臨床藥師參與一例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的循證治療

尹思敏 ，柳汝明，聶彩霞(.大理市第一人民醫(yī)院臨床藥學室，云南 大理 67000;.昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院臨床藥學科，云南 昆明 650000)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，主要癥狀為肢體疼痛、麻木，自主神經(jīng)功能障礙和運動障礙，嚴重影響患者生活［1-2］。其發(fā)病機制尚不完全清楚，目前臨床上采用的各種治療措施的證據(jù)強弱不等，某些治療的優(yōu)劣性仍存在爭議［3］。現(xiàn)結合臨床具體病例，運用循證醫(yī)學證據(jù)分級和檢索的方法，對DPN 的治療進行探討。

1 病例資料

男性患者，50 歲，職員。因煩渴、多飲、多尿、消瘦10 年，視物模糊、四肢麻木、乏力而就診?；颊?0 年前無明顯誘因出現(xiàn)煩渴、多飲(每日飲水300 ～4 500 ml)、多尿(每日尿量3 000 ～3 500 ml)、消瘦，伴夜尿增多(每夜2 ～3 次)、視物模糊、四肢麻木、乏力，診斷為2 型糖尿病，開始服用阿卡波糖片聯(lián)合二甲雙胍片降糖治療4 年，使用精蛋白生物合成人胰島素注射液(預混30R)降糖治療3 年，后因血糖控制不佳，改用甘精胰島素筆芯16 U 睡前皮下注射聯(lián)合阿卡波糖片早晨100 mg、中午50 mg、夜間100 mg 降糖治療，目前空腹血糖水平波動于12 ～13 mmol/L，血糖控制不佳。既往無特殊病史，無吸煙酗酒史。無特殊家族史。入院體格檢查:身高1.74 m，體質量73 kg，身體質量指數(shù)為24.11 kg/m2，脈搏75 次/min，呼吸19 次/min，血壓(收縮壓/舒張壓)99/75 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa);心、肺檢查未見異常，全腹軟，肝脾未觸及，雙下肢無浮腫，足背動脈搏動可，足跟腱反射減弱，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未引出病理征。實驗室檢查:空腹血糖為11.0 mmol/L，餐后2 h血糖為17.27 mmol/L，糖化血紅蛋白含量為10.1%，血脂、肝功能、腎功能、甲狀腺功能檢查均未見異常。診斷:2 型糖尿病伴DPN、糖尿病視網(wǎng)膜病變。

2 方法與結果

2.1 評估患者情況并提出問題

患者既往有糖尿病史10 年，血糖控制不佳，出現(xiàn)DPN，嚴重影響日常工作、生活。據(jù)此，提出針對該患者的具體臨床問題:(1)強化血糖控制在DPN 治療中的作用如何?(2)對DPN患者，針對病理機制，選擇哪幾種一線藥物治療?(3)甲基維生素B12能緩解DPN 嗎?

2.2 證據(jù)檢索

2.2.1 檢索資源:計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方醫(yī)學網(wǎng)，檢索時間為從數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建至2014 年6 月。

2.2.2 檢索策略和結果:根據(jù)證據(jù)分級，查找有關的臨床指南、系統(tǒng)評價、Meta 分析和多中心、大樣本的隨機對照試驗。語種限制為中文;檢索詞為“糖尿病周圍神經(jīng)病變”“系統(tǒng)評價”“Meta 分析”“隨機對照試驗(RCT)”。根據(jù)以上原則及相關性，對檢出文獻逐篇閱讀文題和摘要，排除重復文獻，并排除聯(lián)合用藥及有關中藥治療的文獻，從中篩選出與臨床問題密切相關的10 篇系統(tǒng)評價(Meta 分析)、1 篇RCT，見表1。因臨床指南數(shù)量較多，患者納入標準和治療措施適用范圍不同，故根據(jù)該患者情況，并結合如下質量評價標準:是否基于當前最佳證據(jù);是否給推薦級別;是否討論了成本-效益，最后僅采用中國糖尿病協(xié)會制定的《中國2 型糖尿病防治指南(2010版)》［4］(以下簡稱《指南》)。

表1 DPN 治療藥物文獻檢索結果Tab 1 Literature retrieval results on therapeutic drugs for diabetic perineuropathy

2.3 證據(jù)質量評價

2.3.1 證據(jù)的真實性:仔細閱讀檢索的系統(tǒng)評價(Meta 分析)后，認為其提出的研究問題清楚，有明確的納入和排除標準(均納入RCT)，檢索文獻較系統(tǒng)、全面，文獻質量評價標準統(tǒng)一恰當，可重復性好，論證強度高，可直接評價其結果的重要性和適用性。

2.3.2 證據(jù)的重要性:(1)強化血糖控制是否能逆轉糖尿病神經(jīng)病變?《指南》［4］指出:積極嚴格地控制高血糖并保持血糖穩(wěn)定是預防和治療DPN 的最重要措施。對已患DPN 的患者，目前雖無證據(jù)證明嚴格控制血糖能逆轉神經(jīng)病變，但控制血糖仍是糖尿病患者治療的基礎，對改善癥狀、延緩病情發(fā)展具有重要意義。(2)針對病理機制的治療:①α-硫辛酸是體內三磷酸腺苷產(chǎn)生過程中必不可少的輔因子，參與三羧酸循環(huán)，能有效地對抗多種氧自由基，由其藥理機制推測其或許可對抗DPN 時顯著增加的超氧化物，但對其的臨床療效仍存在爭議?！吨改稀吠扑]使用α-硫辛酸能改善DNP 患者癥狀。有Meta 分析納入了18 個RCT、1 268 例患者，以視覺模擬評分法評判疼痛，以自覺癥狀，腱、膝反射及肌電圖神經(jīng)傳導速度為評判標準，結果提示，治療組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.30，95%CI=1.21 ～1.39);納入研究的文獻顯示α-硫辛酸不良反應較輕，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐，與對照組比較，不增加不良反應/事件的發(fā)生率［5］。另一項Meta 分析納入了6 個RCT、1 271 例患者，結果顯示，α-硫辛酸與安慰劑比較，患者的神經(jīng)癥狀總評分較基線下降明顯(SMD=-0.618，95%CI= -0.867 ～-0.369，P＜0.001);α-硫辛酸治療組不良反應發(fā)生率與對照組的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)［6］。一項小樣本RCT 納入了52 例DPN 患者，隨機分為治療組和對照組各26 例，比較2 組患者治療前后神經(jīng)傳導速度及感覺癥狀和總體治療效果，結果顯示，2 組患者的感覺癥狀及神經(jīng)傳導速度均較治療前有改善，治療組改善優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)［7］。可見，α-硫辛酸靜脈注射能顯著改善DPN 患者癥狀，且不良反應較輕。②前列腺素E1是一種高效生理活性物質，具有抑制血小板聚集、防止動脈硬化形成及擴張血管平滑肌的作用，可改善缺血區(qū)微循環(huán)的血流。有Meta 分析納入了前列地爾(前列腺素E1的脂微球制劑)的13 項研究，以療效、神經(jīng)傳導速度為評判標準，結果顯示，前列地爾治療組的有效率明顯高于對照組(76.8%相對56.1%，χ2= 91.58，P＜0.001，OR= 4.55，95%CI= 3.35 ～6.20);這13 項研究中，共8 項報道了24 例(占5.8%)患者出現(xiàn)輕微副作用，主要是在靜脈滴注時出現(xiàn)肢體靜脈潮紅、頭暈、頭痛和顏面潮紅等，癥狀均在停藥后消失，未作特殊處理［8］。有系統(tǒng)評價共納入31 個RCT、2 497 例DPN 患者，結果顯示，前列腺素E1改善DPN 癥狀及體征均優(yōu)于B 族維生素、安慰劑及其他改善微循環(huán)藥物(RR=1.75，95%CI=1.54 ～2.00;RR合并=1.57，95%CI=1.42 ～1.74;RR=1.31，95%CI=1.19 ～1.45)，前列腺素E1對DPN 神經(jīng)傳導速度的改善亦優(yōu)于B 族維生素、安慰劑以及其他改善微循環(huán)藥物;其中共有16個研究中患者用藥后出現(xiàn)不良反應，15 個研究報道不良反應均較輕微，主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、心痛、消化道反應、注射部位疼痛紅腫、靜脈炎、出血，均在減慢滴注速度后消失，極少數(shù)需停藥后方緩解，有1 個研究報道不良反應較多［9］?？梢姡傲邢偎谽1注射液能顯著減輕DPN 患者的臨床癥狀及神經(jīng)傳導速度，且未見明顯不良反應。③醛糖還原酶抑制劑通過抑制醛糖還原酶活性，減少山梨醇和果糖在周圍神經(jīng)組織的沉積，以達到改善糖尿病神經(jīng)病變的效果，但對其臨床療效一直存在較大爭議。有系統(tǒng)評價共納入14 個RCT，包括1 513 例DPN 患者，其中依帕司他組744 例，對照組769 例(安慰劑組420 例、甲鈷胺組349 例)［10］。Meta 分析結果顯示，依帕司他對DPN 臨床癥狀、正中運動神經(jīng)傳導速度的改善優(yōu)于安慰劑(RR= 1.14，95%CI= 1.02 ～1.28;WMD= 1.62，95%CI=0.94 ～2.30);依帕司他對腓運動神經(jīng)傳導速度的改善優(yōu)于甲鈷胺(WMD=4.59，95%CI=O.24 ～8.94);而對DPN 臨床癥狀、正中運動及感覺、腓感覺神經(jīng)傳導速度的療效，依帕司他與甲鈷胺的差異無統(tǒng)計學意義;有9 個研究報道了不良反應，結果顯示均較輕微，依帕司他的安全性較好。有系統(tǒng)評價納入標準的試驗共19 個，所有試驗均以神經(jīng)傳導速度為唯一的終點指標，用正中和腓腸神經(jīng)的運動支以及正中和腓腸神經(jīng)的感覺支的神經(jīng)傳導速度來評價治療的有效性。試驗共涉及4 種不同的醛糖還原酶抑制劑，時間4 ～208 周(中位數(shù)為24 周)［11］。結果顯示，治療組與對照組比較，正中和腓腸運動神經(jīng)的傳導速度下降有改善，但程度較小(WMD=0 .66，95%CI=0.18 ～1.44;WMD=0.53，95%CI=0.02 ～1.04);并未發(fā)現(xiàn)醛糖還原酶抑制劑治療對感覺神經(jīng)病變的改善，而這種小感覺神經(jīng)纖維的退變是糖尿病患者最常見的神經(jīng)病變綜合征的主要原因。④甲基維生素B12是維生素B12的衍生物，在中央鈷分子上結合了1 個甲基基團，可參與物質的甲基轉換以及核酸、蛋白質和脂質的代謝。有系統(tǒng)評價共納入43 個試驗、2 782 例DNP 患者，大部分試驗的方法學質量較低下，結果顯示，甲基維生素B12+某種藥物與該藥單獨治療的療效比較的6 個試驗的漏斗圖分析顯示不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚或方法學質量低下［12］。有系統(tǒng)評價共納入32 篇文獻，其中高質量1 篇(A 級)，低質量31 篇(B 級)，結果顯示，與安慰劑組相比，甲鈷胺可改善DPN 癥狀和體征(OR=5.46，95%CI =4.00 ～7.45，P＜0.000 01)，可改善正中感覺神經(jīng)傳導速度(WMD=3.66，95%CI=2.05 ～5.26，P＜0.000 01］，可改善腓總感覺神經(jīng)傳導速度(WMD=4.52，95%CI=3.47 ～5.56，P＜0.000 01)，無足夠的證據(jù)表明其可改善腓淺感覺神經(jīng)傳導速度(WMD=1.26，95%CI= -0.23 ～2.74，P=0.1)，可改善正中運動神經(jīng)傳導速度(WMD=3.55，95%CI=1.41 ～5.68，P=0.001)，可改善腓總運動神經(jīng)傳導速度(WMD=5.12，95%CI=3.67 ～6.58，P＜0.000 01)，可改善脛運動神經(jīng)傳導速度(WMD=5.04，95%CI=1.99 ～8.08)，P=0.001);報道的不良反應包括皮疹、肌肉注射部位硬結、心悸、惡心、嘔吐，偶見頭痛、出汗、一過性低血壓［13］?？梢?，甲基維生素B12可能是一種相對安全和有效的治療DPN 的藥物，但有待更多高質量的RCT 評價。⑤作為一種神經(jīng)細胞的多重保護劑，長春西汀通過多重作用選擇性改善神經(jīng)損傷癥狀。有系統(tǒng)評價共納入14 篇RCT、1 307 例患者，Meta 分析結果顯示，長春西汀治療DPN 的有效率優(yōu)于常規(guī)治療(RR= 1.42，95%CI= 1.32 ～1.53，P＜0.000 01)，但研究者認為納入研究質量不統(tǒng)一，該結論尚需更多大樣本、高質量的RCT 予以證實［14］。⑥馬來酸桂哌齊特具有腺苷增效及鈣通道阻滯作用，能擴張小血管平滑肌，抑制血小板聚集，有可能改善DNP 患者的神經(jīng)缺血缺氧狀態(tài)。有Meta 分析納入11 個試驗、982 例患者，納入文獻質量評價為C 級，結果顯示，治療組有效率高于對照組(OR=5.91，95%CI=3.71 ～9.43，P＜0.000 01)，但缺乏高質量的RCT 證據(jù)支持，馬來酸桂哌齊特治療DNP 尚不能做肯定結論［15］。

3 討論

3.1 應用證據(jù)制訂治療方案

目前對DPN 病因病機的認識尚不清楚，治療方案存在很大分歧，因為療效的不肯定，在患者癥狀還未嚴重影響生活質量時是否需要專門治療也存在爭議。所以《指南》［4］推薦2 ～3 種藥物聯(lián)合應用。針對該患者的具體病情，基于上述臨床證據(jù)，結合醫(yī)師的臨床經(jīng)驗，制訂治療策略如下:(1)門冬胰島素筆芯早、中、晚餐前各8 U;睡前甘精胰島素筆芯16 U，阿卡波糖片50 mg、1 日3 次;胰島素強化治療方案，使空腹和餐后血糖平穩(wěn)維持。(2)α-硫辛酸靜脈注射600 mg/d，療程2 周，后改為口服300 mg/d，療程3 周。(3)前列腺素E1注射液10 μg/d，療程2 周。

3.2 后效評價

治療3 個月后患者復診，檢查空腹血糖為5.6 mmol/L，餐后2 h 血糖為7.5 mmol/L，糖化血紅蛋白含量為6.7%，四肢麻木減輕，行走時乏力感減輕，治療有效。

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