氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

趙志剛 ，陳亞軍(大冶市人民醫(yī)院藥劑科，湖北 大冶 435100)

輕、中度高血壓病指患者的收縮壓為140 ～159 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、舒張壓為90 ～99 mmHg，其臨床癥狀較輕，病情發(fā)展緩慢，易被忽視［1］。我國(guó)人均攝入氯化鈉的量較多，因此，血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)部分高血壓病患者的治療效果較差［2］。鈣通道阻滯劑是世界衛(wèi)生組織首推的五大類一線抗高血壓藥之一，對(duì)各種程度高血壓病均有良好的療效，可用于各種程度高血壓病的治療［3］。氨氯地平是二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，主要作用于周圍血液循環(huán)，可有效舒張冠狀動(dòng)脈及全身血管，增加冠狀動(dòng)脈血流量，從而起到降壓作用［4］。本研究通過(guò)文獻(xiàn)薈萃分析(Meta 分析)，探討氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的療效及安全性，為臨床輕、中度高血壓病的治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有入選文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)，主要檢索來(lái)源于美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心(NCBI)數(shù)據(jù)庫(kù)、Science Direct 數(shù)據(jù)庫(kù)、Medline、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)以及維普數(shù)據(jù)庫(kù)等，同時(shí)使用百度學(xué)術(shù)、Google 學(xué)術(shù)等搜索引擎。檢索文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間為2000—2014 年。中文文獻(xiàn)檢索詞包括“輕、中度高血壓病”“氨氯地平”“左旋氨氯地平”“療效”“苯磺酸左旋氨氯地平”“安全性”等;英文文獻(xiàn)檢索詞包括“hypertension”“random”“amlodipine”“l(fā)evoamlodipine”“Levamlodipine besylate”“effect”“treatment”“safety”等。通過(guò)主題詞檢測(cè)初步篩選文獻(xiàn)后進(jìn)行二次檢索。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn):(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的RCT;②研究對(duì)象均符合1999 年版《中國(guó)高血壓防治指南》及世界衛(wèi)生組織關(guān)于輕、中度高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn);③評(píng)價(jià)指標(biāo)至少包括:診室血壓、24 h動(dòng)態(tài)血壓、不良反應(yīng)發(fā)生率等。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重心腦血管疾病，肝、腎、肺等重要器官功能障礙及全身系統(tǒng)性疾病患者;②氨氯地平或左旋氨氯地平單藥研究，無(wú)對(duì)照性試驗(yàn);③除氨氯地平與左旋氨氯地平外還應(yīng)用其他抗高血壓藥的研究;④無(wú)法從全文中獲得有效率及安全性評(píng)價(jià)的文章以及綜述類文獻(xiàn)。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選方法:由2 名評(píng)價(jià)者分別獨(dú)立依據(jù)上述文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索出的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，同時(shí)依據(jù)STARD(standards for reporting studies of diagnostic accuracy)聲明自制質(zhì)量評(píng)估量表，對(duì)納入文獻(xiàn)中氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的療效及安全性試驗(yàn)的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括是否為RCT、樣本量大小、隨機(jī)分配病例數(shù)及病理學(xué)特征、干預(yù)和對(duì)照措施的種類、指標(biāo)的變化、試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、不良反應(yīng)發(fā)生情況等7 個(gè)條目，每個(gè)條目1 分，共計(jì)7 分，≤3 分為低質(zhì)量研究，4 ～7 分為高質(zhì)量研究。提取所納入文獻(xiàn)的作者、發(fā)表年份、期刊雜志、樣本量、藥物使用劑量、有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率等資料。最后2 名評(píng)價(jià)者對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧則通過(guò)第三方協(xié)商或?qū)＜医槿虢鉀Q。

1.3 結(jié)局評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

高血壓病的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):檢測(cè)24 h 動(dòng)態(tài)血壓變化，顯效:舒張壓下降≥10 mmHg 并降至正?；蛳陆?0 mmHg 以上;有效:舒張壓下降＜10 mmHg 但降至正常或下降10 ～19 mmHg，或收縮壓下降＞30 mmHg;無(wú)效:未達(dá)到以上2 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)［5］。不良反應(yīng)發(fā)生情況依據(jù)患者臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將納入研究的文獻(xiàn)中有關(guān)氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的療效及安全性相關(guān)數(shù)據(jù)錄入RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta 分析。異質(zhì)性檢驗(yàn):采用Spearman 相關(guān)分析，檢查有無(wú)閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性;對(duì)其他異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，如無(wú)異質(zhì)性(P＞0.05，且I2≤50%)則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，若存在異質(zhì)性(P＜0.05，且I2＞50%)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以比值比(OR)為效應(yīng)量，對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行合并，計(jì)算95%可信區(qū)間(95%CI)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

本研究通過(guò)主題檢索詞檢索到相關(guān)文獻(xiàn)132 篇，經(jīng)初篩、補(bǔ)充以及二次篩選共收集到8 篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，共1 456 例患者，其中左旋氨氯地平組732 例，氨氯地平組724例。所有文獻(xiàn)均為由2 位評(píng)價(jià)者經(jīng)獨(dú)立篩選評(píng)估的氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的RCT。所有納入文獻(xiàn)均包括患者基線研究，其中3 篇因藥品不良反應(yīng)，有患者退出試驗(yàn)，但為保持研究的一致性，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了特殊處理。納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)估見(jiàn)表1。

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的療效比較:在Meta 分析匯總前對(duì)所有納入數(shù)據(jù)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，同質(zhì)性檢驗(yàn):χ2=4.40，P=0.73，同質(zhì)性較好，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，合并0R= 2.19，95%CI=1.61 ～2.97;整體效果檢驗(yàn):Z=5.02，P＜0.01，試驗(yàn)組與對(duì)照組治療有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;另外，合并OR、95%CI(菱形圖)在森林圖中無(wú)效豎線的右側(cè)，見(jiàn)圖1。由此可見(jiàn)，左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的療效明顯優(yōu)于氨氯地平。

2.2.2 氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的不良反應(yīng)比較:對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，同質(zhì)性檢驗(yàn):χ2=4.84，P=0.68，同質(zhì)性較好，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，合并OR=0.51，95%CI=0.34 ～0.77;整體效果檢驗(yàn):Z=3.17，P＜0.01，試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;另外，合并OR、95%CI(菱形圖)在森林圖中無(wú)效豎線的左側(cè)，見(jiàn)圖2。由此可見(jiàn)，左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于氨氯地平。

2.2.3 發(fā)表偏倚分析:以各研究的OR值為橫坐標(biāo)、OR對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤SE(log［0R］)為縱坐標(biāo)，通過(guò)統(tǒng)計(jì)軟件繪制漏斗圖，結(jié)果顯示基本對(duì)稱，可認(rèn)為目前的研究資料不存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)估Tab 1 Basic characteristics and quality evaluation of the included literature

圖1 氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病療效的Meta 分析森林圖Fig 1 Forest map of meta-analysis on efficacy of amlodipine vs. levamlodipine in treatment of mild to moderate hypertension

圖2 氨氯地平與左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病發(fā)生不良反應(yīng)的Meta 分析森林圖Fig 2 Forest map of meta-analysis on adverse drug reaction of amlodipine vs. levamlodipine in treatment of mild to moderate hypertension

圖3 納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)發(fā)表偏倚分析倒漏斗圖Fig 3 Funnel plot of meta-analysis of the included literature data

3 討論

近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高和環(huán)境污染的日益加劇，我國(guó)高血壓病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。高血壓病是導(dǎo)致多種心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重者可造成患者多臟器結(jié)構(gòu)和功能受損，甚至導(dǎo)致患者死亡［14］。氨氯地平為第3代L 型鈣通道阻滯劑，具有左旋和右旋2 種同型異構(gòu)體。其中，左旋異構(gòu)體起主要作用，其作用機(jī)制為結(jié)合失活狀態(tài)的鈣通道，從而延長(zhǎng)其復(fù)活時(shí)間，抑制血管平滑肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，并抑制交感神經(jīng)末端去甲腎上腺素的釋放，從而降低血漿兒茶酚胺濃度，擴(kuò)張小動(dòng)脈血管，起到平穩(wěn)降壓的作用，減少血壓波動(dòng);且1 日給藥1 次可明顯提高患者的依從性，7 ～8 d 血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。研究結(jié)果顯示，左旋氨氯地平的降壓作用約為氨氯地平右旋體的1 000 倍，即為1∶1外消旋體的2 倍，可通過(guò)舒張血管平滑肌而降低血壓［15］。另外，氨氯地平長(zhǎng)期應(yīng)用可發(fā)生頭暈、頭痛、肢端水腫及面部潮紅等不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)主要來(lái)源于其右旋體［16］。

本研究結(jié)果顯示，使用左旋氨氯地平的試驗(yàn)組與使用氨氯地平的對(duì)照組在治療有效率方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并OR、95%CI(菱形圖)在森林圖中無(wú)效豎線的右側(cè)，因此，左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的療效明顯優(yōu)于氨氯地平;使用左旋氨氯地平的試驗(yàn)組與使用氨氯地平的對(duì)照組在不良反應(yīng)發(fā)生率方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，合并OR、95%CI(菱形圖)在森林圖中無(wú)效豎線的左側(cè)，因此，左旋氨氯地平治療輕、中度高血壓病的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于氨氯地平。發(fā)表偏倚分析倒漏斗圖顯示，圖形基本對(duì)稱，可認(rèn)為目前的研究資料不存在發(fā)表偏倚。左旋氨氯地平的不良反應(yīng)多為頭暈、頭痛、心悸、面部潮紅及腹瀉等，無(wú)需特殊處理，一般在72 h 內(nèi)可自行緩解。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)其生物活性有著顯著影響，一旦其構(gòu)型或構(gòu)象發(fā)生改變，則可直接影響療效。左旋氨氯地平為氨氯地平經(jīng)化學(xué)拆分去掉無(wú)效且存在不良反應(yīng)的右旋體而成的藥物，理論上認(rèn)為，左旋氨氯地平劑量是消旋體的50%時(shí)，便可起到同等的降壓效果［17］。另外，左旋氨氯地平可直接舒張血管平滑肌，降低血壓、保護(hù)靶器官、抑制新的動(dòng)脈粥樣硬化形成并延緩斑塊進(jìn)展，且其不良反應(yīng)少，具有更高的安全性［18］。

本研究主要對(duì)近年來(lái)的幾篇相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，樣本量有限，且不同的研究間可能存在一定差異性。因此，為提高研究的有效性及準(zhǔn)確性，可適當(dāng)增大樣本，需要開展更多的雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以提高研究可信度。

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