無(wú)先兆偏頭痛患者的靜息態(tài)fMRI低頻振蕩振幅研究

付彩紅，李匡時(shí)，劉宏偉，張 勇，任 毅，譚中建，寧艷哲，鄒憶懷

無(wú)先兆偏頭痛患者的靜息態(tài)fMRI低頻振蕩振幅研究

付彩紅，李匡時(shí)，劉宏偉，張 勇，任 毅，譚中建，寧艷哲，鄒憶懷

目的 探討無(wú)先兆偏頭痛患者靜息態(tài)下腦功能區(qū)域低頻振蕩振幅的變化特點(diǎn)。方法 應(yīng)用功能磁共振成像技術(shù)分別采集無(wú)先兆偏頭痛患者(13例)，以及與偏頭痛患者年齡和性別相匹配的健康受試者(16名)靜息態(tài)的全腦功能圖像和數(shù)據(jù)，通過(guò)功能磁共振數(shù)據(jù)處理工具包對(duì)比分析偏頭痛患者和正常受試者靜息態(tài)下腦功能區(qū)的低頻振蕩振幅值差異。結(jié)果 與健康受試者相比，偏頭痛患者低頻振蕩振幅值顯著增強(qiáng)的腦區(qū)為右側(cè)顳上回、右側(cè)顳中回顳極、右側(cè)顳上回顳極、右側(cè)顳中回、羅蘭迪克島蓋、右側(cè)島葉(P<0.05)，其中右側(cè)島葉、右側(cè)前額葉皮層、內(nèi)側(cè)前額葉皮層相對(duì)集中。結(jié)論 靜息態(tài)下無(wú)先兆偏頭痛患者存在多個(gè)腦區(qū)的功能活動(dòng)異常增強(qiáng)的特征性變化，為從腦功能層面探討偏頭痛的神經(jīng)機(jī)制特點(diǎn)提供數(shù)據(jù)支持。

偏頭痛；靜息態(tài)；磁共振成像；腦功能區(qū)域；低頻振蕩振幅

偏頭痛是臨床上一種常見(jiàn)的周期性發(fā)作的神經(jīng)內(nèi)科疾患，常伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等自主神經(jīng)功能障礙，其發(fā)病率高，遷延難愈，嚴(yán)重影響人們的健康和生活質(zhì)量，目前已被世界衛(wèi)生組織列為影響人類健康的四大疾病之一[1，2]。既往研究提示偏頭痛發(fā)病存在腦功能障礙，與島葉-邊緣系統(tǒng)密切相關(guān)[3]，但只能部分解釋偏頭痛發(fā)病時(shí)伴有神經(jīng)功能缺失的現(xiàn)象，具體的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)還需進(jìn)一步研究。靜息態(tài)功能磁共振(fMRI)技術(shù)的發(fā)展為實(shí)現(xiàn)在結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上探測(cè)不同腦區(qū)的自發(fā)功能活動(dòng)的變化提供了有效手段。本研究采用低頻振蕩振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)分析方法，選取臨床上常見(jiàn)的無(wú)先兆偏頭痛患者為研究對(duì)象，以健康受試者為對(duì)照，對(duì)比分析無(wú)先兆偏頭痛患者在靜息態(tài)下腦區(qū)低頻振蕩振幅的變化特點(diǎn)，有助于促進(jìn)偏頭痛的病理生理機(jī)制研究，從而為臨床診斷及治療提供新的切入點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有病例均來(lái)源于2013年6月—2014年9月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診的無(wú)先兆偏頭痛患者以及社會(huì)上招募的志愿者13例，男3例，女10例，年齡23歲～45歲，病程1年～15年；同時(shí)納入16名健康志愿者作為對(duì)照組，其中男3名，女13名，年齡22歲～44 歲。兩組患者年齡、性別構(gòu)成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2004年國(guó)際頭痛學(xué)會(huì)(IHS)制定的“頭痛疾患的國(guó)際分類”(ICHD-2)中無(wú)先兆偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①18歲≤年齡≤55歲，男女均可；②右利手，符合無(wú)先兆偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③近3個(gè)月來(lái)，平均每月頭痛發(fā)作2次～6次；④有1年以上偏頭痛病史；體內(nèi)無(wú)金屬植入物，無(wú)fMRI檢測(cè)禁忌；⑤近3個(gè)月內(nèi)未服用精神類藥物，近兩周未服用血管活性藥物；⑥無(wú)長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛藥習(xí)慣；⑦患者本人簽署或由其直系親屬代簽知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①偏頭痛的首次發(fā)作在50歲以后；②合并有頭部外傷史、繼發(fā)性頭痛、緊張型頭痛、間歇性頭痛、叢集性頭痛等患者；③合并心血管、高血壓、消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；④精神病患者，過(guò)敏體質(zhì)，易合并感染及出血者；⑤近4周服用預(yù)防偏頭痛的藥物；⑥孕婦、哺乳期及經(jīng)期婦女；⑦不能理解配合檢查或有幽閉恐懼癥等其他MRI檢查禁忌者；⑧在MRI掃描中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的頭顱解剖結(jié)構(gòu)不對(duì)稱或有明確病變的；⑨1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)類似神經(jīng)影像學(xué)試驗(yàn)者。

1.5 剔除、脫落和中止標(biāo)準(zhǔn) ①凡不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤入的病例應(yīng)予剔除；②受試者依從性差，未按規(guī)定進(jìn)行功能磁共振檢查和安全性評(píng)價(jià)者應(yīng)予剔除；③發(fā)生嚴(yán)重不良事件或并發(fā)癥，不宜繼續(xù)而被中止試驗(yàn)的病例。

1.6 方法

1.6.1 數(shù)據(jù)采集 應(yīng)用北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院核磁室Siemens Novus 3.0T超導(dǎo)磁共振設(shè)備，對(duì)符合納入條件的無(wú)先兆偏頭痛患者和健康受試者分別進(jìn)行靜息態(tài)功能磁共振掃描和T1結(jié)構(gòu)像掃描。所有受試者待休息30 min平靜后開始進(jìn)行磁共振成像掃描，在掃描過(guò)程中維持視聽(tīng)封閉狀態(tài)，磁共振線圈固定，保持頭位不動(dòng)，戴上耳塞減少噪音對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響。具體掃描參數(shù)如下：全腦靜息態(tài)的功能成像采用單次激發(fā)平面回波的梯度回波成像(gradient echo-echo planar imaging，GRE-EPI)序列掃描，掃描參數(shù)為視場(chǎng)(FOV)：225×225，矩陣：64×64，層厚：3.5 mm，重復(fù)時(shí)間(TR)：2 000 ms，回波時(shí)間(TE)：30 ms，翻轉(zhuǎn)角：90°，掃描時(shí)間：8 min 10 s；T1結(jié)構(gòu)像采用T1加權(quán)快速擾相梯度回波(FSPGR)序列掃描，掃描參數(shù)為 FOV：225×225，矩陣：256×256，層厚：1 mm，TR：1 900 ms，TE：2.52 ms，翻轉(zhuǎn)角：90°，掃描時(shí)間：4 min 10 s。掃描期間，要求被試者保持清醒狀態(tài)且盡量不進(jìn)行思維活動(dòng)。

1.6.2 數(shù)據(jù)處理 應(yīng)用SPM8軟件包、Free Surfer軟件包、AFNI-SUMA軟件包、REST軟件包及AFNI軟件包實(shí)現(xiàn)影像數(shù)據(jù)預(yù)處理。具體處理過(guò)程如下：首先應(yīng)用自編軟件統(tǒng)一至AC-PC線，然后使用Free Surfer軟件包將每個(gè)受試者的T1結(jié)構(gòu)像進(jìn)行皮層分割后，再應(yīng)用AFNI-SUMA軟件包對(duì)所有皮層模型重新計(jì)算，將其轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)皮層空間模型；功能像數(shù)據(jù)預(yù)處理主要應(yīng)用SPM8軟件包對(duì)掃描所得的數(shù)據(jù)進(jìn)行時(shí)間校正和頭動(dòng)矯正，然后使用REST軟件包進(jìn)行去線性漂移，將其處理過(guò)的功能像與AC-PC對(duì)齊的T1像配準(zhǔn)，并投射到標(biāo)準(zhǔn)皮層模型中，得到預(yù)處理后的功能像后，使用AFNI軟件包進(jìn)行基于皮層的平滑，最后使用REST軟件包對(duì)預(yù)處理好的圖像進(jìn)行ALFF值的計(jì)算。

1.6.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPM8軟件包將單個(gè)被試者的局部一致性圖像進(jìn)行Fisher-Z轉(zhuǎn)換，對(duì)最終得到的偏頭痛患者組與健康受試者組的ALFF圖像之間進(jìn)行獨(dú)立t檢驗(yàn)，使用蒙特卡羅模擬迭代1 000次進(jìn)行簇校正，以限定簇大小，簇大小大于187 mm2。比較結(jié)果限定P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腦區(qū)。記錄有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異腦區(qū)的Talairach坐標(biāo)及t值，查看其具體解剖位置。

2 結(jié) 果

與健康受試者相比，偏頭痛患者ALFF值顯著增強(qiáng)的腦區(qū)為右側(cè)顳上回、右側(cè)顳中回顳極、右側(cè)顳上回顳極、右側(cè)顳中回、羅蘭迪克島蓋、右側(cè)島葉(P<0.05)，在右半球的島葉、前額葉皮層、內(nèi)側(cè)前額葉皮層相對(duì)集中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ALFF值降低的腦區(qū)。詳見(jiàn)表1、圖1。

表1 偏頭痛組ALFF值顯著增強(qiáng)的腦區(qū)

圖1 偏頭痛患者ALFF值顯著增強(qiáng)的腦區(qū)

3 討 論

偏頭痛屬于中醫(yī)學(xué)“頭風(fēng)”范疇，其發(fā)病與風(fēng)邪、寒邪和血瘀關(guān)系最為密切?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)偏頭痛的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)尚未明確，目前占主導(dǎo)地位的主要是血管學(xué)說(shuō)、神經(jīng)學(xué)說(shuō)及三叉神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)三種[5，6]。近年來(lái)隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，偏頭痛發(fā)病機(jī)制被賦予了新的內(nèi)容形式，使人們能更加客觀、科學(xué)地了解偏頭痛發(fā)作時(shí)大腦結(jié)構(gòu)和功能的變化特點(diǎn)，能為偏頭痛的臨床診療提供必要的信息。因此本研究應(yīng)用fMRI技術(shù)，選取臨床最為常見(jiàn)的無(wú)先兆偏頭痛患者為觀察對(duì)象，進(jìn)行神經(jīng)機(jī)制可視化研究的探索。

目前fMRI技術(shù)已在偏頭痛研究上得到廣泛應(yīng)用。大多基于任務(wù)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)了與偏頭痛信息傳輸相關(guān)功能活動(dòng)異常變化的腦區(qū)，主要包括前額皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)、顳葉、扣帶回、丘腦及島葉等區(qū)域[7，8]。而靜息態(tài)fMRI是人體在休息、無(wú)任務(wù)、清醒狀態(tài)下進(jìn)行功能磁共振掃描得出的腦功能成像，能更準(zhǔn)確的描述大腦自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)變化特征，反映不同腦區(qū)之間的局部特征及遠(yuǎn)隔腦區(qū)功能相關(guān)性[9]，因此靜息態(tài)腦功能變化是目前疾病研究的熱點(diǎn)之一?；谘芯磕康牟煌?，靜息態(tài)的腦功能研究采用的方法也多種多樣，主要有ALFF研究、種子點(diǎn)功能連接分析方法、獨(dú)立成分分析方法(independent component analysis，ICA)及效應(yīng)連接方法等[10]。其中基于體素的形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者在扣帶回皮質(zhì)、眶額葉皮層、額下回、顳葉及腦島的灰質(zhì)密度降低[11]。張勇等[12]應(yīng)用功能連接度分析方法對(duì)無(wú)先兆偏頭痛患者的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)顳葉和頂下小葉、后扣帶回等多個(gè)腦區(qū)與后扣帶回的功能連接度減低。Xue等[13]通過(guò)ICA方法獲得無(wú)先兆偏頭痛患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)主要包括內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、后扣帶回及楔前葉，與正常受試者相比，偏頭痛患者的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的島葉區(qū)域連接強(qiáng)度增強(qiáng)。

低頻振蕩振幅分析方法是從腦代謝能量角度研究大腦靜息態(tài)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的有效方法，其敏感度和特異度相對(duì)較高，與解剖位置完全對(duì)應(yīng)，能更加準(zhǔn)確地反映靜息狀態(tài)下腦功能神經(jīng)元活動(dòng)的變化特點(diǎn)[14]。本研究應(yīng)用低頻振蕩振幅分析方法發(fā)現(xiàn)與健康受試者相比，偏頭痛患者ALFF值顯著增強(qiáng)的腦區(qū)為右側(cè)顳上回、右側(cè)顳中回顳極、右側(cè)顳上回顳極、右側(cè)顳中回、羅蘭迪克島蓋(亦稱右額蓋區(qū))、右側(cè)島葉，其中在島葉、前額葉皮層、內(nèi)側(cè)前額葉皮層腦區(qū)相對(duì)集中，該結(jié)果與既往研究基本一致[7，8]。島葉作為中樞神經(jīng)通路的重要節(jié)點(diǎn)，直接或間接地參與痛覺(jué)感知、痛覺(jué)情緒和痛覺(jué)認(rèn)知編碼過(guò)程，并且和很多腦區(qū)之間存在交互作用，其結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)在一定程度上可能反映情感處理在偏頭痛患者的潛在改變[13]。因此島葉在疼痛感知、傳輸和處理過(guò)程中扮演了重要角色。Moulton等[7]驗(yàn)證了從顳極至丘腦枕的神經(jīng)纖維通路，發(fā)現(xiàn)顳極在偏頭痛患者中扮演了非典型角色。前額葉皮層是初級(jí)和次級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層外的全部額葉皮層，與認(rèn)知、情感、學(xué)習(xí)記憶等功能有關(guān)，額葉的功能受損會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)功能的改變[15]。有研究發(fā)現(xiàn)前額葉皮質(zhì)對(duì)疼痛刺激相對(duì)“敏感”，能通過(guò)腦干間接參與疼痛調(diào)節(jié)，影響疼痛的下行傳導(dǎo)通路，并進(jìn)一步推測(cè)靜息態(tài)下偏頭痛患者前額皮質(zhì)區(qū)的ALFF值顯著增高，可能反映有先兆偏頭痛患者疼痛下行調(diào)節(jié)功能的異常[15]。偏頭痛患者在靜息下的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(包括內(nèi)側(cè)額葉-頂葉皮層)在執(zhí)行和管控疼痛神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(包括側(cè)額葉-頂葉皮質(zhì))中關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)[16]，有助于揭示偏頭痛患者大腦功能相互作用的生理基礎(chǔ)機(jī)制。

本研究采用低頻振蕩振幅方法通過(guò)對(duì)比分析靜息態(tài)下無(wú)先兆偏頭痛患者與健康受試者功能磁共振成像特點(diǎn)，從腦功能神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)方面探討了無(wú)先兆偏頭痛患者的異常腦功能區(qū)變化特點(diǎn)，有助于促進(jìn)對(duì)無(wú)先兆偏頭痛神經(jīng)機(jī)制的理解。然而該研究尚有一定局限性。首先試驗(yàn)研究中采集的樣本量相對(duì)偏少，需要在更大的群體中進(jìn)行驗(yàn)證。其次本研究?jī)H限于無(wú)先兆偏頭痛這一種類型，對(duì)于其他類型偏頭痛患者的相應(yīng)功能腦區(qū)的神經(jīng)元活動(dòng)特征有待進(jìn)一步探討。另外臨床研究表明中醫(yī)療法是治療偏頭痛的有效手段，但有學(xué)者始終對(duì)偏頭痛的中醫(yī)研究質(zhì)量存在質(zhì)疑，并提出客觀規(guī)范方法的重要性[17]。因此在今后研究中應(yīng)充分利用功能磁共振成像這一可視化的技術(shù)手段，加強(qiáng)與偏頭痛臨床特征(發(fā)作頻率、疼痛強(qiáng)度等)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及中醫(yī)證候方面相結(jié)合，為更加全面、客觀、科學(xué)地認(rèn)識(shí)偏頭痛的病因及發(fā)病機(jī)制提供廣泛的數(shù)據(jù)支撐。

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(本文編輯 郭懷印)

Abnormal Amplitude of Low-frequency Fluctuation during the Resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging in Migraine Patients without Aura

Fu Caihong，Li Kuangshi，Liu Hongwei，Zhang Yong，Ren Yi，Tan Zhongjian，Ning Yanzhe，Zou Yihuai

Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China

Zou Yihuai

Objective To investigate the characteristic of brain regional amplitude of low-frequency fluctuation(ALFF) in patients with migraine without aura.Methods Thirteen migraine patients without aura and 16 healthy control subjects well matched in gender and age with migraine patients，were enrolled and collected the whole brain functional images and data using resting-state functional magnetic resonance imaging (fMRI) technique.Then we compared and analyzed the ALFF value difference between migraine patients and healthy subjects by Resting-State fMRI Data Analysis Toolkit.Results Compared with healthy controls，migraine patients showed increased ALFF value in the right superior temporal gyrus，right middle temporal gyrus temporal pole，right superior temporal gyrus temporal pole，right middle temporal gyrus，rolandic operculum and right insula lobe (P<0.05).Among of them，insular lobe，prefrontal cortex，and medial prefrontal cortex in the right brain region relatively centralized and increased.Conclusion During the resting-state，migraine patients without aura had the characteristics of the abnormal enhancement of the neural activities and functions in multiple brain regions.

migraine；resting-state；functional magnetic resonance imaging；brain regions；amplitude of low-frequency fluctuation

北京市高等學(xué)校青年英才計(jì)劃項(xiàng)目(No.YETP0823)；北京中醫(yī)藥大學(xué)在讀研究生資助項(xiàng)目(No.2014-JYBZZ-XS-142)

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院(北京 100700)

鄒憶懷，E-mail:zouyihuai2004@163.com

R742.2 R259

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．16．007

1672-1349(2015)16-1833-04

2015-03-11)