PET-CT在肺癌鑒別診斷中的研究進展

秦露平 程木華

述評

PET-CT在肺癌鑒別診斷中的研究進展

秦露平 程木華

肺癌的鑒別診斷一直是困擾影像工作者的一大難題，能準確地將肺癌與肺內(nèi)良性病灶鑒別開來將會使臨床很大程度上受益。正電子發(fā)射型計算機斷層顯像-計算機X線體層掃描（PET-CT）自問世以來，就已經(jīng)開始投入到肺癌診斷與鑒別診斷的應用中。到底PET-CT對肺癌鑒別?診斷的價值如何以及其在肺癌鑒別診斷研究應用中有哪些發(fā)展方向？該文就PET-CT在肺癌鑒別診斷中的相關研究進展情況進行綜述，主要介紹了PET-CT在肺癌鑒別診斷的應用現(xiàn)狀、新PET顯像劑的研究、PET-CT定量分析、PET-CT延遲顯像以及藥物介入PET-CT顯像。

肺癌；正電子發(fā)射型計算機斷層顯像-計算機X線體層掃描；18F-脫氧葡萄糖；延遲顯像；藥物介入

目前肺癌是世界上發(fā)病率最高的癌癥，也是導致人類癌癥死亡的第一殺手。肺癌的早期診斷由于缺乏有效手段，因此影響臨床及時采取有效治療措施。CT是肺癌診斷的常用手段，但只是從病灶解剖學層面進行解釋，因此對于早期功能就已發(fā)生改變的病灶而言缺乏優(yōu)勢。為了改善肺癌診斷效能，很早以前就已經(jīng)有正電子發(fā)射型計算機斷層顯像-計算機X線體層掃描（PET-CT）在肺癌診斷中應用的報道，因為PET-CT能從功能和解剖學兩方面更為全面地解釋肺內(nèi)病灶。但是，對于PET-CT在肺良、惡性疾病鑒別診斷的價值，尤其是肺癌與炎性病變的鑒別一直眾說紛紜，為了更好地評價PET-CT在肺癌鑒別診斷中的價值，本文著重總結(jié)了近年來有關PET-CT在肺癌鑒別診斷中的相關研究進展情況。

一、PET-CT在肺癌鑒別診斷中的應用現(xiàn)狀

PET-CT在肺癌的診斷、鑒別診斷、分期診斷、治療療效的評估等方面均具有很好的臨床價值，目前臨床應用最普遍的PET顯像劑仍然是氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG），國外一些關于肺癌的臨床指南等都已明確18F-FDG PET用于肺癌診斷的價值，尤其是對于不確定性肺病灶的鑒別診斷意義更大［1］。Chang等［2］的研究表明18FFDG PET-CT診斷可疑孤立性肺結(jié)節(jié)的準確率、靈敏度及特異度都較高，分別為89%、88%及89%，顯示出融合了代謝顯像與結(jié)構(gòu)顯像的18FFDG PET-CT在孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中的較高價值。

然而，關于18F-FDG PET-CT在肺癌診斷中的準確性也不盡相同。最近的1篇基于70例研究的Meta分析中，18F-FDG PET診斷肺癌總的靈敏度和特異度分別為89%和75%，融合了CT后的靈敏性和特異性分別為90%和76%，但是在感染性肺疾病流行區(qū)域其特異度比非流行區(qū)域低16%，因此作者認為在感染流行區(qū)不建議18FFDG PET用于肺癌鑒別診斷［3］。Li等［4］回顧性分析了298例患者，發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET-CT在肺惡性腫瘤探測的價值被高估了，由于選取的患者是來自肉芽腫疾病流行的中國北方，因此其特異性顯得更低；另外，值得注意的是在一些高分化腫瘤、周圍型肺癌、非胸膜侵犯的腫瘤、直徑≤3 cm腫瘤、腺癌及非吸煙患者中18F-FDG PET-CT結(jié)果往往呈陰性?？梢钥闯?8F-FDG PET-CT對于肺癌診斷雖然靈敏度較高，但是由于存在假陽性及假陰性，其特異性及陰性預測值顯得并不太高。

二、PET-CT在肺癌鑒別診斷中的相關研究

1.新PET顯像劑的研究

為了解決上述臨床實際應用中存在問題，學者們嘗試了許多方法。一方面，為了減少18FFDG PET-CT在肺癌診斷中的假陰性，研究者應用了一些其他的PET顯像劑來提高肺癌診斷的靈敏度。例如當肺內(nèi)病灶18F-FDG攝取較低而CT征象又懷疑是惡性時，可以用氨基酸代謝類或腺苷類等PET顯像劑，從腫瘤氨基酸代謝及腫瘤增殖情況等方面進行評價。目前常用的氨基酸及腺苷類顯像劑主要是11C-MET及18F-FLT，有文獻系統(tǒng)性比較18F-FLT與18F-FDG在肺癌診斷中的性能，發(fā)現(xiàn)18F-FLT PET診斷肺癌的特異度高于18F-FDG PET（0.7 vs.0.5），而靈敏度卻低于18F-FDG PET（0.81 vs.0.92），兩者從不同方面反映腫瘤生物學特性，若互為結(jié)合補充將會增加肺癌診斷可信度［5］。Xu等［6］用18F-FDG／18FFLT PET-CT多模態(tài)顯像分析肺內(nèi)3種病灶（腫瘤、結(jié)核及其它良性病灶），發(fā)現(xiàn)這種多模態(tài)顯像在改善診斷效能方面具有臨床價值，同時還使31.5%研究對象的臨床決策發(fā)生實質(zhì)性改變，12.3%發(fā)生部分改變。對于較少見的肺神經(jīng)內(nèi)分泌類腫瘤，有文獻報道用顯像劑68Ga-DOTA-peptides或18F-DOPA較18F-FDG，能更好顯示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤［7］。

另一方面，為了避免18F-FDG PET-CT在肺癌診斷中的假陽性，又不得不發(fā)掘探索更具特異性的PET顯像劑。不同于其它氨基酸顯像劑，L-3-18F-甲酪氨酸（18F-FAMT）由于含α-甲基成分，能選擇性通過L型氨基酸轉(zhuǎn)運體1（LAT1）轉(zhuǎn)運，這種特性有助于18F-FAMT PET顯像中腫瘤高度特異性攝取18F-FAMT［8］。Kaira等［9］報道18F-FAMT用于肺癌顯像，結(jié)果顯示18F-FAMT對于肺癌原發(fā)灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶具有較高的特異性。由于18F-FET并不直接參與DNA的合成，而是被認為與DNA的補救合成途徑有關，因此Minamimoto等［10］用能抑制腺苷磷酸酶降解并參與DNA的合成的49-［methyl-11C］-thiothymidine （11C-4DST）研究了其在非小細胞肺癌中的應用，較18F-FDG相比11C-4DST與肺腫瘤增殖情況的聯(lián)系更為緊密，認為在非小細胞肺癌應用中11C-4DST PET-CT有可能成為一種非侵襲性的DNA合成顯像。關于腫瘤特異顯像劑一直是界內(nèi)研究熱點，還有部分研究探索了δ-阿片肽受體和μ-阿片肽受體、11C-Choline及68Ga-citratePET顯像在肺癌診斷中的應用，但目前肺癌的PET顯像劑主要限于代謝類，有關其他類型的顯像劑有待進一步挖掘［11-13］。

2.PET-CT定量分析

在PET-CT定量分析方法在肺癌鑒別診斷的應用中，主要是標準攝取值（SUV）或病灶與本底比值（L／B）的測定，兩者在肺癌診斷與鑒別應用中有一定價值。與目測法相比，Kim等［14］發(fā)現(xiàn)用半定量分析指標SUVmax并不能改善肺癌診斷準確率；而Veronesi等［15］發(fā)現(xiàn)用目測法甚至比用SUV準確率更高。這主要由于影響SUV的因素眾多，包括受檢者體型、標準測量時間、血糖水平、部分容積效應及感興趣勾畫等，因此SUV是否能真實反映病灶核素攝取情況還存在疑問。

為了提高PET定量分析的準確性，排除一些因素的干擾，學者們設計了一些SUV校正的方法，但實際所得出的結(jié)果也不盡相同。Kim等［14］用去脂體質(zhì)量（LBM）校正后的SUVmax來診斷肺癌，發(fā)現(xiàn)并沒有改善診斷效能。由于正常肝臟SUV比較恒定，Ming等［16］用肺病灶SUVmax除以肝組織SUVmax作為校正后的SUV，發(fā)現(xiàn)其在改善外周肺病灶診斷的準確率方面具有重要價值。Tylski等［17］比較了Tmax、Treg、Tmean、Tbgd 及Fit這5種不同腫瘤體積算法的準確性及穩(wěn)定性，并且比較了這5種方法及是否用部分容積效應校正所得的10種SUV值，發(fā)現(xiàn)用Tbgd及Fit方法計算的腫瘤體積在5種方法中最為準確，同時基于Tbgd及Fit方法所得部分容積效應校正后SUV比SUVmax準確性更高、重復性更好。Tahari等［18］通過修改LBM算法的方程來校正SUV，發(fā)現(xiàn)修改LBM方程校正后的SUV可能更準確，隨著越來越多的肥胖患者的出現(xiàn)，這種校正后的SUV是否能準確反映病灶18F-FDG攝取情況值得進一步大量評估。

3.PET-CT延遲顯像

為了準確評價病灶葡萄糖代謝情況，在病灶18F-FDG趨于穩(wěn)定時測量SUVmax才比較科學。大多數(shù)腫瘤對18F-FDG的攝取高峰時間在130～500 min，因此在注射18F-FDG 60 min后掃描，大多數(shù)腫瘤18F-FDG攝取并沒達到高峰，不能真實反映腫瘤18F-FDG攝取情況從而導致一些假陰性結(jié)果。因此延遲顯像開始被應用于臨床，其在肺癌診斷中的應用價值到底如何，主要存在兩種觀點。由于延遲顯像使本底放射性得到清除，所得圖像質(zhì)量更好，同時惡性病灶延遲顯像SUV是趨于增加的，因此很多學者認為延遲顯像對于肺癌與良性病灶的鑒別有價值［19-21］。然而，有許多文獻懷疑延遲顯像的價值，認為其并不能更好地鑒別肺良惡性疾病，主要由于延遲顯像不能將肺癌與一些活動性炎癥（如結(jié)核病灶及原發(fā)性肺淀粉樣變等）區(qū)分，同時由于其在一些18F-FDG低攝取的肺病灶中應用受限等［22-25］。

為什么會存在以上兩種觀點？首先，在延遲顯像中各研究選取的診斷標準不同，一般的標準有：SUVmax＞2.5，延遲顯像SUVmax持續(xù)升高，或兩者都有；有些研究將滯留指數(shù)作為一種參考指標，滯留指數(shù)（即ΔSUVmax%）＝100%× （SUV［delayed］－SUV［initial］）／SUV［initial］，但是用滯留指數(shù)定義惡性的絕對臨界值存在一定差異；大部分研究將滯留指數(shù)＞10%作為臨界值，有些研究以滯留指數(shù)＞0%為臨界值，有些將SUVmax＞2.5和滯留指數(shù)＞0%結(jié)合起來鑒別良惡性，還有些將延遲顯像的SUVmax作為參考；由于研究的這些標準不統(tǒng)一，導致各研究結(jié)果有所不同［26］。其次，延遲顯像時間一般是18FFDG注射后2～3 h再行掃描，一方面各研究延遲時間不統(tǒng)一，另一方面有研究表明延遲時間2 ～3 h對于診斷SUVmax＜2.5的肺內(nèi)病灶沒有幫助，猜想將延遲時間改為5 h后卻有可能改善診斷效能，這可能跟細胞18F-FDG攝取高峰所需時間有關，而一般肺癌細胞18F-FDG攝取高峰時間為幾小時，最大可達5 h［27］。再次，在各研究中所選取肺內(nèi)病灶的大小不統(tǒng)一，對于一些較小的病灶，可能機器本身分辨率的影響而導致偏倚。另外，由于不同研究所選取的人群有所差別，有些人群是選自肉芽腫病變高發(fā)區(qū)，而一些人群卻來自相對低發(fā)的區(qū)域，這些肉芽腫病變高發(fā)區(qū)域的患者，雙時相顯像并不能將肉芽腫與惡性病灶區(qū)分開來。最后，由于腫瘤細胞與炎癥細胞本身復雜的生理機制，例如腫瘤異質(zhì)性、炎癥復雜的演變過程等，對于這些目前尚不太清楚的研究中，我們對于延遲顯像仍處于探索過程［26］。

目前，對于延遲顯像的臨床應用并沒有一個共識，主要還是依據(jù)不同的腫瘤類型以及臨床中遇到的具體情況進行判斷到底是否行延遲顯像。對于懷疑患肺癌的患者，延遲顯像能使本底放射性得到清除，使病灶與本底的對比度增強，從而圖像更清晰。但是，對于單時相顯像已經(jīng)明確診斷時，延遲顯像就顯得沒那么必要。延遲顯像還能用于病灶／本底較低的一些情況，例如對于肥胖、腎功能不好以及糖尿病控制不佳患者，由于本底高，圖像質(zhì)量不好，因此可以運用延遲顯像［26］。另外，關于延遲顯像在肺癌中的診斷標準以及延遲掃描時間有待進一步研究與探索。

4.藥物介入PET-CT顯像

無論是應用不同顯像劑，還是目測法或半定量分析，亦或者是延遲顯像的應用，都不能較好地將肺癌與炎癥相鑒別開。我們可以從一個新的角度考慮問題，是否存在一種藥物作用于腫瘤與炎癥組織使其產(chǎn)生不同效應，從而將兩者鑒別開來。對于藥物介入在常規(guī)核醫(yī)學影像應用并不陌生，例如用于鑒別腎動脈狹窄的卡托普利試驗、心肌藥物負荷顯像以及腎動態(tài)顯像的利尿試驗等。在PET顯像中的藥物介入顯像仍在探索中，目前報道不多。藥物介入在PET中的應用包括臨床腫瘤患者化學治療后用PET監(jiān)測治療效果及有無復發(fā)等，這也是PET藥物介入在臨床應用及科研中最常涉及的方面。然而，PET藥物介入在腫瘤鑒別診斷方面卻鮮有報道。

眾所周知，PET-CT在肺癌應用中最多的顯像劑是18F-FDG，因此在選擇藥物介入的時候首先考慮能影響細胞糖代謝類的藥物。過氧化物酶增殖物激活受體γ（PPAR-γ）是配體介導的轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族成員，在脂肪組織、腎上腺及脾臟中有明顯表達，PPAR-γ與噻唑烷二酮類（TZD）或貝特類藥物結(jié)合后具有調(diào)節(jié)脂肪細胞分化及葡萄糖穩(wěn)定的作用。TZD是一類抗Ⅱ型糖尿病的藥物，它通過激動PPAR-γ發(fā)揮胰島素增敏及降血糖的效應。不僅如此，PPAR-γ還是一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑，能抑制巨噬細胞炎癥因子的產(chǎn)生并負向調(diào)節(jié)巨噬細胞活化從而達到抑制炎癥的效應。鑒于TZD這種不同的效應——抗Ⅱ型糖尿病效應及抗炎效應，可以通過TZD的介入使腫瘤細胞與炎癥細胞攝取FDG發(fā)生改變。

羅格列酮屬于TZD的一種，早已在臨床糖尿病患者中開始應用。2007年Kim等［28］在體外探究了PPAR-γ激動劑羅格列酮及NSAIDs類藥物雙氯芬酸對巨噬細胞及腫瘤細胞18F-FDG攝取的影響，羅格列酮處理后的小鼠RAW246.7巨噬細胞18F-FDG攝取沒改變，而肺腺癌細胞株A549及鼻咽癌細胞株KB攝取增高，相應的葡萄糖轉(zhuǎn)運體1（GLUT1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運體2 （GLUT2）及己糖激酶表達與18F-FDG攝取一致；而雙氯芬酸處理后的巨噬細胞及癌細胞的18FFDG攝取降低40%～50%，相應的GLUT1、GLUT2及己糖激酶表達也降低。該研究表明羅格列酮作用后巨噬細胞與腫瘤細胞18F-FDG攝取發(fā)生不同改變，而雙氯芬酸作用后巨噬細胞與腫瘤細胞18F-FDG攝取趨勢一致。2009年Kim等［29］團隊進一步深入研究了羅格列酮對腫瘤細胞以及巨噬細胞18F-FDG攝取的影響，他們分別從細胞實驗、作用機制以及小動物PET模型三方面展示了羅格列酮對腫瘤以及巨噬細胞產(chǎn)生不同的效應；具體表現(xiàn)為藥物作用后腫瘤細胞18FFDG攝取、GLUT1表達增高，巨噬細胞18F-FDG攝取及GLUT1表達降低，但體外動物PET模型顯示藥物作用后的肺癌移植瘤18F-FDG明顯增加，而炎癥腫塊卻變化不大；該研究證實了PPAR-γ激動劑在用18F-FDG-PET顯像鑒別腫瘤與炎癥具有潛力。對于體外細胞實驗與體內(nèi)動物實驗的結(jié)果不盡相同，作者認為是由于所用藥物劑量的原因所致，動物實驗所用藥物劑量可能只是短暫性抑制炎癥相關細胞因子的產(chǎn)生，可能只是穩(wěn)定或輕度減低巨噬細胞的18F-FDG攝取。Cheong等［30］繼續(xù)完善該系列研究，研究了羅格列酮同類藥物吡格列酮對腫瘤及巨噬細胞18FFDG攝取的影響，實驗形式上延續(xù)了Kim等的研究。但是作者對實驗設計做了改進，最終使得體內(nèi)及體外實驗結(jié)果趨于一致，體外細胞實驗顯示腫瘤細胞經(jīng)吡格列酮介入后攝取18F-FDG增加，而巨噬細胞攝取18F-FDG減少，體外動物中18F-FDG PET亦呈現(xiàn)相似結(jié)果，表明吡格列酮的介入使得18F-FDG PET有潛力將腫瘤與炎癥區(qū)分開來。盡管如此，臨床中仍存在許多問題需要進一步研究。例如，當腫瘤與炎性結(jié)節(jié)攝取18F-FDG接近時，單一藥物介入是否使兩者攝取顯像劑的差異足夠區(qū)分開來。此外，藥物介入時機、劑量、重復顯像的輻射劑量等問題也需要進一步研究。

藥物介入PET-CT顯像方法的研究報道目前很少，還有許多問題需要進一步深入研究。例如在Kim等［28］及Cheong等［30］的研究基礎上，我們能否將PET延遲顯像與藥物介入相結(jié)合，這樣就避免了重復顯像所致過多輻射劑量問題。此外，也可以尋找其他藥物介入提高腫瘤及炎癥細胞攝取顯像劑的差異。藥物介入PET顯像作為鑒別診斷肺癌與炎癥的一個新的思路，該方法探索的成果，由于沒有涉及新藥研究，具有比新顯像劑開發(fā)更容易轉(zhuǎn)化為臨床應用的優(yōu)勢。

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Research progress of PET-CT in differential diagnosis of lung cancer

Qin Luping，Cheng Muhua.The Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510630，China

The differential diagnosis of lung cancer has been a challenge for imaging physicians.Accurately identifying lung cancer from benign pulmonary lesions can yield significant clinical benefit.Since the advent of PET-CT，it has been applied in the diagnosis and differential diagnosis of lung cancer.Clinical value and application orientation of PET-CT in the diagnosis and differential diagnosis of pulmonary cancer remain to be elucidated.In this study，research progress of PET-CT in differential diagnosis of lung cancer was summarized，mainly including present situation of the application of PET-CT in differential diagnosis of lung cancer，novel PET imaging agents，PET-CT quantitative analysis，PET-CT delayed imaging，PET-CT imaging before and after drug intervention.

Lung cancer；Positron emission tomography-computed tomography；18F-fluorodeoxyglucose；Delayed imaging；Drug intervention

簡介：程木華，醫(yī)學博士，教授、主任醫(yī)師，博士生導師?，F(xiàn)任中山大學附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學科主任，中山大學附屬第三醫(yī)院核醫(yī)學教研室主任，中山大學醫(yī)學影像核醫(yī)學課程負責人之一，廣東省中西醫(yī)結(jié)合學會核醫(yī)學專業(yè)委員會副主任委員，廣東省醫(yī)療行業(yè)協(xié)會醫(yī)學影像管理分會的副主任委員，中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會治療學組委員，中國醫(yī)學影像技術研究會核醫(yī)學分會委員，廣東省醫(yī)學會核醫(yī)學分會常委，JNPC雜志編委，多個國內(nèi)外雜志特邀審稿專家。精通單光子發(fā)射計算機斷層成像術-計算機X線體層掃描（SPECT-CT）、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像-計算機X線體層掃描（PET-CT）的各種疾病影像診斷及疑難雜癥的影像分析；擅長甲狀腺系列疾病診治，尤其在甲狀腺疾病的鑒別診斷，甲狀腺癌、甲狀腺功能亢進131I治療和皮膚血管瘤敷貼治療等方面具有豐富臨床經(jīng)驗。主要從事分子核醫(yī)學的基礎及臨床研究，獲得國家自然科學基金以及省部科研基金等支持的多個科研項目，并參與多項國家、省市科研課題。近5年發(fā)表學術論文60多篇，其中SCI雜志收錄論文10多篇，參編6本專著。1997年獲中山醫(yī)科大學醫(yī)療成果三等獎1項，2013年獲計算機軟件著作權(quán)專利1項，2014年獲廣東省科技成果獎三等獎1項。

2015-08-06）

（本文編輯：楊江瑜）

10.3969／j.issn.0253-9802.2015.11.001

510630廣州，中山大學附屬第三醫(yī)院

通訊作者，程木華