不可切除晚期胰腺癌行移動式術(shù)中放療的安全性和有效性研究

趙勝光，陳毅，徐衛(wèi)慧，程東峰，劉永梅，彭承宏，金冶寧

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤放化療科，上海 200025；

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普外科，上海 200025；

3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院手術(shù)室，上海 200025

不可切除晚期胰腺癌行移動式術(shù)中放療的安全性和有效性研究

趙勝光1，陳毅1，徐衛(wèi)慧1，程東峰2，劉永梅3，彭承宏2，金冶寧1

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤放化療科，上海 200025；

2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院普外科，上海 200025；

3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院手術(shù)室，上海 200025

可移動直線加速器；術(shù)中放療；胰腺癌

胰腺癌初診時約有30%的患者為局部晚期，無法通過手術(shù)根治［6］。這些患者大多治療策略是進(jìn)行同步放化療［2-3］或者單純化療［4-5］，即便如此通常預(yù)后仍很差。故急需研究新的治療方法或模式來提高局部晚期胰腺癌的療效。

術(shù)中放療(intraoperative radiation therapy)是指在手術(shù)中通過一次性大劑量照射腫瘤或瘤床的放療技術(shù)?？梢苿邮叫g(shù)中放療Mobetron具有高達(dá)1 000 cGy/s高劑量率的特點(diǎn)，與國內(nèi)以前直接加速器改造的方式有所不同，是新一代術(shù)中放療設(shè)備。

由于術(shù)中放療工作人員受照射范圍廣以及設(shè)備要求高等原因，目前Mobetron在國內(nèi)仍為少有的大型設(shè)備。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院自引進(jìn)可移動式術(shù)中放療加速器Mobetron開展工作以來，對局部晚期胰腺癌患者使用Mobetron術(shù)中放療，通過劑量學(xué)測量、不良事件以及生存情況探討胰腺癌術(shù)中放療的安全性和有效性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2012年3月—2013年5月經(jīng)我院診治的12例局部晚期胰腺癌臨床資料，患者特征見表1。本研究經(jīng)過院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者術(shù)前均有CT、MR或PET/CT影像學(xué)診斷，以及糖類抗原19-9(CA19-9)等腫瘤血清學(xué)檢查診斷，術(shù)中均行活檢冰凍病理證實為胰腺導(dǎo)管腺癌；②患者影像學(xué)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并為手術(shù)無法切除的局部晚期胰腺癌；③所有患者胰腺腫瘤均行CT以及MR影像學(xué)評估，直徑小于Mobetron提供限光筒范圍；④所有患者均簽署知情同意書。

表1 一般資料和治療參數(shù)Tab. 1 Primary disease and treatment characteristics

1.2 方法

術(shù)中放療技術(shù)的詳細(xì)步驟參考文獻(xiàn)［6］，簡單可以概括為，①靶區(qū)確定及放置限光筒：外科醫(yī)師先行開腹手術(shù)，在獲取手術(shù)冰凍病理結(jié)果后，結(jié)合肉眼所見以及影像學(xué)判斷腫瘤大小和深度，放療科醫(yī)師選擇合適直徑和斜面的限光筒，選擇合適的射線能量和照射劑量，一般為9 MeV和12 MeV；外科與放療科醫(yī)師共同放置限光筒，限光筒包括腫瘤外正常組織1 cm，并將近的正常的射線敏感組織置于限光筒外；②進(jìn)床對位：將Mobetron術(shù)中放療單元安置于限光筒附近并利用激光軟到位行精確對位；③出束：核對無誤后操作控制單元產(chǎn)生高能電子線完成照射。

術(shù)中放療照射胰腺癌劑量和限光筒孔徑見表1，在胰腺附近的肝臟、十二指腸和胃等部位放置半導(dǎo)體測量儀，以測量術(shù)中放療中正常組織的射線吸收劑量。

所有患者術(shù)后住院觀察至無明顯術(shù)后不良反應(yīng)后出院，住院期間按照術(shù)后常規(guī)檢測血常規(guī)，肝腎功能，血電解質(zhì)，相關(guān)腫瘤指標(biāo)CA19-9等，并觀察術(shù)后引流管，患者是否有手術(shù)并發(fā)癥。出院后門診中位隨訪時間為15個月(7～21個月)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用IBM SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。所有計量資料行描述性分析，生存分析采用Kaplan-Meier方法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

12例晚期胰腺癌患者均完成術(shù)中病理活檢和術(shù)中放療。其中2例(16.7%)術(shù)后1個月進(jìn)行外照射50 Gy和單藥吉西他濱化療，10例(83.3%)由于患者拒絕未行術(shù)后放化療。

2.1 術(shù)中放療時間和劑量監(jiān)測

12例晚期胰腺癌患者中位手術(shù)時間為(3.4±0.5) h；IORT中位總時間為(38.6±12.0) min，所占手術(shù)時間的19.2%±5.72%。術(shù)中放療中周圍正常組織劑量：限光筒周圍為(54.3±48.8) cGy，胃壁為(11.0±2.0) cGy，肝臟為(9.6±8.2) cGy，十二指腸為(19.0±8.2) cGy。

2.2 術(shù)中放療后正常組織并發(fā)癥

術(shù)中放療的不良事件參照CTCAE v4.0標(biāo)準(zhǔn)，由于術(shù)中放療與手術(shù)同時進(jìn)行，在明確為手術(shù)所導(dǎo)致的各種臨床不良事件的情況下單獨(dú)作為手術(shù)并發(fā)癥記錄，不計入術(shù)中放療的并發(fā)癥內(nèi)。本組術(shù)中放療均未見3度以上不良事件。

2.3 術(shù)后并發(fā)癥

根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組發(fā)布的專家共識［7］，胰漏A級1例，B級1例，無C級胰漏；術(shù)后出血0例；術(shù)后腹腔內(nèi)感染1例；術(shù)后胃排空延遲 A級0例，B級1例，C級0例；膽瘺0例。平均引流管拔除時間為(5.8±1.2) d，住院天數(shù)為(20.6±9.0) d。

2.4 療效

患者術(shù)前平均CA19-9為620 (21～1 990) μg/mL，術(shù)后1個月內(nèi)為351(10～918)μg/mL，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.07)。

疼痛判斷：完全緩解指不借助任何止痛藥物，無疼痛感；部分緩解指患者需間斷服用鎮(zhèn)痛藥物耐受疼痛。12例晚期胰腺癌患者中10例有明顯疼痛，治療后完全緩解為2例(20.0%)，部分緩解為6例(60.0%)。

患者術(shù)后隨訪中，2個月后行CT復(fù)查，根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)，7例(58.3%)評估為穩(wěn)定，3例(25.0%)為部分緩解，2例(16.7%)為進(jìn)展。中位無疾病進(jìn)展時間為3.5個月，中位生存時間為7.3個月。1年生存率為20.0%。其中2例行術(shù)后同步放化療的患者存活超過12個月(圖1)。

圖1 12例晚期胰腺癌患者行術(shù)后放療的生存曲線Fig. 1 Survival curve of 12 patients with local advanced pancreatic cancer receiving intraoperative radiation therap

3 討 論

局部晚期胰腺癌的放療作用依然面對諸多挑戰(zhàn)。早期Ⅲ期臨床實驗GITSG采用放療同步5-FU與單純化療比較，同步放化療中位生存期(42周)優(yōu)于單純化療(32周)。1年總生存率(41%)優(yōu)于單純化療(19%)(P＜0.02)［2］。而同一時代東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)研究胰腺癌和胃癌的同步放化療的作用，認(rèn)為同步放化療與單純化療相比不增加療效，且不良反應(yīng)較大［8］。胰腺周圍組織和器官較多，諸如肝臟、十二指腸、胃、腎臟等大多是放療劑量敏感組織，限制了放射劑量提高，如果常規(guī)外照射劑量達(dá)到60 Gy，將明顯增加胃腸道不良反應(yīng)，使常規(guī)放療在胰腺癌治療中的作用有限。

術(shù)中放療是有別于常規(guī)放療的一種較為特殊治療方式。通過在手術(shù)中直接暴露腫瘤或瘤床，直接將射線照射于腫瘤或淋巴結(jié)引流區(qū)域。其特點(diǎn)是能有效將腫瘤附近的放療敏感組織通過手工方式分離出照射范圍，從而降低放療不良反應(yīng)，進(jìn)而有望提高腫瘤照射劑量。本研究中給予腫瘤照射一次性劑量10～20 cGy，相當(dāng)于常規(guī)劑量20～45 Gy，而通過對于周圍正常組織的監(jiān)測提示，肝臟、十二指腸、胃等腹腔重要臟器的劑量約等于腫瘤照射劑量的1%～2%，通過術(shù)中劑量的監(jiān)測方式目前國內(nèi)鮮見報道。本研究顯示，術(shù)中放療對關(guān)鍵器官的劑量角度而言所造成的損傷忽略不計。這與常規(guī)放療相比，體現(xiàn)了其放射劑量學(xué)的優(yōu)勢。

有關(guān)文獻(xiàn)報道，胰腺癌術(shù)中放療的并發(fā)癥包括胃腸道出血，膽管纖維化，吻合口漏，外周神經(jīng)炎等［9］。本研究結(jié)果顯示，患者均體現(xiàn)了良好的耐受性，并未發(fā)生術(shù)中放療的特殊嚴(yán)重不良事件。

胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥包括胰漏，術(shù)后出血，腹腔感染，術(shù)后胃排空延遲，膽瘺等［7］。本組研究中因在術(shù)中行病灶活檢，為確保病理結(jié)果，活檢組織較大。雖有胰漏合并感染的患者，但發(fā)生率和嚴(yán)重程度均無明顯增高。值得注意的是，術(shù)中放療患者后的引流液較多，引流管拔除時間較長，排除胰漏可能外，考慮與放療后滲出液增多有關(guān)，故本組患者引流管拔除時間稍長。為了實驗觀察，本組患者住院時間較長，如果作為日常工作開展，住院時間還有進(jìn)一步縮短的可能。

IORT與常規(guī)放療的流程有較大不同,主要步驟包括靶區(qū)確定并放置限光筒，Mobetron進(jìn)床對位，以及出束。其中每一個步驟的時間延長都會導(dǎo)致手術(shù)總時間的延長，使患者術(shù)后感染風(fēng)險增加，麻醉藥物加量，不利于術(shù)后恢復(fù)［6］。本研究術(shù)中放療總耗時約40 min，與國外研究的20～40 min相符，胰腺癌姑息手術(shù)總時間＞3 h對于手術(shù)室、麻醉科以及外科醫(yī)師均在可控制范圍。

本研究顯示雖然大多數(shù)患者因為患者拒絕進(jìn)一步治療，沒有行術(shù)后放化療，包括一例患者因轉(zhuǎn)流術(shù)的因素外，所有患者的胰腺癌敏感腫瘤指標(biāo)CA19-9均有下降，但尚未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異。局部晚期胰腺癌一般進(jìn)展迅速，本組中位無進(jìn)展時間為3.5個月，顯示了單次術(shù)中放療對于局部腫瘤的控制作用和較好的改善生活質(zhì)量的作用［10］。值得注意的是，2例患者在完成術(shù)后放化療后，其生存時間均超過12個月，提示術(shù)后放化療在單次大劑量照射后仍可積極進(jìn)行［11］。

綜上所述，使用Mobetron行術(shù)中放療對于晚期局部胰腺癌照射10～20 cGy，無明顯不良反應(yīng)，耐受性較好，并具有一定控制腫瘤的作用，對于多學(xué)科合作開展術(shù)中放療具有可操作性，建議對于晚期胰腺癌術(shù)中放療后進(jìn)一步行同步放化療。

［1］ HIDALGO M. Pancreatic cancer［J］. N Engl J Med, 2010, 362(17): 1605-1617.

［2］ Gastrointestinal Tumor Study Group. Treatment of locally unresectable carcinoma of the pancreas: comparison of combined-modality therapy (chemotherapy plus radiotherapy) to chemotherapy alone［J］. J Natl Cancer Inst, 1988, 80(10): 751-755.

［3］ Gastrointestinal Tumor Study Group. Radiation therapy combined with adriamycin or 5-fluorouracil for the treatment of locally unresectable pancreatic carcinoma［J］. Cancer, 1985, 56(11): 2563-2568.

［4］ BURRIS H A, MOORE M J, ANDERSEN J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial［J］. J Clin Oncol, 1997, 15(6): 2403-2413.

［5］ LOUVET C, LABIANCA R, HAMMEL P, et al. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results of a GERCOR and GISCAD phase Ⅲ trial［J］. J Clin Oncol, 2005, 23(15): 3509-3516.

［6］ 趙勝光, 沈文同, 張毅斌, 等. 失效模式和效果分析用于術(shù)中放療風(fēng)險管理模式初探［J］. 中華放射腫瘤學(xué)雜志, 2013, 22(2): 147-150.

［7］ 趙玉沛. 胰腺術(shù)后外科常見并發(fā)癥預(yù)防及治療的專家共識(2010)［J］. 中華外科雜志, 2010,48(18): 1365-1368.

［8］ KLAASSEN D J, MACINTYRE J M, CATTON G E, et al. Treatment of locally unresectable cancer of the stomach and pancreas: a randomized comparison of 5-fluorouracil alone with radiation plus concurrent and maintenance 5-fluorouracil--an Eastern Cooperative Oncology Group study［J］. J Clin Oncol ,1985, 3(3): 373-378.

［9］ 翟醫(yī)蕊, 馮勤付, 李明輝, 等. 腹部腫瘤術(shù)中電子線放療安全性和急性副反應(yīng)觀察［J］. 中華放射腫瘤學(xué)雜志, 2010, 19(5): 448-451.

［10］ WILLETT C G, DEL CASTILLO C F, SHIH H A, et al. Long-term results of intraoperative electron beam irradiation (IOERT) for patients with unresectable pancreatic cancer［J］. Ann Surg, 2005, 241(2): 295-299.

［11］ 王成鋒, 白曉楓, 張建偉, 等.術(shù)中放療在局部晚期胰腺癌治療中的作用［J］. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2011, 91(4): 243-246.

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.06.011

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2014-06-27

2014-10-13）