乙型肝炎肝硬化及其氣虛血瘀證患者輕微型肝性腦病發(fā)病與相關(guān)性研究

張 鵬 杜宏波 甘大楠 葉永安

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100700)

乙型肝炎肝硬化及其氣虛血瘀證患者輕微型肝性腦病發(fā)病與相關(guān)性研究

張 鵬 杜宏波 甘大楠 葉永安

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100700)

目的：探討乙肝肝硬化及其中氣虛血瘀證患者輕微型肝性腦病(MHE)發(fā)病情況及影響因素。方法：選取114例乙肝肝硬化患者，另取健康者100例為對照，探討乙肝肝硬化及其中氣虛血瘀證患者MHE發(fā)病情況及影響因素。結(jié)果：乙肝肝硬化患者MHE發(fā)病率51.75%，發(fā)病與TBIL水平呈正相關(guān)(P<0.05)，其中氣虛血瘀證患者發(fā)病與TBIL水平有相關(guān)性(P<0.05)。結(jié)論：乙肝肝硬化患者MHE發(fā)病率較高，整體發(fā)病及其中氣虛血瘀證患者發(fā)病與TBIL水平相關(guān)。

乙型肝炎；肝硬化；氣虛血瘀證；輕微型肝性腦病

輕微型肝性腦病(Minimal Hepatic Encephalopathy，MHE)是肝性腦病(Hepatic Encephalopathy，HE)的早期階段，無明顯臨床表現(xiàn)，可通過神經(jīng)心理學(xué)或神經(jīng)生理學(xué)測試發(fā)現(xiàn)異常。近年來越來越多的中西醫(yī)學(xué)者關(guān)注MHE，但相關(guān)研究中尚存在一些待解決的問題，如診斷方法不統(tǒng)一，缺少探討MHE發(fā)病與中醫(yī)證型相關(guān)性的研究等，一定程度上妨礙了中醫(yī)藥認識和防治MHE的進展。本研究依據(jù)2014年AASLD/EASL慢性肝病HE實踐指南[1]和2013年中國HE診治共識[2]對MHE診斷檢測方法的建議，確定了相對合理的MHE診斷方法，對乙肝肝硬化及其中氣虛血瘀證患者MHE發(fā)病及相關(guān)影響因素進行探討，分析氣虛血瘀證MHE發(fā)病與中醫(yī)癥狀間的聯(lián)系。

1 資料

1.1 一般資料 2014年9月至2015年7月于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、解放軍第三零二醫(yī)院門診選取符合入組條件的乙肝肝硬化患者114例，其中中醫(yī)辨證為氣虛血瘀證患者59例，氣滯濕阻證34例，其他證型21例。同期選取100例健康者(患者家屬)為正常組。乙肝肝硬化患者中男性81例，女性33例，年齡29～73歲，平均年齡(46.87±10.35)歲，受過高等教育者54例，未受高等教育者60例；正常組中男性56例，女性44例，年齡25～75歲，平均年齡(49.63±13.18)歲，受過高等教育者43例，未受高等教育者57例，經(jīng)t檢驗及卡方檢驗，乙肝肝硬化患者與正常組在年齡、受教育水平等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準 乙型肝炎肝硬化的診斷參考中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會2010年聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]。中醫(yī)證候的診斷，依據(jù)中華中醫(yī)藥學(xué)會2008年制定的肝硬化(肝硬化腹水)診療指南、2011年制定的鼓脹診療指南，中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會2011年制定的肝硬化腹水中醫(yī)診療規(guī)范專家共識，以及中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會2011年制定的肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識。

1.3 納入標準 1)年齡18～75周歲；2)符合乙型肝炎肝硬化診斷標準；3)中醫(yī)證候診斷屬氣虛血瘀證等單純證型；4)自愿參加調(diào)查者。

1.4 排除標準 1)未成年或年齡大于75歲者；2)西醫(yī)診斷不能確定為乙型肝炎肝硬化者；3)中醫(yī)證候診斷屬復(fù)合證型者；4)既往曾診斷HE或正在接受HE治療；5)有精神心理或腦血管疾病；6)近4周內(nèi)服用鎮(zhèn)靜劑或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑；7)長期飲酒超過5年，折合乙醇男性>40 g/d，女性>20 g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇>80 g/d；8)近2周內(nèi)出現(xiàn)消化道出血者；9)近2周內(nèi)因使用利尿劑導(dǎo)致水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂者；10)體溫在37.5 ℃以上者；11)伴隨嚴重心、肺、腦、腎、膽囊、膽管疾病者；12)嚴重糖尿病并發(fā)癥者；13)患有各系統(tǒng)惡性腫瘤病者；14)矯正后視力不能配合檢查者；15)因其他原因不能合作者。

2 方法

2.1 研究方法 100例正常組完成數(shù)字連接試驗(NCT-A)、數(shù)字符號試驗(DST)、簡易智能量表(MMSE)測試，對不同性別、年齡段、文化教育水平的NCT-A、DST、MMSE測試結(jié)果進行統(tǒng)計分析，建立經(jīng)相關(guān)影響因素校正后的正常參考值。114例乙肝肝硬化患者完成NCT-A、DST、MMSE、腦電圖(EEG)檢測，以NCT-A、DST、MMSE及EEG任一項或多項異常為MHE診斷方法，對乙肝肝硬化及其中氣虛血瘀證患者MHE的發(fā)病情況及相關(guān)影響因素進行探索，對氣虛血瘀證患者MHE發(fā)病與中醫(yī)癥狀相關(guān)性進行分析。

2.2 調(diào)查及檢測方法 正常組調(diào)查表需記錄受試者一般情況及NCT-A、DST、MMSE檢測結(jié)果，乙肝肝硬化患者調(diào)查表需記錄受試者一般情況、病史、不同證候中醫(yī)癥狀積分、輔助檢查結(jié)果及NCT-A、DST、MMSE、EEG檢測結(jié)果。

中醫(yī)癥狀量表的形成：查閱相關(guān)文獻，建立中醫(yī)癥狀條目池，經(jīng)專家咨詢、討論并依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標準，確定量表條目并進行分級量化(按癥狀出現(xiàn)的頻率、持續(xù)時間、性質(zhì)程度與外界刺激關(guān)系等4個方面進行綜合量化，分為無、輕、中、較重、重5級，分別量化為0、2、4、6、8；難以分級的分為不出現(xiàn)與出現(xiàn)，記為0、1；舌下靜脈分為無、輕、重3級，分別量化為0、1、2)，形成初步量表。對5例乙肝肝硬化患者進行預(yù)調(diào)查，根據(jù)預(yù)調(diào)查結(jié)果對量表進行修訂完善，形成最終量表。

NCT-A的檢測：根據(jù)維也納第11屆世界胃腸病大會(WCOG)推薦使用的HE心理學(xué)評分中NCT-A量表，受試者將隨機排列的1～25數(shù)字按順序連接起來并計時，如連接過程中出現(xiàn)錯誤，要立即糾正并從糾正處繼續(xù)，糾正錯誤所需的時間被計算在內(nèi)。

DST的檢測：根據(jù)維也納第11屆WCOG推薦使用的HE心理學(xué)評分中DST量表，表中由數(shù)字1～9以及每個數(shù)字相對應(yīng)的符號所組成，受試者按照這種對應(yīng)關(guān)系，按表格順序盡快填寫數(shù)字對應(yīng)符號，每填對一格得1分，計算90 s內(nèi)的總得分。

MMSE的檢測：采用中文版MMSE量表，從定向力、記憶力、計算力、回憶力，注意力及語言能力等方面評估受試者智能障礙程度，測試共30個條目，總分30分。

EEG的檢測：采用澳大利亞康迪siesta腦電監(jiān)測系統(tǒng)，受試者取坐位，按10/20系統(tǒng)電極放置法在受試者頭部安放16個電極，無關(guān)電極置于雙側(cè)耳垂處，記錄安靜閉目狀態(tài)下的EEG，常規(guī)描記單-雙極導(dǎo)聯(lián)，進行睜閉眼及過度換氣誘發(fā)試驗，描記時間20～25 min，選擇偽差少，波形典型部分采樣、統(tǒng)計分析。

3 結(jié)果

3.1 NCT-A、DST、MMSE正常參考值 經(jīng)t檢驗、單因素方差分析、非參數(shù)檢驗顯示，正常組NCT-A、DST、MMSE結(jié)果受年齡段、文化教育水平影響，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對正常組NCT-A、DST、MMSE結(jié)果根據(jù)年齡、受教育水平校正分層，按照循證醫(yī)學(xué)標準，對屬于正態(tài)分布者取±2 s，屬于偏態(tài)分布者取小于95%或大于5%百分位數(shù)，確定NCT-A、DST、MMSE結(jié)果正常范圍如表1。

3.2 乙肝肝硬化及其氣虛血瘀證MHE發(fā)病情況 以NCT-A、DST、MMSE及EEG任一項或多項異常為MHE診斷依據(jù)，篩選114名乙肝肝硬化患者，符合MHE診斷者59例，發(fā)病率51.75%。其中乙肝肝硬化氣虛血瘀證患者29例、氣滯濕阻證15例、其他證型組15例，不同證型MHE發(fā)病率經(jīng)卡方檢驗(χ2=4.21，P=0.12)顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其中氣虛血瘀證發(fā)病率(49.15%)與乙肝肝硬化整體發(fā)病率相當(P>0.05)。

表1 NCT-A、DST、MMSE結(jié)果正常參考值

3.3 乙肝肝硬化MHE發(fā)病相關(guān)因素 經(jīng)Logistic回歸分析，乙肝肝硬化患者MHE發(fā)病與TBIL水平(OR值=3.90，P=0.041)呈正相關(guān)，與年齡、受教育水平、母嬰傳播情況、乙肝病史、肝硬化病史、抗病毒藥使用情況、吸煙情況、乙肝五項、HBV DNA、其他肝功能指標(ALT、AST、GGT、AKP、ALB等)、脾大情況、肝硬化臨床分期、肝功能Child-Pugh分級無關(guān)(均P>0.05)，但可觀察到隨著肝硬化失代償和肝功能惡化，MHE發(fā)病率增高的趨勢。

3.4 乙肝肝硬化氣虛血瘀證MHE發(fā)病相關(guān)因素 乙肝肝硬化氣虛血瘀證患者MHE發(fā)病與TBIL水平(OR值=17.39，P=0.042)呈正相關(guān)，與年齡、受教育水平、母嬰傳播情況、乙肝病史、肝硬化病史、抗病毒藥使用情況、吸煙情況、乙肝五項、HBV DNA、其他肝功能指標(ALT、AST、GGT、AKP、ALB等)、脾大情況、肝硬化臨床分期、肝功能Child-Pugh分級無明顯相關(guān)性(P>0.05)。氣滯濕阻證及其他證型MHE發(fā)病與年齡、受教育水平、母嬰傳播情況、乙肝病史、肝硬化病史、抗病毒藥使用情況、吸煙情況、乙肝五項、HBV DNA、肝功能指標(ALT、AST、GGT、AKP、TBIL、ALB等)、脾大情況、肝硬化臨床分期、肝功能Child-Pugh分級亦無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

表2 氣虛血瘀證MHE發(fā)病與相關(guān)癥狀量表積分比較

3.5 乙肝肝硬化氣虛血瘀證MHE發(fā)病與中醫(yī)癥狀相關(guān)性 氣虛血瘀證患者中MHE發(fā)病與未發(fā)病的中醫(yī)癥狀積分經(jīng)非參數(shù)檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但可觀察到MHE患者[27.48(24.00)]較非MHE患者[23.50(22.00)]中醫(yī)癥狀積分更高的趨勢，MHE患者在癥狀量表中的神疲乏力、舌淡、脈細等常見癥狀、體征方面也有異常率更高的趨勢。

4 討論

MHE在慢性肝病患者中并不少見，其進一步發(fā)展為HE的可能性更大。MHE會影響到患者的生活質(zhì)量，表現(xiàn)為駕駛能力降低、高空作業(yè)受限等，對患者個人及社會經(jīng)濟具有潛在危害。中醫(yī)學(xué)辨證論治的特點適合早期防治MHE這類表現(xiàn)隱匿的疾病，這也與未病先防、既病防變的“治未病”思想相一致。中醫(yī)學(xué)無MHE的病名，現(xiàn)代中醫(yī)多將其歸于“鼓脹”“黃疸”“積聚”“便秘”“失眠”“郁證”等范疇。目前中醫(yī)學(xué)對MHE相關(guān)的研究多關(guān)注于治療經(jīng)驗的驗證，而對MHE發(fā)病與中醫(yī)證型之間聯(lián)系的研究較少。

本研究觀察到NCT-A、DST、MMSE檢測結(jié)果受年齡、受教育水平兩個因素影響，建立了經(jīng)過年齡、教育水平校正分層的常模。研究發(fā)現(xiàn)MHE在乙肝肝硬化患者中的發(fā)病率較高，結(jié)果與既往文獻相一致，不同中醫(yī)證型的MHE發(fā)病率無統(tǒng)計學(xué)意義，其中氣虛血瘀證發(fā)病率亦與乙肝肝硬化整體發(fā)病率相當。TBIL是血液中直接膽紅素和間接膽紅素的總和，在乙肝肝硬化患者中能反應(yīng)肝臟損傷壞死情況和病情的嚴重程度，乙肝肝硬化及其中氣虛血瘀證患者MHE發(fā)病與TBIL水平呈正相關(guān)，氣滯濕阻證及其他證型MHE發(fā)病與TBIL無關(guān)，提示TBIL水平與乙肝肝硬化患者MHE的發(fā)生有一定相關(guān)性，且主要與其中氣虛血瘀證MHE發(fā)病相關(guān)。既往文獻多認為MHE發(fā)病會隨肝功能惡化而增多，對肝硬化代償期、失代償期的MHE發(fā)病率提及較少[4-6]。本研究中可觀察到肝硬化失代償期較代償期MHE發(fā)病率更高，肝功能Child-Pugh分級C級患者較A級、B級患者MHE發(fā)病率更高的趨勢，但未發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與研究中納入患者均為門診患者，失代償期患者和肝功能Child-Pugh分級中B級、C級患者過少有關(guān)。

既往研究工作表明[7]，氣虛血瘀證是臨床上乙型肝炎肝硬化患者中較常見的證型之一，研究氣虛血瘀證相關(guān)癥狀與MHE發(fā)病的相關(guān)性對中醫(yī)藥辨證論治MHE有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)氣虛血瘀證患者中MHE發(fā)病與中醫(yī)癥狀量表積分無明顯聯(lián)系，但可以觀察到MHE患者中醫(yī)癥狀積分更高，以及神疲乏力、舌淡、脈細等常見癥狀、體征在氣虛血瘀證MHE患者中更多見的趨勢。

本研究觀察總結(jié)了乙肝肝硬化及其中氣虛血瘀證MHE發(fā)病情況及相關(guān)影響因素。但作為對MHE與中醫(yī)證型之間聯(lián)系的初步探索，受限于研究經(jīng)費、時間等條件，研究中未發(fā)現(xiàn)MHE發(fā)病與中醫(yī)證型、中醫(yī)相關(guān)癥狀之間的明顯聯(lián)系，這可能與病例樣本量偏少有關(guān)，后期可通過多中心大樣本量的臨床研究予以完善。

注：本研究的病例收集工作得到了解放軍第三零二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病診療與研究中心李筠主任醫(yī)師的大力支持，在此表示衷心感謝。

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(2015-08-20收稿 責(zé)任編輯：洪志強)

Research on Morbidity and Correlation of Minimal Hepatic Encephalopathy Patients with Hepatitis B Virus-related Cirrhosis and Syndrome of Qi Deficiency and Blood Stasis

Zhang Peng, Du Hongbo, Gan Da'nan, Ye Yong'an

(DongzhimenHospitalAffiliatedtoBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

Objective:To study the morbidity and relevant factors of minimal hepatic encephalopathy(MHE) patients with hepatitis B virus-related cirrhosis and syndrome of qi deficiency and blood stasis. Methods: A total of 114 patients with hepatitis B virus-related cirrhosis were selected, and 100 healthy people were taken as the control group. To analyze the condition and pathogenic factors of MHE in patients with hepatitis B and of qi deficiency and blood stasis syndrome. Results: The morbidity of MHE patients with hepatitis B virus-related cirrhosis was 51.75%, and was positively correlated with TBIL level(P<0.05). The incidence of MHE hepatitis B virus-related cirrhotic patients of qi deficiency and blood stasis syndrome was also related to TBIL level(P<0.05). Conclusion: The morbidity of MHE in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis and of qi deficiency and blood stasis syndrome, and this is related to TBIL level.

Hepatitis B; Cirrhosis; Syndrome of qi deficiency and blood stasis; Minimal hepatic encephalopathy

北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題項目(編號：2013-JYBZZ-XS-135)

葉永安(1963—)，男，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：yeyongan@vip.163.com

R259

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.09.007