影正常（normal coronary flow，NCF）為對照組38例。兩組均排除瓣膜病、先天性心臟病、心肌病、心力衰竭、貧血、感染、腫瘤以及自身免疫疾病、嚴重肝腎功能等疾病。詳細記錄所有患者的臨床相關資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史等。

1.2 評價指標

1.2.1 冠狀動脈血流速度測定評價及冠狀動脈慢血流診斷冠狀動脈造影采用經(jīng)橈動脈途徑Judkins法按常規(guī)操作分別行左右冠脈造影。根據(jù)Gibson CM等[5]描述的CTFC方法評價冠狀動脈血流速度。將造影劑進入某支冠狀動脈并占滿近端整個冠脈邊緣計為第1幀，造影劑到達冠狀動脈末梢的標記性分支計為最后1幀。以30幀/s的速度回放，讀取各靶血管的平均TIMI幀數(shù)。如任何一支或多支冠脈CTFC＞27則診斷為CSF。

1.2.2 臨床參考指標的測定所有患者于入院后次日凌晨空腹抽取靜脈血，并于當日及時檢測各項血液指標，包括白細胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、紅細胞壓積（HCT）、紅細胞分布寬度（RDW）、空腹血糖（FBG）、肌酐（Scr）、尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、同型半胱氨酸（Hcy）、D-二聚體（D-Dimer）、纖維蛋白原（Fib）。用BECKMANCX3全自動生化分析儀測定生化指標，用Sysmex2000全自動快速血球分析儀測定血常規(guī)。Philips iE33心超儀行常規(guī)心臟功能及結構測定，記錄射血分數(shù)（EF）、左室舒張末期內徑（LVDd）。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件處理。計數(shù)資料用頻數(shù)和比例表示，計量資料用表示，兩組間計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料比較采用獨立樣本t檢驗。采用多因素二元Logistic回歸分析CSF的相關危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 冠狀動脈慢血流患者的臨床一般特點

38例患者中，慢血流僅涉及一支冠脈的病例多見，共26例，占全部病例數(shù)的68.4%，涉及2支冠脈者3例，三支冠脈均涉及者為9例。左前降支出現(xiàn)慢血流最多，為29例次，占所有慢血流冠脈總數(shù)的49.2%，右冠狀動脈19例次，占32.2%，左回旋支11例次，占18.6%。全部CSF患者中，＜50歲患者11例，占28.95%，＞70歲2例，占5.3%。

2.2 兩組各支冠狀動脈的CTFC和平均CTFC的比較

CSF組與NCF組各支冠狀動脈的CTFC分別為前降支（37.45±8.69）與（20.39±3.43）；回旋支（30.21± 8.92）與（19.05±3.00）；右冠（32.82±9.25）與（19.39± 2.01）。兩組患者平均血流幀數(shù)分別為（33.49±5.82）與（19.61±1.60），差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.3 兩組基線特征及心超指標比較

CSF組吸煙比率明顯高于NCF組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.653，P＜0.05）。而性別構成、年齡、高血壓病史、糖尿病史以及血壓和心臟超聲檢測數(shù)據(jù)均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線特征及心超指標比較

表1 兩組基線特征及心超指標比較

項目NCF組CSF組t/χ2值P值男性（%）年齡（歲）吸煙（%）高血壓病（%）糖尿?。?）收縮壓（mmHg）心率（次/min）LVDd（mm）EF（%）68.4（26/38）58.13±9.13 23.7（9/38）31.6（12/38）13.2（5/38）118.89±14.43 75.84±8.06 46.58±4.35 63.45±6.35 84.2（32/38）55.89±10.50 47.4（18/38）44.7（17/38）5.3（2/38）125.71±16.34 73.61±10.26 47.32±4.33 62.08±4.97 2.621 0.991 4.653 1.394 1.416 -1.928 10.57 -0.740 0.482 0.105 0.325 0.031 0.238 0.234 0.580 0.294 0.462 0.361

2.4 兩組患者血常規(guī)數(shù)據(jù)及主要生化指標水平的比較

兩組患者的RDW、hs-CRP及Hcy比較有統(tǒng)計學意義（t=-3.058、-6.337、-4.073，P＜0.01），CSF組患者Fib水平亦明顯高于NCF組（t=-2.476，P＜0.05）。其余血常規(guī)數(shù)據(jù)及生化指標未見明顯統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表2。2.5 CSF的多因素二元Logistic回歸分析

表2 兩組血常規(guī)數(shù)據(jù)及主要生化指標比較

表2 兩組血常規(guī)數(shù)據(jù)及主要生化指標比較

項目NCF組CSF組t值P值WBC（×109/L）Hb（g/L）HCT（%）RDW（%）FBG（mol/L）Scr（μmol/L）UA（umol/L）TC（mol/L）HDL-C（mol/L）LDL-C（mol/L）hs-CRP（mg/L）Hcy（μmol/L）D-Dimer（ng/mL）Fib（mg/dL）6.12±1.25 134.84±14.65 41.1±4.53 12.73±0.47 5.52±0.84 74.45±13.71 335.34±83.94 4.28±1.26 1.08±0.26 2.81±0.97 1.33±0.48 9.51±2.47 120.53±46.83 314.00±47.79 6.37±1.88 139.21±13.21 42.18±3.82 13.22±0.87 5.51±1.13 76.87±15.39 337.18±111.07 4.15±1.16 1.04±0.28 2.41±0.97 2.21±0.70 11.99±2.82 145.92±67.92 348.32±70.83 -0.689 -1.365 -1.129 -3.058 0.011 -0.724 -1.853 0.459 0.529 1.798 -6.337 -4.073 -1.898 -2.476 0.493 0.716 0.263 0.003 0.991 0.471 0.068 0.647 0.598 0.076 0.000 0.000 0.062 0.016

以為冠狀動脈慢血流為應變量，以單因素分析有統(tǒng)計學意義的臨床特點和生化指標為自變量，多因素二元Logistic回歸前向條件法分析結果示，hs-CRP、RDW水平與CSF相關（P=0.000，P=0.031），是CSF的獨立危險因素，見表3。

表3 CSF的多因素二元Logistic回歸分析

3 討論

Tambel等[6]在1972年首先報道并描述了6例CSF的患者，此后有關CSF的研究和報道越來越受關注。多數(shù)報道認為CSF的發(fā)病率在1%左右[7]，但也有報道檢出率高達5.5%[8]，總之，在臨床真實工作中，CSF并不少見。同時，研究發(fā)現(xiàn)最常發(fā)生CSF的血管是左前降支，其次為右冠狀動脈，再次為左回旋支[9]。本研究中也發(fā)現(xiàn)同樣的CSF臨床特點，涉及左前降支的病例占49.2%，右冠狀動脈占32.2%，左回旋支占18.6%，而以單支冠脈出現(xiàn)CSF多見，占總病例數(shù)的68.4%。同時本研究還發(fā)現(xiàn)，CSF患者吸煙比例明顯增加（P＜0.05）。Beltrame等[10]的病例對照研究提示CSF多見于男性、吸煙以及年輕人群，本研究也同樣發(fā)現(xiàn)男性患者多見，年輕患者也相對多見，70歲以上患者僅占5.3%，但未達統(tǒng)計學意義，可能與樣本量有關。

盡管CSF的研究有了許多進展，但確切的發(fā)病機制仍未明確。Mangieri等[11]對CSF患者行心肌活檢發(fā)現(xiàn)存在局部毛細血管損傷以及微血管管腔變小等微血管病變，提出CSF患者存在微血管病變，在心外膜下冠狀動脈無明顯狹窄時，微血管是冠狀動脈血流阻力的主要來源，微血管的病變引起冠狀動脈血流阻力增加、冠脈血流速度變慢。也有學者認為CSF患者存在內皮功能失調，血漿內皮素-1與一氧化氮水平失衡，繼而引起內皮功能障礙，可能是導致CSF的重要原因[12-14]。目前，越來越多的學者認為，CSF的發(fā)生有其特有的有別于“X綜合征”的臨床特點，是機體炎癥反應、血管內皮功能障礙以及高氧化應激在冠狀動脈的反映，而不僅是一種“現(xiàn)象”，建議定義為新的“冠狀動脈Y綜合征”[15]。

纖維蛋白原作為一種急性時相蛋白，在應激、嚴重外傷等短時間升高，促使血小板凝集，損傷內皮細胞。參與止血、血栓形成，是血栓的主體，也是血漿和血液黏度的主要決定因素，其水平升高提示血液黏稠度增加，血液處于高凝狀態(tài)。紅細胞分布寬度反映外周血紅細胞的異質性，與炎癥和氧化應激存在密切關系，是機體潛在炎癥狀態(tài)的標志物,一般認為炎癥能影響紅細胞生成、紅細胞半衰期、紅細胞細胞膜可變形性等一些增加紅細胞異質性的因素，同時大量炎癥因子可抑制骨髓造血功能和促紅細胞生成素的生成、影響鐵代謝，抑制紅細胞成熟，幼稚紅細胞釋放入血循環(huán)使紅細胞大小異質性增加而導致紅細胞分布寬度增高。本研究中CSF組患者纖維蛋白原及紅細胞分布寬度水平明顯高于NCF組（P＜0.05或P＜0.01），由此推測CSF患者可能存在血液黏稠度增加，血液高凝狀態(tài)可能參與了CSF的發(fā)生發(fā)展，與既往研究結論一致[16]。紅細胞分布寬度水平升高多與CSF患者的炎癥性反應有關，推測是由于炎癥參與CSF過程的反應性結果，亦從另一角度提示炎癥可能參與了CSF的發(fā)病過程，在CSF的發(fā)生發(fā)展過程中可能起了重要作用。有研究提示阿托伐他汀20 mg/d治療CSF患者8周后可改善冠狀動脈血流儲備和降低血小板聚集率[17]，阿托伐他汀有抗炎、改善血管內皮功能等多效作用，提示改善血液黏滯度、抗炎治療對CSF患者有一定治療作用。

本研究結果還提示高敏C反應蛋白及同型半胱氨酸水平在CSF組患者中明顯升高。高敏C反應蛋白是一種非特異性的炎癥因子，是體內重要的炎性遞質，作為經(jīng)典的炎性標志物，高敏C反應蛋白是冠狀動脈粥樣硬化的獨立危險因素，可通過多種途徑參與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，已被確認是心血管事件的獨立預示因子，是動脈粥樣硬化的敏感指標。多項研究已經(jīng)提示，炎性細胞因子可能是內皮活性和炎癥的標識，是發(fā)生CSF的通路[18,19]。同型半胱氨酸是動脈粥樣硬化及其血栓并發(fā)癥的危險因素，易造成血管內皮、血小板損傷，導致血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)障礙。在自身氧化過程中產(chǎn)生的活性氧產(chǎn)物，具有內皮毒性作用而造成血管內皮損傷，從而導致血管舒張功能受限。同時可削弱內皮細胞的抗氧化能力、抑制一氧化氮合酶的合成和活性、抑制L精氨酸的轉運，從而減少一氧化氮的生成，使一氧化氮降解增加。Mustafa Y等[20]研究提示CSF患者血清同型半胱氨酸水平明顯高于正常對照，進一步分析顯示同型半胱氨酸水平與有癥狀CSF患者心電圖ST段壓低程度和慢血流嚴重程度顯著相關，Hakan T等[21]證實CSF患者血清內皮一氧化氮合酶明顯低于正常對照，并與TIMI幀數(shù)呈明顯負相關。我們推測CSF患者同型半胱氨酸代謝障礙通過各種途徑影響血管內皮功能，造成微循環(huán)功能失調，因此高水平含量的同型半胱氨酸作為一個重要環(huán)節(jié)參與CSF的發(fā)病機制。本研究進一步行Logistic回歸分析的結果提示高敏C反應蛋白與紅細胞分布寬度水平與CSF相關，再次明確了炎癥與血液高凝狀態(tài)可能參與CSF的發(fā)病機制，而且首次提出了紅細胞分布寬度在CSF發(fā)生發(fā)展中的重要作用，但本文高同型半胱氨酸未入選方程，下一步應擴大樣本量進一步研究。

總之，炎癥和血管內皮功能失調參與了CSF發(fā)生發(fā)展的病理生理過程，CSF患者可能存在血液黏稠度增加，血液處于高凝狀態(tài)的觀察。

[1]Voelker W，Euchner U，Dittmann H，et al．Long term clinical course of patients with angina and angiographically normal coronary arteries[J]．Clin Cardiol，1991，14（4）：307-311．

[2]Taner Sen．Coronary slow flow phenomenon leads to ST elevation myocardial infarction[J]．Korean Circ J，2013，43（3）：196-198．

[3]Leone MC，Gori T，F(xiàn)ineschi M．The coronary slow flow phenomenon：A new cardiac“Y”syndrome[J].Clin Hemorheol Microcirc，2008，39（1-4）：185-190．

[4]Li JJ，Wu YJ，Qin XW.Should slow coronary flow be considered as a coronary syndrome[J].Med Hypotheses，2006， 66（5）：953-956．

[5]Gibson CM，Cannon CP，Daley WI，et al.TIMI frame count：A quantitative method of assessing coronary artery flow[J]. Circulation，1996，93（5）：879-888.

[6]Tamble AA，Demany MA，Zimmerman HA，et al.Angina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries-a new angiographic finding[J].Am Heart J，1972，84（1）：66-71.

[7]Goel PK，Gupta SK，Aga1wal A，et al.Slow coronary flow：A distinct angiographic subgroup in syndromex[J].Angiology，2001，52（8）：507-514.

[8]Hawkins BM，Stavrakis S，Rousan TA，et al.Coronary slow flow：Prevalence and clinical correlations[J].Circ J，2012， 76（4）：936-942.

[9]Jesuthasan LS，Behrame JF，Thomas HM，et al.Prevalence of coronary slow flow in patients undergoing coronary angiogram in a large teaching hospital[J].Heart Lung Circ， 2009，18：S121.

[10]Behrame JF，Limaye SB，Horowitz JD，et al.The coronary slow flow phenomenon a new coronary microvascular disorder[J].Cardiology，2002，97（4）：197-202.

[11]Mangieri E，Macchiarelli G，Ciavolelia M，et al.Slow coronary flow：Clinical and histopathological features in patients with otherwise normal epicardial coronary arteries[J].Cathet Cardiovasc Diagn，1996，37（4）：375-381.

[12]Celebi H，Catakoglu AB，Kurtoglub H，et al.The relation between coronary flow rate，plasma endothelin 1 concentrations，and clinical characteristics in patients with normal coronary arteries[J].Cardiovasc Revasc Med，2008，9（3）：144-148.

[13]Camsarl A，Pekdemir H，Cicek D，et al.Endothelin 1 and nitric oxide concentrations and their response to exercise in patients with slow coronary flow[J].Circ J，2003，67（12）：1022-1028.

[14]Sezgin N，Barutcu I，Sezgin AT，et al.Plasma nitric oxide level and its role in slow coronary flow phenomenon[J]. Int Heart J，2005，46（3）：373-382.

[15]John FB.Defining the coronary slow flow phenomenon[J]. Circ J，2012，76（4）：818-820

[16]余勇芬.冠狀動脈慢血流患者血液黏滯度變化分析[J].山西醫(yī)科大學學報，2013，44（12）：945-947.

[17]程震鋒，蔣躍絨.阿托伐他汀對冠狀動脈血流緩慢患者冠狀動脈血流儲備和血小板聚集率的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（2）：70-72.

[18]Murtaza ED，Sinan AK，Mustafa C，et al.Increased circulating soluble CD40 levels in patients with slow coronary flow phenomenon：An observational study[J].Anadolu Kardiyol Derg，2013，13（1）：39-44.

[19]Kopetz V，Kennedy J，Heresztyn T，et al.Endothelial function，oxidative stress and inflammatory studies in chronic coronary slow flow phenomenon patients[J].Cardiology， 2012，121（3）：197-203.

[20]Mustafa Y，Ismail TO，Ali SS，et al.Plasma homocysteine is associated with ischemic findings without organic stenosis in patients with slow coronary flow[J].J Cardiol， 2013，61（2）：138-143.

[21]Hakan T，F(xiàn)erhat E，Erdal A，et al.Endothelial nitric oxide synthase levels and their response to exercise in patients with slow coronary flow[J].Cardiovasc J Afr，2013， 24（9-10）：355-359．

The clinical characteristics and risk factors of coronary slow flow phenomenon

CHEN ZhikuiJIANG QingjunHU WanyingZHOU JunboZHOU Jianqing
Department of Cardiology,Lihuili Hospital of Ningbo Medical Center,Ningbo315040,China

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics and risk factors of coronary slow flow phenomenon(CSF) retrospectively.MethodsA total of 38 CSF patients determined by TIMI frame count method according to coronary angiography and 38 patients with normal coronary flow were enrolled in this research.Clinical data and biochemical parameters were compared between the two groups.Multiple Logistic regression analysis was performed to determine the risk factors of CSF.Results TIMI frame count was significantly higher in CSF group[(33.49±5.82)vs(19.61±1.60)，P＜ 0.01].Baseline data analysis showed that level of smoking（47.4%vs 23.7%，P＜0.05）,fibrinogen（348.32±70.83 mg/dL vs 314.00±47.79 mg/dL,P＜0.05）and red cell distribution width[(13.22±0.87)%vs(12.73±0.47)%,P＜0.01],high sensitivity C-reactive protein[(2.21±0.70)mg/L vs(1.33±0.48)mg/L,P＜0.01],Homocysteine[(11.99±2.82)μmol/L vs(9.51± 2.47)μmol/L,P＜0.01]in CSF group were higher compared with the control group.Multiple Logistic regression analysis showed that high sensitivity C-reactive protein(OR=13.592,95%CI:3.795-48.675，P=0.000)and red blood cell distribution width(OR=3.906,95%CI:1.134-13.455，P=0.031)were the independent risk factors of CSF.Conclusion Increasing inflammatory and impaired vascular endothelial function may play a role in the pathogenesis of CSF.Patients with CSF are likely in hypercoagulable state.

Coronary slow flow phenomenon；Inflammation；Vascular endothelial function；High sensitivity C-reactive protein；Red blood cell distribution width

R543.3

B

1673-9701（2015）18-0026-04

2014-11-28）

浙江省寧波市社會發(fā)展重大擇優(yōu)委托項目（2011C51001）；浙江省寧波市自然科學基金（2013A610231）