參松養(yǎng)心膠囊對(duì)慢性心力衰竭患者自主神經(jīng)功能紊亂調(diào)節(jié)的評(píng)價(jià)*

師幸偉，謝剛，李秀琪，蘆蘭

(長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院1.心內(nèi)科；2.腫瘤科，武漢 430015)

參松養(yǎng)心膠囊對(duì)慢性心力衰竭患者自主神經(jīng)功能紊亂調(diào)節(jié)的評(píng)價(jià)*

師幸偉1，謝剛1，李秀琪1，蘆蘭2

(長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院1.心內(nèi)科；2.腫瘤科，武漢 430015)

目的評(píng)價(jià)參松養(yǎng)心膠囊對(duì)慢性心力衰竭(CHF)患者自主神經(jīng)功能紊亂的調(diào)節(jié)作用。方法將臨床確診為CHF的99例患者隨機(jī)分為參松養(yǎng)心組(n=53)和美托洛爾組(n=46)，兩組均停服血管腎張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥和抗心律失常藥5個(gè)半衰期以上，常規(guī)給予洋地黃和利尿藥基礎(chǔ)上，參松養(yǎng)心組給予參松養(yǎng)心膠囊(0.4 g)4粒，tid，美托洛爾組加用美托洛爾6.25～12.5 mg·d-1。用藥前和用藥1個(gè)月后分別行動(dòng)態(tài)心電圖，計(jì)算連續(xù)心率減速力(DRs)，比較兩種藥物對(duì)DRs的調(diào)節(jié)作用，評(píng)價(jià)參松養(yǎng)心膠囊對(duì)CHF患者自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)作用和預(yù)防猝死的價(jià)值。結(jié)果兩組患者治療前后DRs各指標(biāo)DR2、DR4、DR8的變化基本一致，治療后兩組患者猝死風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。結(jié)論參松養(yǎng)心膠囊對(duì)CHF患者自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)作用與美托洛爾片基本相當(dāng)，其適應(yīng)證和患者耐受性更優(yōu)于美托洛爾片。

參松養(yǎng)心膠囊；美托洛爾；心力衰竭，慢性；心率減速力，連續(xù)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者的猝死風(fēng)險(xiǎn)很高，且猝死可能與患者自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)[1-2]。隨著評(píng)估自主神經(jīng)功能狀態(tài)的無創(chuàng)指標(biāo)的發(fā)展，有研究發(fā)現(xiàn)心率減速力(deceleration capacity，DC)和連續(xù)心率減速力(deceleration capacity of rate，DRs)可能優(yōu)于竇性心率震蕩(heart rate turbulence，HRT)和心率變異性(heart rate variability，HRV)，對(duì)于評(píng)估自主神經(jīng)的狀態(tài)和預(yù)測(cè)猝死有較好的價(jià)值[3-5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用β受體阻斷藥可降低CHF的猝死風(fēng)險(xiǎn)，其最主要的作用機(jī)制是與改善自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)[6]。然而，CHF時(shí)β受體阻斷藥存在負(fù)性肌力作用，在用藥時(shí)機(jī)和達(dá)標(biāo)時(shí)間上臨床受到很大限制和存在個(gè)體差異。因此，探討新的藥物或手段一直是臨床醫(yī)生研究方向。參松養(yǎng)心膠囊對(duì)于調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能也有很好的作用，其在心律失常中的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)較高，但在心力衰竭方面的研究少見報(bào)道。筆者通過應(yīng)用新的指標(biāo)DRs比較CHF時(shí)參松養(yǎng)心膠囊和美托洛爾片對(duì)患者自主神經(jīng)功能紊亂的調(diào)節(jié)作用，為CHF患者自主神經(jīng)功能紊亂的治療尋找一種更有效的方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)病史、體檢、心電圖、超聲心動(dòng)圖及X線確診為CHF的住院患者99例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[7]，心力衰竭原因和射血分?jǐn)?shù)無要求，但要求基本心律為竇性心律，非急性心力衰竭。按照完全隨機(jī)化分組的方法分為兩組：參松養(yǎng)心組53例，男31例，女22例，平均(68±10.5)歲；美托洛爾組46例，男29例，女17例，平均(65±9.1)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并嚴(yán)重體液潴留、嚴(yán)重心律失常、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)及心房顫動(dòng)，排除應(yīng)用其他抗心律失常藥物。

1.2 治療方法 所有受試者停服血管腎張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥和抗心律失常藥5個(gè)半衰竭期以上，在常規(guī)給予洋地黃和利尿藥基礎(chǔ)上，參松養(yǎng)心組加用參松養(yǎng)心膠囊(北京以嶺藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20103032，規(guī)格：每粒0.4 g)，每次4粒，tid；美托洛爾組加用美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H32025391，規(guī)格：每片25 mg)，首次劑量為6.25～12.5 mg·d-1，視病情逐漸增加劑量。治療期間如出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過緩或嚴(yán)重心律失常反復(fù)則退出該研究。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 自主神經(jīng)功能檢測(cè) 用藥前和用藥1個(gè)月后分別行動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)。采用DM300-3A和DM300-4A動(dòng)態(tài)心電記錄器和分析軟件(美國(guó)DMS公司)，采集患者24 h心電圖數(shù)據(jù)，DRs數(shù)據(jù)按照Georg Schmidt教授公布的計(jì)算方法通過軟件計(jì)算獲得[8]。DR1指發(fā)生心率減速的心動(dòng)周期僅1個(gè)，DR2指連續(xù)2個(gè)心動(dòng)周期中發(fā)生心率減速現(xiàn)象，DR4則指連續(xù)4個(gè)心動(dòng)周期中發(fā)生心率減速現(xiàn)象，以此類推，DR10為連續(xù)10個(gè)心動(dòng)周期發(fā)生心率遞減現(xiàn)象。

1.3.2 猝死風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)GUZIK等[8]研究結(jié)果，采用DR4≤0.05%即為高風(fēng)險(xiǎn)界值；DR4正常而且DR2≤5.4%，為中風(fēng)險(xiǎn)界值；DR4、DR2都正常而且DR8≤0.005%，為中風(fēng)險(xiǎn)界值；DR4、DR2及DR8都高于上述界值者為低風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況分析 參松養(yǎng)心組和美托洛爾組的紐約心功能分級(jí)、性別和年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者治療觀察期間無因嚴(yán)重心動(dòng)過緩或心律失常退出研究。

2.2 DRs指標(biāo)比較 參松養(yǎng)心組治療前后DRs指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。美托洛爾組治療前后DRs指標(biāo)比較：DR2，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；DR4和DR8，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組DRs指標(biāo)治療前后比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者DRs指標(biāo)的比較

與本組治療前比較，t=-3.22，*1P<0.01；t=-37.51，*2P<0.01；t=-2.37，*3P<0.05；t=-4.22，*4P<0.01；t=-33.7，*5P<0.01

2.3 猝死風(fēng)險(xiǎn)分層的比較 參松養(yǎng)心組和美托洛爾組治療前后危險(xiǎn)分層的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療前危險(xiǎn)分層的比較和治療后的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.4 不良反應(yīng) 參松養(yǎng)心組有3例患者服用藥物有輕微胃腸反應(yīng)，經(jīng)短期護(hù)胃治療后好轉(zhuǎn)。美托洛爾組有2例出現(xiàn)明顯乏力，經(jīng)調(diào)整藥物后逐漸好轉(zhuǎn)，有2例出現(xiàn)心力衰竭反復(fù)，經(jīng)加大利尿藥用量后病情逐漸穩(wěn)定。

表2 兩組患者猝死風(fēng)險(xiǎn)分層的比較

例

參松養(yǎng)心組治療前后比較：Z=-3.61，P<0.01；美托洛爾組治療前后比較：Z=-3.32，P<0.01

3 討論

CHF時(shí)自主神經(jīng)功能紊亂已成為CHF的特征之一，其主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)的興奮和迷走神經(jīng)功能的下降，其紊亂的程度與心力衰竭的預(yù)后和死亡率關(guān)系密切。過去反映自主神經(jīng)功能障礙的各種臨床檢測(cè)指標(biāo)包括：①對(duì)心電圖的分析，如QRS波寬度、QT間期和離散度、J波、T波電交替、Tp-e間期、心室晚電位、HRV、HRT、動(dòng)脈壓力反射敏感性和DC等；②有創(chuàng)性的指標(biāo)，如跨室壁復(fù)極離散度﹑晚鈉電流等。因有創(chuàng)指標(biāo)臨床應(yīng)用受限，既往的無創(chuàng)指標(biāo)由于多為定性指標(biāo)，缺乏定量對(duì)照，且對(duì)迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)的區(qū)分作用不強(qiáng)，故研究受限。由Georg Schmidt教授提出的DC檢測(cè)通過對(duì)24 h心率的整體趨向性分析，定量評(píng)估受檢者迷走神經(jīng)張力的高低，進(jìn)而篩選和預(yù)警猝死高?；颊摺４隧?xiàng)指標(biāo)已受到心電界的認(rèn)可，DRs是2012年Georg Schmidt教授在DC基礎(chǔ)提出的新研究方向，其區(qū)別于心率減速力的是DRs顯示的是連續(xù)心動(dòng)周期的連續(xù)減速，對(duì)于猝死的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。

目前治療CHF自主神經(jīng)功能紊亂臨床上應(yīng)用最廣泛的是β受體阻斷藥，其治療CHF的機(jī)制：①抑制交感神經(jīng)活性，降低心率，改善心肌舒張功能，降低心肌耗氧量；②抑制循環(huán)系統(tǒng)中兒茶酚胺過量釋放，防止心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷對(duì)心肌的損害；③使心肌β1受體數(shù)量上調(diào)，恢復(fù)心肌對(duì)兒茶酚胺敏感性[9-10]。既往通過HRT和HRV監(jiān)測(cè)有發(fā)現(xiàn)應(yīng)用美托洛爾上述作用明顯，長(zhǎng)期作用尤然。但是，對(duì)于嚴(yán)重心動(dòng)過緩、急性心力衰竭和嚴(yán)重水鈉潴留的患者，應(yīng)用美托洛爾的風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床上受到很大的限制。因此，有必要探討調(diào)節(jié)CHF患者自主神經(jīng)功能紊亂更好的藥物。

參松養(yǎng)心膠囊在國(guó)內(nèi)首先應(yīng)用中醫(yī)絡(luò)病理論探討心律失常的中醫(yī)病理機(jī)制和治療，其主要成分是人參、麥冬、甘松等，其中甘松的主要成分為纈草酮，與心肌細(xì)胞膜上離子通道中的特異蛋白相結(jié)合，抑制鈉內(nèi)流，促進(jìn)鉀外流，降低心肌自律性，延長(zhǎng)心房肌、 心室肌與傳導(dǎo)系統(tǒng)的動(dòng)作電位，改善心率變異性[11-12]。參松養(yǎng)心膠囊可以改善竇房結(jié)組織功能和對(duì)兒茶酚胺反應(yīng)性以及對(duì)腎上腺素能受體的敏感性[13]。也有研究通過HRV顯示其能很好的調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能紊亂，尤其對(duì)于急性心肌梗死時(shí)有很好的療效[14]。本研究結(jié)果顯示，參松養(yǎng)心膠囊和美托洛爾片對(duì)CHF時(shí)連續(xù)心率減速力都有明顯降低作用，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后參松養(yǎng)心組和美托洛爾組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；通過猝死風(fēng)險(xiǎn)分層來評(píng)價(jià)參松養(yǎng)心組和美托洛爾組，發(fā)現(xiàn)其治療后參松養(yǎng)心組和美托洛爾組CHF的猝死風(fēng)險(xiǎn)都較治療前明顯降低，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有明顯差異；治療后兩組間的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)因發(fā)生病例數(shù)量有限，未行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，初步觀察未見明顯差異。

綜上所述，參松養(yǎng)心膠囊可以調(diào)節(jié)CHF患者自主神經(jīng)功能紊亂，安全可靠，耐受性好，尤其對(duì)于嚴(yán)重心動(dòng)過緩、急性心力衰竭和嚴(yán)重水鈉潴留的患者開辟一種新的治療途徑。其作為一種新的治療手段，治療方案和標(biāo)準(zhǔn)尚待進(jìn)一步規(guī)范和統(tǒng)一，毒副作用、應(yīng)用時(shí)機(jī)、作用機(jī)制等問題有待進(jìn)一步探討。

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DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2015.12.014

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①計(jì)量單位符號(hào)和國(guó)際單位制(SI)詞頭。②數(shù)學(xué)式中的運(yùn)算符號(hào)、指數(shù)和對(duì)數(shù)函數(shù)符號(hào)、特殊常數(shù)符號(hào)、縮寫符號(hào)等。例如：Σ(連加)，In(自然對(duì)數(shù))，lg(常用對(duì)數(shù))，lim(極限)，π(圓周率)，max(最大值)，pH值，AUC(曲線下面積)，RSD(相對(duì)偏差)，t1/2(半衰期)等。③生物學(xué)中亞族以上(含亞族)的拉丁文學(xué)名及定名人。④化學(xué)元素符號(hào)。⑤儀器、元件、樣品等的型號(hào)和代號(hào)。⑥用作序號(hào)和編號(hào)的字母。例如：附錄A，組B。⑦外文的人名、地名、書名和機(jī)關(guān)名以及縮略語(yǔ)、首字母縮寫詞等。

《醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)》編輯部

2015-06-02

2015-08-11

*長(zhǎng)江航運(yùn)管理局科研課題(20130014)

師幸偉(1979-)，男，河南偃師人，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事心血管疾病臨床和基礎(chǔ)研究。電話：027-82451632，E-mail：W143000115@163.com。

謝剛(1964-)，男，湖北蘄春人，主任醫(yī)師，碩士，主要從事心血管疾病臨床和基礎(chǔ)研究。電話：027-82451632，E-mail：xiegang509@sina.com。

R286；R541.6

B

1004-0781(2015)12-1603-03