天晴甘美治療重型顱腦損傷后肝功能損害的臨床研究*

張列祥，鄭 晶△,陸 海，梁 成，周 威，張懷兵

(1.江蘇省宿遷市南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院神經(jīng)外科 223800；2.江蘇省宿遷市沭陽縣中醫(yī)院神經(jīng)外科 223800)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

天晴甘美治療重型顱腦損傷后肝功能損害的臨床研究*

張列祥1，鄭 晶1△,陸 海1，梁 成2，周 威1，張懷兵1

(1.江蘇省宿遷市南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)宿遷市人民醫(yī)院神經(jīng)外科 223800；2.江蘇省宿遷市沭陽縣中醫(yī)院神經(jīng)外科 223800)

目的探索天晴甘美治療重型顱腦損傷后肝功能損害的臨床療效及安全性。方法將127例重型顱腦損傷[格拉斯哥評(píng)分(GCS)≤8分]后肝功能損害的患者分為試驗(yàn)組(天晴甘美組，65例)和對(duì)照組(普通治療組，62例)。試驗(yàn)組：天晴甘美150 mg加入到5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/天；對(duì)照組：門冬氨酸鉀鎂30 mL和維生素C 2.0 g加入到5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/天；療程為2周，觀察治療第3、5、9、14天肝功能生化檢測(cè)指標(biāo)的變化情況，停藥1周后復(fù)查。結(jié)果105例患者按方案完成研究，其中試驗(yàn)組54例，對(duì)照組51例。治療后3 d，復(fù)查谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后14 d，對(duì)照組與治療前比較(P<0.05)，試驗(yàn)組組與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，兩組之間的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。停藥1周后復(fù)查，二組患者均無明顯反跳。二組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論天晴甘美可以安全、有效地治療重型顱腦損傷后肝功能損害。

天晴甘美；重型顱腦損傷；肝功能損害；治療結(jié)果；安全性

重型顱腦損傷[格拉斯哥評(píng)分(GCS)≤8分]后并發(fā)肝功能損害是顱腦損傷常見的顱外并發(fā)癥之一[1]，包括肝功能衰竭、肝炎、膽管炎及肝腎綜合征，臨床發(fā)生率為2%～47%[2]?；颊咭坏┏霈F(xiàn)肝損傷，將可能向多器官功能障礙綜合征(MODS)發(fā)展，并且會(huì)導(dǎo)致意識(shí)障礙加深、顱內(nèi)壓增高甚至腦疝、死亡，從而影響重型顱腦損傷患者的預(yù)后[3]。積極尋找高療效的保肝藥物，對(duì)重型顱腦損傷患者的康復(fù)顯得尤為重要。天晴甘美(異甘草酸鎂)是單一的18-α異構(gòu)體甘草酸，作為新一代的甘草酸制劑目前已用于臨床，能快速降低血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。本研究觀察了天晴甘美注射液治療重型顱腦損傷后肝損害的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 127例重型顱腦損傷(GCS≤8分)后肝功能損害的患者為試驗(yàn)組(天晴甘美組，65例)和對(duì)照組(普通治療組，62例)。研究在全科進(jìn)行，方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論，批準(zhǔn)后執(zhí)行，同時(shí)獲得患者家屬簽署的知情同意書。研究過程中共有22例未能完成研究，其中5例轉(zhuǎn)氨酶明顯升高(均為對(duì)照組患者)，17例自動(dòng)出院；共有105例按方案完成研究，其中試驗(yàn)組54例，對(duì)照組51例。兩組患者治療前年齡、性別、身高、體質(zhì)量、血壓、病程、ALT、AST水平等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本試驗(yàn)患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 重型顱腦損：GCS 3～8分，昏迷超過6 h，廣泛顱骨骨折，廣泛腦挫裂傷，腦干損傷或顱內(nèi)血腫，意識(shí)障礙逐漸加重或出現(xiàn)再昏迷，有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征，有明顯生命體征改變，同時(shí)須與腦損傷的病理變化、臨床觀察和CT檢查等相聯(lián)系，動(dòng)態(tài)反映重型顱腦損傷[4]；患者電解質(zhì)和心電圖檢查正常；患者年齡18～65歲，性別不限；傷前無病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝損害、自身免疫性肝病等慢性肝病病史；治療前患者血清ALT和AST水平介于正常值上限1.5倍及以上；患者家屬在完全了解本研究的性質(zhì)、疾病的性質(zhì)、藥物的特性、相關(guān)的治療方法和參加本試驗(yàn)可能承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)后，能理解并簽署知情同意書；育齡患者采取有效避孕措施者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 傷前和(或)治療前1周內(nèi)用過明顯影響酶活性的藥物如垂盆草、山豆根、五味子等及用過抗病毒和免疫調(diào)節(jié)等影響療效觀察的藥物者；肝癌及有其他惡性腫瘤者；妊娠或哺乳婦女；傷前2個(gè)月未參加藥物臨床試驗(yàn)者；研究醫(yī)師認(rèn)為不適合參加本臨床試驗(yàn)者；嚴(yán)重的心、肺、腎功能不全或伴有其他全身系統(tǒng)疾病者；對(duì)同類產(chǎn)品過敏者。

1.2.3 藥物與治療方法

1.2.3.1 藥物 天晴甘美，規(guī)格為10 mL∶50 mg(以異甘草酸鎂計(jì))，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn):YBH27102005。國(guó)藥準(zhǔn)字:H20051942，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司；門冬氨酸鉀鎂，規(guī)格：每支10 mL(天冬氨酸0.79～0.91 g，鉀0.106～0.122 g，鎂39～45 mg)，國(guó)藥準(zhǔn)字:H33020666，浙江天瑞藥業(yè)有限公司；維生素C，規(guī)格為2 mL∶0.5 g，國(guó)藥準(zhǔn)字:H20044105，金陵藥業(yè)股份有限公司浙江天峰制藥廠。

1.2.3.2 治療方法 除重型顱腦損傷的治療外，兩組均不使用或避免使用肝損害藥物。試驗(yàn)組：天晴甘美150 mg加入到5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/天；對(duì)照組：采用常規(guī)保肝藥物治療，即門冬氨酸鉀鎂30 mL和維生素C 2.0加入到5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/天；療程為2周，治療第3、5、9、14天肝功能生化檢測(cè)指標(biāo)的變化情況，停藥1周后復(fù)查。

1.2.4 觀察記錄指標(biāo) 入組后，記錄兩組患者在治療第3、14天的ALT、AST水平，并進(jìn)行相關(guān)比較。不良反應(yīng)觀察：按藥物說明書的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，如假性醛固酮癥、皮疹、血壓下降、心率下降、壞血病、水腫、臉部潮紅等。

1.2.5 療效判斷 顯效：治療后ALT、AST恢復(fù)正常；有效：治療后ALT、AST降至正常高值的1.5倍以下，但未恢復(fù)正常；進(jìn)步：治療后ALT、AST仍處于正常高值的1.5倍以上，未進(jìn)一步惡化且較治療前有下降；無效：治療后ALT和(或)AST無下降或升高；總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 療效判斷 治療2周，總有效率52.9%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 臨床療效比較

2.2 肝功能變化情況 治療后3、14 d，二組肝功能主要指標(biāo)ALT、AST均有好轉(zhuǎn)，治療后3 d ALT，AST，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療14 d，ALT，AST比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，試驗(yàn)組組內(nèi)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，兩組之間的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 治療后肝功能變化情況

2.3 停藥后肝功能反跳情況 停藥后1周，復(fù)查ALT，試驗(yàn)組(41.05±15.10)U/L；對(duì)照組(95.95±20.22)U/L，AST,試驗(yàn)組(43.23±11.43)U/L；對(duì)照組(118.06±16.45)U/L，兩組均無明顯反跳(P>0.05)。

2.4 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組1例、對(duì)照組1例，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為1.85%和1.96%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為水腫、臉部潮紅等，程度輕，未予特殊處理后恢復(fù)正常，無過敏反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

肝臟主要包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和其他3種非實(shí)質(zhì)性細(xì)胞即枯否細(xì)胞、星狀細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞，這4種細(xì)胞通過旁分泌和自分泌形式產(chǎn)生各種化學(xué)介質(zhì)。病毒、藥物、乙醇、缺氧、免疫等各種有害的因子和物質(zhì)，激發(fā)這幾種靶細(xì)胞損傷，產(chǎn)生一系列的介質(zhì)，造成肝細(xì)胞壞死和凋亡、炎癥、纖維化等多種病理改變，最終導(dǎo)致各種肝臟疾病的發(fā)生[5]。重型顱腦損傷常導(dǎo)致肝功能損害，其發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明了，肝損害的發(fā)生可能涉及以下各種因素，而非單一因素所致。(1)可能與重型顱腦損傷后，腦創(chuàng)傷應(yīng)激，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，釋放大量細(xì)胞因子及炎性因子等；(2)內(nèi)皮素含量增高，通過干擾肝細(xì)胞的能量代謝，促進(jìn)自由基的生成和溶酶體的激活，損害肝細(xì)胞；(3)肝組織缺血缺氧，產(chǎn)生大量氧自由基，其可通過與Ca2+-ATP酶的巰基作用，抑制其Ca2+平衡作用，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，而Ca2+可激活磷酸酶和蛋白酶，引起細(xì)胞膜、溶酶體膜和線粒體膜的損傷[6]；(4)顱腦損傷常引起下丘腦和垂體出血、水腫、壞死，機(jī)體的各種激素代謝紊亂，從而導(dǎo)致肝臟代謝異常。重型顱腦損傷時(shí)，一旦出現(xiàn)肝損傷，將很可能發(fā)展為多器官功能障礙，并且會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高甚至腦疝、死亡，影響重型顱腦損傷患者的預(yù)后[7]。本項(xiàng)研究結(jié)果與之相符，近兩年收治的顱腦損傷患者中，127例重型顱腦損傷患者均有不同程度的肝損害，同時(shí)觀察到一小部分中度顱腦損傷患者亦有肝損害的發(fā)生，通過觀察及仔細(xì)閱片，發(fā)現(xiàn)重型顱腦損傷多有丘腦下部損傷。

目前，很多專家學(xué)者對(duì)甘草酸制劑進(jìn)行多項(xiàng)研究證實(shí)，甘草酸制劑具有較強(qiáng)的降低ALT、AST，抗病毒，保護(hù)肝細(xì)胞等作用[8-10]。天晴甘美是第4代甘草酸制劑，是單一的18-α異構(gòu)體甘草酸，作為新一代的甘草酸制劑目前已用于臨床，其通過多種作用機(jī)制治療各種肝損傷，能快速降低血清ALT、AST水平。試驗(yàn)組患者經(jīng)過天晴甘美治療，ALT及AST下降速度較對(duì)照組快，其作用機(jī)制可能包括，免疫抑制而發(fā)揮顯著的保肝作用[11-12]，改善線粒體膜電位和減少細(xì)胞色素C的釋放[13-14],減少肝細(xì)胞損傷所引起的一氧化氮代謝終產(chǎn)物的釋放，提高異常降低的線粒體膜電位，從而減輕線粒體膜損傷，保護(hù)線粒體功能，減少因線粒體膜損傷而逸出線粒體的AST，其靜脈滴注后分布迅速，起效快，清除半衰期長(zhǎng)達(dá)(23.95±4.72)h，故作用維持時(shí)間較長(zhǎng)，可滿足1次/天給藥的要求，方便臨床給藥[15]。本研究以天晴甘美150 mg加入到5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/天，對(duì)重型顱腦損傷患者出現(xiàn)的肝損害進(jìn)行治療，治療2周能顯著降低ALT、AST水平，總有效率達(dá)83.3%，明顯高于對(duì)照組(52.9%)。其中，對(duì)照組中有5例患者ALT明顯升高，出組后用天晴甘美(異甘草酸鎂)200 mg加入到5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，1次/天，2周后明顯好轉(zhuǎn)，且未觀察到明顯不良反應(yīng)。研究過程中無明顯不良反應(yīng)，試驗(yàn)組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率(1.85%、1.96%)，停藥后1周后復(fù)查，無明顯反跳，研究結(jié)果顯示，天晴甘美(異甘草酸鎂)治療重型顱腦損傷后肝功能損害是有效的、安全的。

重型顱腦損傷患者合并肝功能損害在神經(jīng)外科臨床工作中較為常見，這一類患者較其他疾病合并肝功能損害患者在臨床治療策略上應(yīng)特別注意：(1)保持氣道通暢,如患者存在低氧血癥,應(yīng)盡早給予機(jī)械通氣，保證充分供氧;(2)保證血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,糾正休克及缺氧狀態(tài),維持肝組織的良好血液灌注，縮短缺血、缺氧時(shí)間，保護(hù)肝細(xì)胞;(3)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，補(bǔ)充清蛋白及血漿，提高膠體滲透壓,減輕腦水腫[16]。臨床上早期、有效、安全的進(jìn)行保肝降酶治療，積極監(jiān)測(cè)肝功能動(dòng)態(tài)變化情況，對(duì)改善患者的預(yù)后極為重要。本研究是入院后立即開始檢測(cè)肝功能的變化，可以每日或隔日1次，常規(guī)檢測(cè)2周，之后可根據(jù)病情需要檢測(cè)，一旦發(fā)現(xiàn)肝功能損害，須盡早停用可能加重肝損害的藥物，同時(shí)選擇合適的保肝藥物，做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療。在本次研究中試驗(yàn)組臨床綜合療效明顯高于門冬氨酸鉀鎂和維生素C，且治療過程中不良反應(yīng)小于2%、程度較輕，無需特殊處理。

綜上所述，天晴甘美具有良好的療效性及安全性，使其在神經(jīng)外科臨床肝損害治療領(lǐng)域內(nèi)具有較好的應(yīng)用前景，但其在改善重型顱腦損傷患者肝損害方面的具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究，如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，血液生化指標(biāo)的觀察研究等。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.28.031

中國(guó)肝病基金會(huì)項(xiàng)目(TQGB2011020)。

：張列祥(1980-)，碩士，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)外科方面的研究?！?/p>

，E-mail:doctorzhengjing@163.com。

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1671-8348(2015)28-3987-03

2015-04-24

2015-06-06)