難治性癲癇中醫(yī)虛實(shí)證候與腦電圖及其與NGFs關(guān)系的研究*

吳犀翎 陳文強(qiáng) 黃小波崔 穎

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053）

·研究報告·

難治性癲癇中醫(yī)虛實(shí)證候與腦電圖及其與NGFs關(guān)系的研究*

吳犀翎 陳文強(qiáng) 黃小波△崔 穎

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053）

目的探討難治性癲癇患者中醫(yī)辨證中虛證和實(shí)證與相關(guān)檢查腦電圖 （EEG）和血清神經(jīng)生長因子（NGF）的關(guān)系。方法收集難治性癲癇患者52例，進(jìn)行中醫(yī)四診檢查，并辨證分型，記錄患者視頻腦電圖結(jié)果和血清NGFs數(shù)據(jù)。結(jié)果難治性癲癇的中醫(yī)證候分為肝郁痰凝證、氣滯血瘀證、心脾兩虛證、腎虛精虧證；其中肝郁痰凝證、氣滯血瘀證屬于中醫(yī)的實(shí)證范疇；心脾兩虛證、腎虛精虧證屬于虛證范疇。EEG結(jié)果顯示虛證和實(shí)證的難治性癲癇患者腦電波有明顯區(qū)別，具有明顯差異（P＜0.01）；血清NGF在虛證和實(shí)證兩者之間有明顯差異（P＜0.05），且虛證明顯低于實(shí)證患者。結(jié)論依據(jù)EEG結(jié)果可粗略判別出難治性癲癇的虛證和實(shí)證，實(shí)證以尖波、棘波、快波為主，虛證以慢波為主。虛證患者的NGF明顯低于實(shí)證，可能與其認(rèn)知和記憶功能低下有關(guān)。

難治性癲癇 虛證 實(shí)證 腦電圖 神經(jīng)生長因子

癲癇是腦部神經(jīng)元高度同步化且常具自限性的異常放電所導(dǎo)致的綜合征，以反復(fù)、發(fā)作性、短暫性、通常為刻板性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征［1］。國內(nèi)近年來的研究顯示，癲癇的患病率為3.6‰~7.0‰［2］。癲癇病的成因有一部分已知，包括顱腦外傷、腦炎后遺癥、腦血管疾病、遺傳因素等原因，另外還有一些未知病因。隨著新藥不斷開發(fā)，癲癇的治療已經(jīng)取得很大進(jìn)展，但仍有約30%的癲癇患者對抗癲癇藥物反應(yīng)差，此部分患者成為難治性癲癇［3］。他們不僅難以控制癲癇發(fā)作，并且其認(rèn)知功能減退、情緒低落等使他們的生活質(zhì)量嚴(yán)重受損。本文通過探討難治性癲癇患者中醫(yī)辨證與相關(guān)檢查的關(guān)系，為中醫(yī)對該病的認(rèn)識，以及進(jìn)一步的研究打下基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 難治性癲癇定義指用目前的抗癲癇藥物，在有效治療間期，合理用藥不能終止其發(fā)作或已被臨床證實(shí)是耐藥的癲癇及癲癇綜合征［4］。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括4個條件：1）應(yīng)用適當(dāng)?shù)囊痪€抗癲癇藥物正規(guī)治療且藥物濃度在有效范圍內(nèi)；2）頻繁的癲癇發(fā)作；3）觀察2年以上，仍不能控制發(fā)作且影響日常生活；4）無進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位病變。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［5］、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語——證候部分》［6］和《中醫(yī)診斷學(xué)》［7］第5版相關(guān)內(nèi)容制定中醫(yī)四診調(diào)查表和中醫(yī)證候分型診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）患者診斷均經(jīng)臨床和腦電圖（EEG）證實(shí)，符合難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）年齡4~60歲，男女患者；3）入組前3個月平均每月發(fā)作頻率≥4次；4）頭顱CT或MRI檢查未見占位性病變、血管畸形或其他神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性疾??；5）血、尿常規(guī)及血生化檢查正常；6）同意臨床觀察者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）有進(jìn)行性疾病者；3）患者合并有嚴(yán)重心、肝、腎、造血系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)等原發(fā)病患者；4）精神病患者或其他原因不能配合者；5）妊娠或哺乳期婦女；6）醫(yī)源性難治性癲癇。

1.2 臨床資料 收集自2012年6月至2014年2月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科癲癇病區(qū)接受術(shù)前評估的難治性癲癇住院患者52例。其中男性38例，女性14例；年齡12~59歲，平均（25.13±10.77）歲；病程2~36年，平均（12.42±8.69）年。

1.3 調(diào)查方法 分組采集資料，按統(tǒng)一表格，性別、年齡、職業(yè)、居住地由受試者填寫，書寫困難者由調(diào)查醫(yī)生詢問代填。調(diào)查醫(yī)生采集核對資料，進(jìn)行中醫(yī)四診檢查，按照中醫(yī)辨證記分標(biāo)準(zhǔn)逐一記分，有記1分，無記0分。分別填表登記，數(shù)據(jù)納入調(diào)查數(shù)據(jù)庫?；颊哌M(jìn)行視頻腦電檢查，記錄腦電圖EEG結(jié)果。血清樣本為所有受試者抽血前1 d 20∶00后不再進(jìn)食，均于第2天清晨空腹抽取肘靜脈血6 mL，提取血清，應(yīng)用雙抗體夾心固相酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）試劑盒檢測血清神經(jīng)生長因子 （NGF）水平和血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)數(shù)資料進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。另外，在計(jì)量資料中，有個別數(shù)據(jù)不全，采用缺失值替代的方法，以序列均值作為補(bǔ)充值替代缺失值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 難治性癲癇的中醫(yī)辨證 將難治性癲癇各證型的所有癥狀進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，所得結(jié)果顯示：突然昏仆、四肢抽搐所占比例高達(dá)98%，其后依次為健忘、舌紅、乏力、白苔、動作遲鈍、心煩、虛脈、神疲、細(xì)脈等。其中，突然昏仆、四肢抽搐是癲癇發(fā)作時的常見癥狀，出現(xiàn)頻率高與所研究疾病相關(guān)。依據(jù)前期的研究［8-9］應(yīng)用判別分析和聚類分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法將難治性癲癇中醫(yī)證候進(jìn)行4分類，即肝郁痰凝證、心脾兩虛證、腎虛精虧證、氣滯血瘀證。依據(jù)變量前的系數(shù)分別篩選出對各個證型貢獻(xiàn)度最大的主要癥狀：肝郁痰凝證為：抑郁、易怒、口干、急躁、口黏、身體困重、膩苔。心脾兩虛證：乏力、易恐、畏寒、齒痕舌。腎虛精虧證：健忘、動作遲鈍、腰酸、形體痿軟。氣滯血瘀證：唇紫、舌暗、弦脈。依據(jù)八綱辨證的方法將4個證型按虛證實(shí)證分類，其中肝郁痰凝證、氣滯血瘀證屬于中醫(yī)的實(shí)證范疇；心脾兩虛證、腎虛精虧證屬于虛證范疇。

2.2 一般資料分析組間平衡性檢驗(yàn) 見表1。各證型之間病程、年齡、性別均無明顯差異，即各證型之間病程、年齡、性別指數(shù)均匹配。

表1 一般情況比較

2.3 虛證、實(shí)證與EEG的關(guān)系 見表2。虛證和實(shí)證的難治性癲癇腦電波有明顯區(qū)別（P＜0.01）。其中實(shí)證以尖波、棘波、快波為主，虛證以慢波為主。

表2 各證型患者異常腦波情況n（%）

2.4 虛證、實(shí)證與血清NGF、BDNF的關(guān)系 見表3。對虛、實(shí)二證與血清NGF和BDNF進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，其中血清NGF的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，虛證和實(shí)證兩者之間有明顯差異（P＜0.05），而BDNF的結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，血清NGF可區(qū)別難治性癲癇的虛實(shí)兩證，且虛證患者的NGF水平明顯低于實(shí)證患者。

表3 各證型與血清NGF、BDNF水平比較（pg/mL，±s）

表3 各證型與血清NGF、BDNF水平比較（pg/mL，±s）

證型 n NGF BDNF實(shí)證 34 572.23±82.73△1262.98±212.52虛證 14 515.10±101.15 1197.37±140.28

3 討 論

難治性癲癇除了具備癲癇的發(fā)作特點(diǎn)之外，還具有發(fā)作頻率高、藥物難以控制等特點(diǎn)，并且常合并出學(xué)習(xí)記憶功能受損，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。因此，對難治性癲癇患者的發(fā)病及其對于記憶能力減退等方面的相關(guān)研究對于促進(jìn)和完善癲癇的個體化的整體治療、改善難治性癲癇患者的生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。

難治性癲癇在中醫(yī)學(xué)中屬于“癲疾”“癇證”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癲癇系由先天因素和后天因素相互作用，導(dǎo)致風(fēng)陽、痰濁、瘀血蒙閉清竅，氣機(jī)逆亂，腦神失用所致。癲癇病位在腦，但涉及肝、脾、腎、心等臟腑。目前依據(jù)臨床實(shí)際診療以及前期研究［8-9］將難治性癲癇分為4個證型：腎虛精虧、肝郁痰凝、心脾兩虛、氣滯血瘀。其中腎虛精虧證和心脾兩虛證屬于虛證；肝郁痰凝證和氣滯血瘀證屬于實(shí)證。這種分類法是中醫(yī)辨證體系中最易辨識的一組二分類辨證方法。

近些年來對于中西醫(yī)病證結(jié)合的相關(guān)研究越來越多。其中包括了探索疾病的辨證與客觀檢查結(jié)果相關(guān)性的研究。對于難治性癲癇，EEG是最重要的、不可替代的方法之一。本研究的結(jié)果顯示：在實(shí)證中腦電波多以尖、棘、快波為主，而虛證波以慢波為主。這一結(jié)果與馬氏［10］對于小兒癲癇的臨床觀察結(jié)果一致。

從臨床辨證來看，實(shí)證多以邪氣盛，正氣充為主者，從西醫(yī)發(fā)病特點(diǎn)看，多屬于強(qiáng)直發(fā)作或強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作等。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為尖波和棘波的形成是由于各種因素（如神經(jīng)元樹突側(cè)枝減少或消失，發(fā)生持續(xù)去極化；或神經(jīng)元軸突側(cè)枝抑制系統(tǒng)破壞）導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性異常增高而致。這種神經(jīng)元的興奮增強(qiáng)與中醫(yī)的邪正充盛，正邪交爭的狀態(tài)極為相似。癲癇虛證的腦電圖表現(xiàn)為單獨(dú)慢波或以慢波為主。此類患者素體虛弱，痰濁內(nèi)伏；或反復(fù)發(fā)作，日久不愈，正氣耗損者；亦有部分患者的癲癇發(fā)作雖可用藥物控制，但仍造成嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙者。此類患者經(jīng)臨床觀察表現(xiàn)為抽搐無力、乏力、神疲、健忘、形體萎軟、動作遲鈍等各種虛證?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢波的形成因大腦受損傷神經(jīng)元代謝降低，神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度減慢，反映了皮層機(jī)能低下，而這種機(jī)能低下與中醫(yī)之虛證極為吻合。

另外，本研究對于患者血清檢測結(jié)果顯示：NGF對于難治性癲癇的中醫(yī)實(shí)證和虛證有一定的判別作用。神經(jīng)營養(yǎng)因子家族是一類由神經(jīng)元、神經(jīng)支配的靶組織或膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的能促進(jìn)中樞和外周神經(jīng)分化、生長和存活的活性蛋白質(zhì)，包括NGF、BDNF、NT等［11］。其中，NGF是第一個被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，能誘導(dǎo)神經(jīng)纖維定向生長，控制神經(jīng)元存活數(shù)量，刺激胞體和樹突發(fā)育，促進(jìn)神經(jīng)元分化、發(fā)育和軸突生長，對交感神經(jīng)元和副交感神經(jīng)元的損傷均有保護(hù)作用。有實(shí)驗(yàn)應(yīng)用小劑量NGF治療癲癇大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶障礙，發(fā)現(xiàn)小劑量NGF無抗癲癇發(fā)作的作用，但能提升癲癇大鼠的學(xué)習(xí)能力及空間記憶能力［12］。將NGF應(yīng)用于人上，也可以對海馬區(qū)的神經(jīng)元有保護(hù)作用［13］。另外，適量的重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激可降低大鼠海馬中c-FOS表達(dá)，提高NGF表達(dá)，對癲癇造成的病理損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用［14］。以上論述說明癲癇的反復(fù)發(fā)作使大腦造成病理損傷，尤其是海馬部位的損傷，通過一系列神經(jīng)生理過程，從而NGF的表達(dá)減少，引起認(rèn)知功能的減退。結(jié)合本臨床觀察NGF在虛證中明顯低于實(shí)證，也就是說虛證中NGF的減少是難治性癲癇的發(fā)生過程中的一個重要因子。

通過本研究，可以得出以下結(jié)論，中醫(yī)辨證分型與EEG和血清NGF存在著一定的關(guān)系。依據(jù)EEG結(jié)果可粗略判別出難治性癲癇的虛證和實(shí)證。另外，虛證患者的NGF明顯低于實(shí)證，可能與其認(rèn)知和記憶功能低下有關(guān)。本研究對中醫(yī)辨證中的客觀化指標(biāo)具有實(shí)踐意義，但其具體的機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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Study on the Relationship Between TCM Deficient and Excess Syndrome of Intractable Epilepsy and EEG as Well as NGFs

WU Xiling，CHEN Wenqiang，HUANG Xiaobo，et al.Xuanwu Hospital，the Capital Medical University，Beijing 100053，China

Objective：To investigate the relationship between deficiency and excess syndrome of TCM syndrome differentiation and intractable epilepsy and EEG as well as NGFs.Methods：52 cases of patients with intractable epilepsy were collected and differentiated with diagnostic methods of TCM.Then the video result of EEG and NGFs data of serum were recorded.Results：TCM syndromes of intractable epilepsy are divided into the syndrome of stagnation of liver qi and phlegm，syndrome of qi stagnation and blood stasis，syndrome of deficiency of heart and spleen，deficiency of the kidney essence deficiency.The former two belong to excess syndrome，and the latter two belong to deficiency syndrome.Results：of EEG showed that there was obvious difference between the deficiency and excess syndrome in brain waves，with statistical difference（P＜0.01）.There was discrepancy in serum NGF between deficiency syndrome and excess syndrome，with statistical difference（P＜0.05），while NGF of deficiency syndrome patients was lower than that of excess syndrome patients.Conclusion：On the basis of the EEG，we can roughly distinguish syndromes of intractable epilepsy.Excess syndrome shows sharp spike and fast waves，while deficiency syndrome shows slow waves.NGF of Deficiency syndrome is significantly lower than that of excess syndrome，which may be related to the memory and cognitive dysfunction.

Intractable Epilepsy；Excess syndromes；Deficiency syndromes electroencephalogram；Nerve growth factor

R742.1

A

1004-745X（2015）07-1156-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.07.010

2015-04-02）

首都醫(yī)學(xué)發(fā)展基金（SF-2007-Ⅲ-18）；北京市中醫(yī)藥科技項(xiàng)目（JJ 2009-036，JJ 2011-022，QN2014-10）

△通信作者（電子郵箱：huangxiaobo@xwh.ccmu.edu.cn）