血清CA125、HE4和影像學檢查在上皮性卵巢癌術(shù)后復發(fā)診斷中的應用價值

賈素娟，王治潔，張美琴，周良平

1.上海市第八人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200233；

2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

3.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

血清CA125、HE4和影像學檢查在上皮性卵巢癌術(shù)后復發(fā)診斷中的應用價值

賈素娟1，王治潔1，張美琴2，周良平3

1.上海市第八人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200233；

2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

3.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

背景與目的：人附睪蛋白4 (human epididymis protein 4，HE4)是一種新型上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer, EOC)的血清免疫標志物。本研究旨在評價其與卵巢最常用的血清標志物—糖類抗原125(cancer antigen-125，CA125)和腹、盆腔CT/MRI檢查對卵巢癌術(shù)后復發(fā)的診斷價值。方法：回顧性分析EOC術(shù)后復發(fā)患者92例，其中二次手術(shù)48例，化療44例。統(tǒng)計治療前血清CA125、HE4和腹、盆腔CT/MRI檢查診斷的靈敏度，并與手術(shù)病理和臨床隨訪結(jié)果進行對照。結(jié)果：血清CA125和HE4的靈敏度分別為58.7%和61.9%。兩者差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；聯(lián)合兩者的靈敏度為80.4%，較單一應用顯著提高(P＜0.05)。腹、盆腔CT/MRI的靈敏度為88.0%，顯著高于血清CA125和HE4 (P＜0.01)。與兩者聯(lián)用相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。三者聯(lián)合應用的靈敏度最高(97.8%)，顯著高于血清CA125和HE4聯(lián)用(P＜0.01)，以及單用腹、盆腔CT/MRI(P＜0.05)。結(jié)論：血清HE4對于EOC術(shù)后復發(fā)的檢出與CA125同樣有效，兩者聯(lián)合應用可顯著提高診斷的靈敏度。與腹、盆腔影像學檢查三者聯(lián)用的靈敏度最高，是EOC術(shù)后監(jiān)測較佳的策略。

卵巢腫瘤；腫瘤復發(fā)；糖類抗原125；人附睪蛋白4；影像診斷

卵巢癌發(fā)病隱匿，發(fā)現(xiàn)時常是中、晚期，即使初次治療有效，腫瘤可以部分甚至完全消退，但最終仍有很多患者會復發(fā)，是5年生存率低的重要原因［1］。一直以來血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)和影像學檢查是術(shù)后復發(fā)檢出最主要的方法［2］。近年來一種新型血清免疫標志物，人附睪蛋白4 (human epididymis protein 4，HE4)在卵巢癌診斷中越來越引起重視。有研究［3］表明HE4在漿液性腺癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌兩類最常見的上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer, EOC)中的陽性率高達90.0%～100.0%，與CA125 聯(lián)合術(shù)前檢測卵巢癌患者，其敏感性可達94.0%。HE4和CA125聯(lián)合診斷卵巢癌的敏感性和特異性較單一指標高，可早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌復發(fā)［4-5］。為了提高卵巢癌早期復發(fā)診斷的準確性，本研究回顧性分析了92例EOC術(shù)后腹、盆腔復發(fā)患者的臨床和影像學資料，評價血清CA125、HE4和腹、盆腔影像學檢查單獨應用和聯(lián)合應用對卵巢癌術(shù)后復發(fā)的診斷價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月—2014年12月在上海市第八人民醫(yī)院和復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院診治的356例EOC患者的臨床資料。所有患者術(shù)后腹、盆腔新出現(xiàn)病灶并有完整臨床和影像學資料。從中選取符合條件的腹、盆腔復發(fā)者入選。入選條件：①必須接受復發(fā)后的再次治療，包括二次腫瘤細胞減滅術(shù)和(或)二次化療；②首次治療時必須經(jīng)過手術(shù)和病理學檢查以明確診斷，按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)的臨床分期，術(shù)后接受足夠療程的化療；③符合2012年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)中卵巢復發(fā)性上皮癌的診斷標準：定義為經(jīng)過滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)和正規(guī)、足量的化療達到臨床完全緩解，停藥半年后再次出現(xiàn)腹、盆腔卵巢癌征象；④所有患者均有完整的治療前血清腫瘤標志物(血清CA125和HE4)和腹、盆腔CT/MRI檢查資料。

按照上述標準入組92例患者，年齡25～76歲，中位年齡53歲。首次腫瘤治療均進行手術(shù)，術(shù)式主要為全子宮+附件+大網(wǎng)膜切除術(shù)+腹、盆腔腫瘤減滅，15例同時行淋巴結(jié)清掃或活檢術(shù)。術(shù)后病理漿液性(乳頭狀/囊)腺癌57例，宮內(nèi)膜樣腺癌8例，透明細胞癌5例，黏液性腺癌4例，癌肉瘤和Brenner瘤各1例，低分化癌16例。FIGO分期：Ⅰ期5例(均為Ⅰc期)，Ⅱ期8例(Ⅱa期和Ⅱc期各4例)，Ⅲ期75例(Ⅲa期6例，Ⅲb期4例，Ⅲc期65例)，Ⅳ期4例(均為胸水陽性)。術(shù)后均給予6～8個療程鉑類為主的化療方案。所有患者均達到完全緩解或病情穩(wěn)定(最長9年， 最短11個月，平均29.9±18.6個月)，CA125和HE4全部降至正常(CA125≤35 U/mL，HE4≤72 pmol/L)，經(jīng)手術(shù)病理和臨床隨訪證實為腹、盆腔復發(fā)。

92例患者中二次手術(shù)48例，以腹、盆腔腫塊切除、腫瘤減滅術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)為主，部分病灶與腸壁無法分離，同時行腸管切除；44例行二次化療。其中單發(fā)病灶19例(20.7%)，多發(fā)病灶73例(79.3%)。合并腹水16例(17.4%)，其中4例伴右側(cè)胸腔積液。

1.2 血清腫瘤標志物檢查

所有對象均清晨空腹靜脈采血3 mL，混勻，4 ℃ 4 000×g離心10 min，收集血清于-40 ℃凍存待測。CAl25在美國Bayer公司Advia Centaur全自動化學發(fā)光儀上測定。HE4測定用雙抗體夾心ELISA法，試劑由瑞典CanAg diagnostics公司提供，嚴格按試劑盒說明書操作。在Triturus全自動酶免儀上測定。

血清CA125和HE4參考值分別設定為0～35 U/mL和0～72 pmol/L。血清CA125＞35 U/mL為陽性，CA125≤35 U/mL為陰性。血清HE4高于72 pmol/L為陽性，血清HE4≤72 pmol/L為陰性。

1.3 影像學檢查

CT檢查使用德國Siemens公司Somation 40或64排螺旋CT，MRI檢查設備為美國GE公司1.5T或3T雙梯度多通道MR掃描儀。最多采用的檢查方法為腹部CT+盆腔MRI檢查，平掃+增強掃描。掃描范圍包括整個盆腔和腹部。

由兩名熟悉腹部和盆腔影像診斷的高年資放射科醫(yī)師對所有病例的CT和MRI影像學資料進行回顧性分析，結(jié)果不同通過討論達成一致。觀察盆腔局部術(shù)區(qū)(包括直腸周圍、陰道殘端及盆壁等)、左右膈下、肝脾周緣、雙側(cè)結(jié)腸旁溝區(qū)、大網(wǎng)膜、腸系膜、胃腸管壁、實質(zhì)臟器及橫隔前、腹腔、腹膜后及盆腔和腹股溝區(qū)淋巴結(jié)等部位。參照文獻［2］并結(jié)合本研究者的經(jīng)驗，腹膜轉(zhuǎn)移的診斷標準定義為：①網(wǎng)膜餅或網(wǎng)膜混濁伴強化；②腹腔、腹膜結(jié)節(jié)腫塊，短徑≥10 mm或短徑5～10 mm伴強化；③腹膜斑塊狀或條狀增厚，長度≥10 mm。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷標準：短徑≥10 mm。實質(zhì)臟器轉(zhuǎn)移標準：完全位于臟器內(nèi)，符合轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)，短徑≥5 mm。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，呈偏態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)及四分位數(shù)表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計血清CA125、HE4和腹、盆部CT/MRI檢查的真陽性和假陰性，聯(lián)合應用是以其中任何一項檢查高于參考值即視為陽性。分別比較單獨應用、兩者聯(lián)合和三者聯(lián)合應用的差別。

2 結(jié) 果

92例上皮性卵巢癌復發(fā)的CA125、HE4和腹、盆部CT/MRI檢查檢測的靈敏度統(tǒng)計結(jié)果見表1。

2.1 血清CA125檢測結(jié)果

92例患者血清CA125為5.1～1 970.0 U/mL，中位數(shù)值及四分位數(shù)值67.1(26.0～219.1) U/mL，其中陽性54例(58.7%)，陰性38例(41.3%)。

表1 CA125、HE4和CT/MRI對卵巢癌術(shù)后復發(fā)檢出的靈敏度Tab. 1 The sensitivity of CA125, HE4 and CT/MRI examinations in detecting the recurrence of postoperative EOC

2.2 血清HE4檢測結(jié)果

92例患者的血清HE4范圍為28.26～904.00 pmol/L，中位數(shù)值及四分位數(shù)值85.2 (58.3～154.0) U/mL，其中陽性56例(60.9%)，陰性36例(39.1%)。

2.3 腹、盆腔CT/MRI診斷

92例患者中腹、盆腔CT/MRI診斷復發(fā)和轉(zhuǎn)移者81例(88.0%)，其中腹、盆腔復發(fā)和腹、盆腔轉(zhuǎn)移者68例，僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者9例，僅脾臟轉(zhuǎn)移者3例，僅腹壁種植轉(zhuǎn)移者1例。11例未能檢出病灶，其中腹膜轉(zhuǎn)移未達診斷標準者5例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移未達標準者2例，病灶與腸壁和盆底結(jié)構(gòu)融合無法分辨者4例。

2.4 血清CA125和HE4以及影像學檢查的聯(lián)合應用

聯(lián)合血清CA125和HE4陽性74例(80.4%)，兩者均陰性者18例(19.6%)，其中黏液腺癌4例血清CA125均陰性，3例血清HE4 (75.0%)陰性；僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者9例中3例(33.3%)陰性；Brenner瘤1例(100.0%)陰性。聯(lián)合血清CA125、HE4和腹、盆部CT/MRI陽性90例(97.8%)，2例(2.2%)3項檢測均陰性，經(jīng)由PET/CT檢出，1例盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移短徑8 mm，另一例盆底轉(zhuǎn)移3 cm與腸曲黏連，經(jīng)二次手術(shù)證實。

2.5 不同檢查方法靈敏度的比較

經(jīng)統(tǒng)計學分析，血清CA125和HE4的靈敏度差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，χ2=0.09)，聯(lián)合應用CA125和HE4的靈敏度顯著高于單用CA125(P＜0.05，χ2=10.27)和HE4(P＜0.05，χ2=8.49)。腹、盆腔CT/MRI的靈敏度顯著高于血清CA125(P＜0.01，χ2=20.28)和HE4 (P＜0.01，χ2=17.86)。但與兩項腫瘤標志物聯(lián)用的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，χ2=2.01)。3項檢查聯(lián)合應用的靈敏度最高，達97.8%，顯著高于單用CT/MRI(P＜0.05，χ2=6.7)以及聯(lián)合應用CA125和HE4(P＜0.01，χ2=14.36 )。

3 討 論

卵巢癌的復發(fā)是指卵巢癌患者經(jīng)過滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)和正規(guī)、足量的化療，在停止化療，6個月后，再次出現(xiàn)卵巢癌的證據(jù)［6］。嚴格意義上的復發(fā)患者經(jīng)過二次手術(shù)和(或)有效化療仍可取得很好的治療效果。因此，卵巢癌病例在接受了滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)+化療后，加強治療后的監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)復發(fā)征象，是卵巢癌整個治療過程中極為重要的一個環(huán)節(jié)。臨床常用于卵巢癌病情監(jiān)測的方法，包括血清CA125和HE4水平測定、盆腔體查、超聲檢查、CT 和MRI等。因此，血清CA125、HE4和腹、盆腔CT/MRI是卵巢癌治療后監(jiān)測最常用，也是最有效的檢查方法。

血清CA125是近20年婦科領(lǐng)域應用最廣泛的腫瘤標志物，85.0%的晚期卵巢癌血清CA125升高，手術(shù)后和化療奏效時，CA125水平下降，腫瘤復發(fā)和化療失效時CA125會再度升高，因此，可用于病情監(jiān)測［4-5,7］。據(jù)報道，二次探查術(shù)前，在CA125水平升高的患者中，90.0%存在腫瘤，而CA125水平正常的患者中，二次探查術(shù)證明43.0%的患者腫瘤持續(xù)存在［8］。本組結(jié)果也表明，卵巢癌術(shù)后復發(fā)患者中單用CA125檢查41.3%為陰性，與文獻報道一致。二次探查術(shù)是目前評估盆、腹腔內(nèi)有無復發(fā)癌灶的最準確的方法，但此方法創(chuàng)傷性較大，臨床上有較大爭議已被無創(chuàng)傷的血清CA125監(jiān)測聯(lián)合影像學的檢查所替代。

1999年Schummer等［9］通過cDNA 微陣列分析發(fā)現(xiàn)，HE4(WFDC2) mRNA 在卵巢癌組織中高表達，而在癌旁組織中不表達。多項研究表明HE4在最常見的兩種EOC(漿液性腺癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌)中的陽性率高達90.0%～100.0%，優(yōu)于CA125，但在透明細胞癌和黏液性癌中表達率較低，分別＜50.0%和10.0%［4,10-11］。將HE4聯(lián)合CA125進行卵巢癌的篩查可提高敏感性，可能是因為聯(lián)用HE4提高了漿液性和子宮內(nèi)膜樣癌的檢出率。盧仁泉等［12］隨訪檢測了28例EOC患者的血清樣本，手術(shù)后有84.0%的患者HE4出現(xiàn)明顯陰轉(zhuǎn)，說明HE4可作為較好的病情和療效動態(tài)監(jiān)測的指標。本組資料也表明HE4對卵巢癌術(shù)后復發(fā)診斷的靈敏性較CA125相仿略高。但對于術(shù)后聯(lián)用CA125和 HE4的意義臨床尚有爭議。Holcomb等［11］認為HE4聯(lián)合CA125 并不能提供更高的敏感性。宋曉翠等［13］的研究則表明聯(lián)合應用將卵巢癌復發(fā)的敏感性提高了20.0%。本研究結(jié)果也表明，聯(lián)合應用CA125和HE4對卵巢癌復發(fā)的靈敏度達80.4%，顯著高于任一單項檢測。表明CA125和HE4有一定的互補性，聯(lián)合應用有助于早期發(fā)現(xiàn)術(shù)后復發(fā)。但本組中75.0%卵巢黏液腺癌和1例Brenner瘤患者的CA125和HE4檢測結(jié)果均為陰性。宋曉翠等［13］報道的2例黏液性囊腺癌CA125和HE4檢測亦為陰性，提示臨床對于此兩類上皮性卵巢癌的術(shù)后檢測應更加重視影像學的隨訪。

卵巢癌最常見的復發(fā)類型是盆腔復發(fā)和腹腔種植轉(zhuǎn)移，常多發(fā)。本研究92例患者中，除11例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外，盆腔、腹腔轉(zhuǎn)移數(shù)為81例(占88.0%)。腹腔種植轉(zhuǎn)移與腹水流動的途徑有關(guān)，腹水流通及積蓄部位是卵巢惡性腫瘤種植轉(zhuǎn)移的高危區(qū)域。仰臥位右膈下間隙和子宮直腸窩是腹、盆腔最低的位置，也是最常見的轉(zhuǎn)移部位。其他常見轉(zhuǎn)移部位包括左膈下、肝脾周緣、雙側(cè)結(jié)腸旁溝區(qū)、大網(wǎng)膜、腸系膜及胃腸管壁等部位，這些部位在影像學檢查中尤應仔細觀察。MRI軟組織分辨率較高，能夠顯示宮頸分層結(jié)構(gòu)，三維成像易于顯示宮頸和陰道殘端的復發(fā)灶，但對于網(wǎng)膜和胃腸壁等部位受氣體等化學位移偽影的干擾顯示可能不如CT清晰［14］。因此，本研究推薦采用盆腔MRI檢查和腹部CT的影像學檢查方式。

MRI和CT比超聲對腹膜轉(zhuǎn)移的檢測敏感，監(jiān)測卵巢癌術(shù)后復發(fā)的陽性預測率為72.0%～93.0%［14］。本研究中單用CT/MRI的靈敏度達88.0%。顯著高于CA125和HE4單用，但與兩項血清腫瘤標志物聯(lián)用差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。仍有11例CT/MRI診斷結(jié)果呈假陰性，其中7例是由于轉(zhuǎn)移灶未達診斷標準，4例是由于病灶與腸壁和盆底結(jié)構(gòu)融合無法分辨。表明單用CT/MRI對于微小轉(zhuǎn)移灶和與腸曲等結(jié)構(gòu)黏連融合的病灶診斷仍很困難。在本研究中，CT/MRI結(jié)合血清CA125和HE4的靈敏度進一步提高至97.8%，表明影像學和血清腫瘤標志物檢查也有很好的互補性。PET/CT可以從腫瘤細胞代謝旺盛的角度發(fā)現(xiàn)病變，并將18F-FDG代謝圖與CT 融合準確定位，提高卵巢癌轉(zhuǎn)移和復發(fā)的早期檢出率［14-15］。本組中2例患者3項檢查均陰性，術(shù)前由PET/CT檢出。You等［16］的多中心臨床研究也提示對于臨床懷疑腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，常規(guī)影像學檢查難以診斷時，可考慮進一步行PET/CT檢查。

本研究結(jié)果表明，血清HE4對于EOC術(shù)后復發(fā)的檢出與CA125同樣有效，兩者聯(lián)合應用可顯著提高診斷的靈敏度，但對于黏液腺癌和Brenner瘤易出現(xiàn)假陰性。腹、盆腔影像學檢查是單用3種方法中靈敏度最高的檢查方法，但對于小的病灶和與腸曲黏連的病灶仍可出現(xiàn)漏診。其與血清CA125和HE4檢查聯(lián)合應用可明顯降低假陰性率，表明3種檢查方法聯(lián)合應用能起到互相補充的作用，使臨床診斷的靈敏度得到明顯提高，是卵巢癌術(shù)后監(jiān)測的較佳策略。

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The value of serum CA125, HE4 and imaging examinations in detecting the recurrence of postoperative ovarian cancer

JIA Sujuan1, WANG Zhijie1, ZHANG Meiqin2, ZHOU Liangping3(1.Department of Gynecology and Obstetrics, 8thHospital of Shanghai, Shanghai 200233, China; 2. Department of Gynecological oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China; 3. Department of Radiology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

ZHOU Liangping E-mail: zhoulp-2003@163.com

Background and purpose:Human epididymis protein 4 (HE4) has been suggested to be a novel biomarker of epithelial ovarian cancer (EOC). The present study aimed to evaluate and compare HE4 with the commonly used marker, carbohydrate antigen 125 (CA125) and imaging examinations in detecting the recurrence of postoperative EOC.Methods:In this study, 92 patients with the recurrence of postoperative EOC were analyzed retrospectively. The treatments method included the secondary operation (48 patients) and chemotherapy (44 patients). The sensitivity of CA125, HE4 and CT/MRI examinations in detecting the recurrence of postoperative EOC were analyzed and correlated with surgical pathology and clinical follow-up results.Results:The sensitivity of CA125 and HE4 were 58.7% and 61.9% with no significant difference (P＞0.05). The diagnostic sensitivity of CA125 combined with HE4 (80.4%) was statistically higher than that of 2 tumor marks being applied independently (P＞0.05). The diagnostic sensitivity of CT/MRI examinations (88.0%) was statistically higher than that of CA125 and HE4 (P＜0.05), and no significant difference was observed between CT/MRI and combined CA125 and HE4 (P＞0.05). The highest diagnostic sensitivity (97.8%) was attained by combining of CA125, HE4 and CT/MRI examinations, which was statistically high-er than that of CA125 combined with HE4 (P＜0.01), and CT/MRI examinations (P＜0.05). Conclusion: Serum HE4 is an effective tumor marker in detecting the recurrence of postoperative EOC as well as serum CA125. HE4 and CA125 may improve the diagnostic sensitivity statistically. The highest diagnostic sensitivity was attained by combining of CA125, HE4 and CT/MRI examinations, which is the suitable strategy in screening the patient of postoperative EOC.

Ovarian neoplasm; Neoplasm recurrence; Carbohydrate antigen 125; Human epididymis protein 4; Imaging diagnosis

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.06.008

R737.31

A

1007-3639(2015)06-0452-05

2015-01-18

2015-05-08）

周良平 E-mail:zhoulp-2003@163.com