高強(qiáng)度聚焦超聲及其聯(lián)合甲氨蝶呤治療剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠療效對比

吳 琳，何 佳△，劉曉芳，牟 燕，黃國華

(1.四川省遂寧市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科 629000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院 400010)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

高強(qiáng)度聚焦超聲及其聯(lián)合甲氨蝶呤治療剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠療效對比

吳 琳1，何 佳1△，劉曉芳1，牟 燕1，黃國華2

(1.四川省遂寧市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科 629000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院 400010)

目的 比較高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)、甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲(MTX+HIFU)治療剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠的臨床療效。方法將40例診斷明確的子宮下段瘢痕妊娠(CSP)患者分為兩組：HIFU組20例行HIFU治療，MTX+HIFU組20例行MTX 50 mg，第1、3天連續(xù)肌肉注后再行HIFU治療，比較兩組患者治療后血β-HCG水平變化情況、清宮時(shí)陰道出血量，平均住院時(shí)間、月經(jīng)恢復(fù)正常時(shí)間、超聲提示術(shù)后子宮恢復(fù)情況，并進(jìn)行隨訪。結(jié)果兩組患者療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后血β-HCG恢復(fù)時(shí)間、陰道出血量、平均住院天數(shù)、月經(jīng)恢復(fù)正常時(shí)間方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中，HIFU組血β-HCG恢復(fù)時(shí)間長、平均住院時(shí)間短、陰道出血量較多，MTX+HIFU組血β-HCG恢復(fù)時(shí)間短、平均住院時(shí)間稍長、陰道出血量少。兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論HIFU聯(lián)合MTX治療CSP的療效優(yōu)于HIFU治療。

甲氨蝶呤；高強(qiáng)度聚焦超聲；瘢痕；妊娠

子宮下段瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy，CSP)是指胚胎著床于剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮切口瘢痕處，是一種少見但后果嚴(yán)重的異位妊娠，約占異位妊娠的6.1%[1]。隨著剖宮產(chǎn)率及二胎率的增加，該病的發(fā)生率明顯上升。目前，CSP的發(fā)生率已達(dá)1/1 800～1/2 216[2]。近年來對子宮瘢痕妊娠開展了多種臨床治療。單藥物治療療程長，療效不確切，恢復(fù)慢；子宮局部病灶切除術(shù)中出血多，擴(kuò)大子宮瘢痕處的創(chuàng)面，增加了再次瘢痕妊娠的風(fēng)險(xiǎn)；介入治療可能引起栓塞后綜合征，包括下腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等，且可能導(dǎo)致卵巢功能下降，影響月經(jīng)及生育功能等[3]；子宮切除后對女性內(nèi)分泌軸的完整性有一定影響，喪失生育功能，造成嚴(yán)重的身心損傷。所以，選擇合適有效的治療方法是CSP治療的關(guān)鍵。本研究基于前期研究結(jié)果，采用隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)治療子宮瘢痕妊娠安全有效，并結(jié)合甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)證實(shí)其是否增強(qiáng)HIFU治療效果，減少并發(fā)癥，縮短患者住院時(shí)間，節(jié)約經(jīng)濟(jì)成本。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1 資料與方法

1．1 一般資料 收集2014年1月至2015年3月在遂寧市中心醫(yī)院診治的子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮切口瘢痕妊娠患者40例，均為子宮下段橫切口剖宮產(chǎn)術(shù)后子宮切口瘢痕妊娠患者。年齡21～43歲，平均(32.91±4.76)歲；孕5～10周，平均(6.90±1.06)周；剖宮產(chǎn)次數(shù)1～2次，中位數(shù)為1次；距前次剖宮產(chǎn)時(shí)間為0.5～17.0年，平均(4.42±2.40)年；HIFU組血HCG濃度范圍1 567.93～23 924.83 mIU/mL，中位數(shù)為12 140.95 mIU/mL；MTX+HIFU組血HCG濃度范圍451.00～21 727.90 mIU/mL，中位數(shù)為11 174.40 mIU/mL。停經(jīng)37～70 d，31例陰道不規(guī)則流血，5例是院外流產(chǎn)失敗后反復(fù)陰道流血轉(zhuǎn)入本院。所有患者陰道彩超顯示：宮腔內(nèi)未見明顯孕囊，在子宮下段頸體交界處可見孕囊或團(tuán)塊，團(tuán)塊內(nèi)或周邊可見高速低阻血流信號，阻力指數(shù)(RI)多數(shù)小于0.5[4]。兩組患者在年齡、孕周、孕產(chǎn)次、病灶大小、治療前血HCG值、剖宮產(chǎn)次數(shù)、距末次分娩時(shí)間等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2 方法

1.2.1 HIFU治療設(shè)備 采用重慶海扶(HIFU)技術(shù)有限公司生產(chǎn)的JC200型高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療儀，利用體外高能量超聲波聚焦于剖宮產(chǎn)切口瘢痕妊娠組織產(chǎn)生瞬間高溫(60～100 ℃)導(dǎo)致胚胎組織血供中斷。腸道準(zhǔn)備：術(shù)前3 d流質(zhì)飲食，禁食含白砂糖的飲料及牛奶、豆?jié){等，手術(shù)當(dāng)天清潔灌腸；皮膚準(zhǔn)備：手術(shù)當(dāng)天備皮、皮膚脫脂、脫氣；手術(shù)當(dāng)天早晨安置并保留導(dǎo)尿管；合血。

1.2.2 治療方式

1.2.2.1 HIFU組治療 患者俯臥于治療床，給予鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物(枸櫞酸芬太尼注射液、注射用咪達(dá)唑侖)。向膀胱內(nèi)注入生理鹽水，同時(shí)使用聲窗適配球推擠腸道，暴露病變部位并保證聲通道內(nèi)無腸道。確定治療范圍及層面，治療參數(shù)：頻率0.85 Hz，定點(diǎn)1～2 s，休息2～6 s，定點(diǎn)可持續(xù)20～40 s，功率300～400 W。手術(shù)開始時(shí)及手術(shù)結(jié)束時(shí)均行六氟化硫微泡造影顯示植入部位血供變化情況。術(shù)中根據(jù)患者反應(yīng)調(diào)整輻照功率、輻照時(shí)間及間隔休息時(shí)間，以完成治療計(jì)劃。

1.2.2.2 MTX+HIFU組治療

1.2.2.2.1 MTX機(jī)制 MTX為抗葉酸類抗代謝類藥物，能抑制二氫葉酸還原酶，抑制DNA合成及細(xì)胞復(fù)制，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，使滋養(yǎng)細(xì)胞變性、壞死、脫落、吸收，在治療剖宮產(chǎn)后瘢痕妊娠中有效減少清宮術(shù)中出血量。

1.2.2.2.2 術(shù)前準(zhǔn)備 同HIFU組。

1.2.2.2.3 治療經(jīng)過 患者確診分組后，常規(guī)MTX 50 mg肌注，第1、3天連續(xù)肌肉注射，第3天監(jiān)測血HCG，同時(shí)行HIFU治療(同HIFU組)。

1.2.3 治療后處理 治療后常規(guī)用縮宮素3 d促進(jìn)子宮收縮，必要時(shí)抗菌藥物治療、補(bǔ)液支持。治療后72 h行彩超引導(dǎo)下清宮術(shù)。

1.2.4 治療后觀察指標(biāo)

1.2.4.1 近期觀察指標(biāo) 包括體溫、脈搏、呼吸、血壓、陰道出血量、雙下肢足背動(dòng)脈搏動(dòng)及皮溫情況。術(shù)后第3天：復(fù)查血常規(guī)、凝血功能、血HCG。清宮術(shù)時(shí)觀察陰道出血量。彩超隨訪瘢痕切口處組織大小。

1.2.4.2 遠(yuǎn)期觀察指標(biāo) 術(shù)后1、3、6個(gè)月，了解患者月經(jīng)恢復(fù)情況(包括經(jīng)期、經(jīng)量、周期、有無痛經(jīng))，血HCG水平監(jiān)測直到正常為止。

1.2.5 臨床有效性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)治療結(jié)束時(shí)微泡造影提示植入部位灌注明顯減少或消失；(2)治療后1周行彩色多普勒超聲提示病灶區(qū)域血流信號消失或明顯減少；(3)治療后血β-HCG顯著降低；(4)治療后清宮時(shí)陰道流血明顯減少；(5)月經(jīng)復(fù)潮后月經(jīng)周期、經(jīng)期及經(jīng)量無明顯異常；(6)患者卵巢功能及生育能力無明顯影響。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 HIFU組與MTX+HIFU組在治愈率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療效果相同。經(jīng)單因素方差分析顯示，兩組患者在治療后血HCG恢復(fù)時(shí)間、病灶大小、平均住院時(shí)間、月經(jīng)恢復(fù)正常時(shí)間方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)MTX+HIFU組較HIFU組血HCG恢復(fù)時(shí)間短，平均住院時(shí)間短、月經(jīng)恢復(fù)正常時(shí)間短，見表2。

表2 兩組患者療效比較[M(P25～P75)]

2.2 兩組患者陰道出血量比較 使用目測法(實(shí)際出血量=目測法)評估兩組患者治療后行清宮術(shù)中出血量，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組患者陰道出血量比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，MTX+HIFU組清宮時(shí)陰道出血量少于HIFU組出血量。

表3 兩組患者清宮術(shù)中陰道出血量的比較

2.3 影像學(xué)變化 MTX聯(lián)合HIFU治療結(jié)束后立即行六氟化硫微泡造影，其中，37例患者未見明顯血流信號，3例仍有部分血流信號，術(shù)后即刻治療有效率達(dá)92.5%，見圖1。

A：治療前，植入部位血供豐富(箭頭處)；B：治療后即刻超聲造影顯示植入部位無明顯血供。

圖1 MTX+HIFU組治療前、后超聲造影對比

MTX聯(lián)合HIFU治療前、后MRI比較，治療前MRI顯示孕囊植入子宮下段切口處，距離漿膜面2 mm；治療后1個(gè)月復(fù)查MRI顯示孕囊消失，子宮基本恢復(fù)正常。

A、B：術(shù)前MRI，顯示孕囊植入子宮下段切口處，距離漿膜面2 mm；C、D：治療后1個(gè)月復(fù)查MRI，顯示孕囊消失，子宮基本恢復(fù)正常。

圖2 MTX+HIFU組術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月MRI對比圖

2.4 HIFU治療結(jié)果 超聲消融治療時(shí)間20～1 755 min，平均(83.80±45.60)min；平均輻照時(shí)間120～1 250 s，平均(627.80±360.30)s；輻照功率300～400 W,平均(377.80±30.80)W；平均輻照強(qiáng)度180～680 s/h,平均(463.60±129.90)s/h。

2.5 預(yù)后觀察 動(dòng)態(tài)監(jiān)測兩組患者治療后血HCG下降情況、陰道流血量、月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間、病灶大小。HIFU組20例患者治療后3～7 d在超聲引導(dǎo)下行清宮術(shù)，術(shù)中出血量50～200 mL，其中，1例患者因病灶完全植入肌層，清宮困難，隨訪觀察血β-HCG水平及包塊情況，患者術(shù)后HCG下降明顯，但病灶逐漸增大，使用MTX后無緩解，術(shù)后2周突發(fā)大出血，急診手術(shù)病灶切除；其余19例患者HIFU治療清宮術(shù)后1～3個(gè)月血β-HCG水平、月經(jīng)恢復(fù)正常，包塊縮小或消失；MTX+HIFU組20例患者HIFU治療前常規(guī)MTX 50 mg肌肉注射，第1天、第3天連續(xù)肌肉注射，第3天監(jiān)測血HCG，再行HIFU治療，治療后3～7 d在超聲引導(dǎo)下行清宮術(shù)，術(shù)中出血量20～100 mL，4例患者術(shù)后陰道少量流血，流液、流血持續(xù)時(shí)間7～15 d，無1例出現(xiàn)繼發(fā)感染；血β-HCG在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)降至正常水平，月經(jīng)恢復(fù)正常，包塊縮小或消失。

2.6 不良反應(yīng)及并發(fā)癥 術(shù)中患者不良反應(yīng)為下腹脹痛、骶尾部脹痛及皮膚燙，余無特殊；1例患者術(shù)后出現(xiàn)下腹部脹痛，4例患者術(shù)后陰道少量流血，1例患者出現(xiàn)雙下肢輕微酸脹，恢復(fù)飲食后消失。其余未訴明顯不適。

3 討 論

目前，剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠病因尚未明確，可能與剖宮產(chǎn)時(shí)子宮內(nèi)膜受損[5]；剖宮產(chǎn)切口錯(cuò)位縫合及感染、愈合不良；絨毛部分伸展到子宮下段切口瘢痕處等有關(guān)。因目前剖宮產(chǎn)率及二胎率的不斷提高，其發(fā)病率隨超聲診斷水平的提高有逐漸升高的趨勢，由于早期診斷較困難，易誤診、漏診，子宮切口瘢痕妊娠也成為婦科醫(yī)師比較棘手的問題，如處理不及時(shí)，可出現(xiàn)大量難以控制的子宮出血，嚴(yán)重危及患者生命[6]。

傳統(tǒng)的治療方法如藥物、介入、宮腹腔鏡聯(lián)合、子宮局部病灶切除，其他治療失敗時(shí)子宮切除[7]等越來越不能滿足目前治療的需要，臨床醫(yī)師希望在治療的同時(shí)將對人體的損傷減少到最小。國內(nèi)外學(xué)者對CSP的治療提出了更多的治療策略。HIFU已廣泛應(yīng)用于臨床治療，其通過超聲波的熱效應(yīng)及空化效應(yīng)造成細(xì)胞壞死、組織缺血而阻斷切口部位妊娠組織周圍血供，使胚胎逐漸壞死，降低血HCG，減少清宮術(shù)時(shí)的出血。MTX作為一種療效確切的葉酸拮抗劑，廣泛用于臨床化療，給藥后24 h內(nèi)即可發(fā)揮抑制二氫葉酸還原酶的作用，截?cái)嗨臍淙~酸的形成途徑，達(dá)到抑制細(xì)胞內(nèi)胸腺嘧啶核苷酸合成的作用，殺死滋養(yǎng)細(xì)胞[8]。妊娠時(shí)，機(jī)體內(nèi)的滋養(yǎng)細(xì)胞增殖非?；钴S，因此，對妊娠患者給予MTX，可以有效地抑制二氫葉酸還原酶的作用，導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞死亡，最終致使胚胎停止發(fā)育、壞死[9]。而MTX聯(lián)合HIFU阻斷切口部位妊娠組織周圍血供更有效，使胚胎逐漸壞死，降低血HCG，減少清宮術(shù)時(shí)的出血,有效降低了對子宮的傷害[10]。聯(lián)合HIFU治療，為剖宮產(chǎn)瘢痕妊娠提供了一種新的治療手段。

本研究表明MTX+HIFU組治療的有效性及安全性高于HIFU組。兩組治療中患者無特殊不適，主要不良反應(yīng)為下腹部脹痛、皮膚燙、骶尾部脹痛，手術(shù)結(jié)束后癥狀緩解或消失。本研究表明超聲消融治療CSP是安全、有效的，為臨床應(yīng)用提供了基礎(chǔ)，尤其是種植部位較深的患者，減少了其大出血的風(fēng)險(xiǎn)。而MTX聯(lián)合HIFU治療能增強(qiáng)HIFU治療子宮瘢痕妊娠的安全性及有效性，縮短了患者住院時(shí)間，節(jié)約了經(jīng)濟(jì)成本，保留了組織器官完整性。MTX聯(lián)合HIFU治療作為一種新的治療手段，創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、保留了器官的完整性，值得臨床進(jìn)一步研究推廣應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.35.038

吳琳(1980-)，主治醫(yī)師，本科，主要從事臨床婦科研究?！?/p>

,Tel：18008258818；E-mail:hejia0820@sina.com。

R714.2;R445.1

B

1671-8348(2015)35-5012-04

2015-05-12

2015-07-04)