隱源性多灶性潰瘍性狹窄性小腸炎

盛劍秋，陸曉娟

北京軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，北京100700

隱源性多灶性潰瘍性狹窄性小腸炎(cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis，CMUSE)是一種病因尚未明確、主要累及小腸的罕見綜合征，其特點是小腸多部位狹窄與多灶性淺潰瘍導(dǎo)致慢性或復(fù)發(fā)性中度腸梗阻發(fā)作，糖皮質(zhì)激素對多數(shù)患者有較好療效［1］。小腸內(nèi)鏡技術(shù)是本病診斷的重要手段，并可對腸狹窄進(jìn)行擴張治療［1-3］。任何原因不明的慢性中度腸梗阻及小腸多灶性腸狹窄與潰瘍的患者均應(yīng)考慮到本病的可能性［1］。

1964 年法國Debray 等［1-2］首次報道本病。之后歐美、日本與韓國等也陸續(xù)報道本?。?，3-5］。近年由于小腸內(nèi)鏡(包括活檢)與其他技術(shù)(包括流式細(xì)胞儀與免疫組化等)的發(fā)展，病例增多，迄今約有50 例報道［1，4-5］。我 國 近 年 也 有7 例 報 道(其 中 疑 診4例)［6-10］。

1 CMUSE 的發(fā)病機制

本病的病因和發(fā)病機制尚未明確，目前主要有以下5 種假說［1］:(1)糖皮質(zhì)激素治療本病有效可能與免疫病理學(xué)發(fā)病機制有關(guān)。(2)本病特點為慢性或復(fù)發(fā)性腸梗阻，推測與腸道纖維組織過度產(chǎn)生有關(guān)。許多促炎因子可刺激纖維母細(xì)胞增殖，促進(jìn)纖維組織形成，諸如白介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α等。另外，多種生長因子，包括纖維母細(xì)胞生長因子(FGSII)、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、轉(zhuǎn)化生長因子b(TGF-b)、血小板纖維生長因子(PDGF)，以及內(nèi)毒素(脂多糖)等均可使纖維母細(xì)胞增殖放大。其他生長因子，如纖維母細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌的結(jié)締組織生長因子，也可以促進(jìn)纖維組織形成。(3)膠原降解紊亂:健康人群膠原降解很快，膠原產(chǎn)生即開始降解。膠原降解主要由基質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞與巨噬細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶家族完成。(4)CMUSE 也被認(rèn)為是一種不典型的血管炎(atypical vasculitis)病變。Perlemuter 等［6］回顧性分析法國17 例CMUSE 患者，其中4 例行選擇性腹主動脈和腸系膜血管造影，均存在血管異常，2 例有空腸回腸動脈狹窄、3例有動脈瘤。一些少見的血管炎相關(guān)性疾病均可能累及小腸。例如，Churg-Strauss syndrome 綜合征(又稱變應(yīng)性肉芽腫性血管炎綜合征，allergic granulomatous angiitis)［11-13］、系 統(tǒng) 性 紅 斑 狼 瘡(SLE)［14］、伯 格 病(Buerger's disease)［15］、韋格納氏肉芽腫(Wegeger's granulomatosis)［16］、韋 伯 病(Weber-Christian disease)［17］與系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis)［18］等患者均可伴有復(fù)發(fā)性小腸潰瘍或穿孔等。然而，血管炎病變累及小腸多表現(xiàn)為多灶性小腸潰瘍及其并發(fā)癥(包括穿孔)，但多灶性小腸狹窄很罕見;此外，血管炎大多有全身臟器，包括腎、關(guān)節(jié)、皮膚、肺等的累及。但Kohoutová 等［1］報道的CMUSE 患者均無小腸外的器官受累，小腸病理學(xué)檢查也無血管炎證據(jù)。(5)其他因素，如認(rèn)為CMUSE 與X 連鎖隱性網(wǎng)狀色素沉著癥(X-linked recessive reticulate pigmentary disorder，PDR，舊稱連鎖皮膚淀粉樣變性，X-linked cutaneous amyloidosis)，該病特點是女性患者皮膚沿Blaschko 線(胚源性皮線，正常狀態(tài)時不顯現(xiàn)，僅在一些皮膚病顯現(xiàn)出來)出現(xiàn)棕色色素沉著，而男性則呈網(wǎng)片狀色素沉著，且可能在嬰兒期發(fā)生嚴(yán)重胃腸道疾病、生長停滯及早期死亡。目前，對癥治療后可維持生存，但可能有角膜營養(yǎng)不良伴有畏光或慢性呼吸系統(tǒng)疾病。另有報道1例患者與小腸、結(jié)腸靜脈病變等有關(guān)［1］。

2 CMUSE 的臨床表現(xiàn)和病理特點

2.1 臨床表現(xiàn) 據(jù)報道，發(fā)病年齡15 ～70 歲，性別無顯著差異［1，3-10］。(1)腸道癥狀:由小腸多灶性狹窄導(dǎo)致的慢性或反復(fù)發(fā)作性小腸梗阻是本病的主要臨床表現(xiàn)，且術(shù)后易復(fù)發(fā)?；颊呖捎新愿篂a、腹絞痛、體質(zhì)量減輕和反復(fù)發(fā)作的中等度(不完全性)腸梗阻等;小腸多發(fā)性潰瘍可能致消化道出血，如反復(fù)嘔血、黑便等。(2)全身癥狀:慢性或反復(fù)發(fā)作性小腸梗阻可致蛋白質(zhì)丟失性腸病、重度營養(yǎng)不良、惡液質(zhì)、氣短、乏力、低熱等。重度營養(yǎng)不良患者可出現(xiàn)胸腔積液、心包滲出、腹水、下肢重度水腫等。(3)實驗室檢查:缺鐵性貧血、白細(xì)胞增多、血小板增多、C 反應(yīng)蛋白(C-RP)及紅細(xì)胞沉降率(血沉、ESR)升高等。(4)腹部超聲提示小腸蠕動緊張及腸襻間大量液體等;立位腹部X線平片可見符合不完全性腸梗阻征象;小腸造影檢查可見小腸緊湊的多灶性狹窄(見圖1)，黏膜充盈缺損與狹窄前擴張等，小腸CT 重建可見腸壁增厚表現(xiàn)。(5)膠囊內(nèi)鏡與小腸鏡檢查可見相應(yīng)部位與克羅恩病不同的多發(fā)性淺潰瘍或糜爛(見圖2)與多部位纖維性狹窄(見圖3)等?；颊咄蚵?、反復(fù)發(fā)作性腹痛與腸梗阻而多次就診外科。

圖1 小腸灌腸造影術(shù):小腸因纖維性狹窄而致多發(fā)性持續(xù)性縮窄;圖2 推進(jìn)式小腸鏡:近端空腸黏膜橫折上可見多發(fā)性淺表潰瘍;圖3 雙氣囊小腸鏡:遠(yuǎn)端空腸緊密纖維狹窄前緣可見一大的淺表潰瘍Fig 1 Small bowel barium enema radiography:small intestinal multiple persistent constriction due to fibrous stenosis;Fig 2 Push small bowel enteroscopy:multiple superficial ulcer of the proximal jejunum mucosa folds;Fig 3 Double balloon enteroscopy:a large superficial ulcer in front of stenosis of the distal jejunum

2.2 病理特點 慢性非特異性多灶性潰瘍性狹窄性小腸炎是本病的主要病理學(xué)特點［1，3-9］。病變處可見到小腸多發(fā)性與克羅恩病不同的淺潰瘍(或糜爛)和多部位(一般數(shù)處，但可多達(dá)20 多處)纖維性狹窄;淺潰瘍可節(jié)段性發(fā)生于遠(yuǎn)端十二指腸、近端空腸與回腸，也有報道見于遠(yuǎn)端回腸、盲腸與升結(jié)腸［1］，狹窄部位較短(一般1 ～2 cm)，相互間隔較緊湊(多為2 ～10 cm)［1，3-10］，但無瘺管形成［6］。小腸活檢標(biāo)本組織學(xué)可見小腸黏膜與黏膜下非特異性的混合性炎癥，含有漿細(xì)胞、單核細(xì)胞(包括B 與T 淋巴細(xì)胞)、中性粒細(xì)胞與嗜酸性細(xì)胞浸潤。同時需排除乳糜瀉、淋巴瘤、克羅恩病及血管炎等的病理表現(xiàn)，也無感染性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)［1］。Kohoutová 等［1］報道小腸壁各層均可見到以漿細(xì)胞為主，以及淋巴細(xì)胞浸潤(見圖4)，并致上皮細(xì)胞受損;小腸間質(zhì)可見膠原增多(見圖5)。小腸活檢標(biāo)本流式細(xì)胞儀檢查提示為CD3(+)CD8(+)T 淋巴細(xì)胞，無CD3(+)CD8(-)T 淋巴細(xì)胞。

3 CMUSE 的診斷

本病缺乏特異性表現(xiàn)，診斷主要是排除性方法。以往診斷手段有限，早期報道病例難以進(jìn)一步評估［1，8］;相當(dāng)一部分病例未被診斷或誤診，尤以誤診居克羅恩病或非類固醇抗炎劑(NSAIDs)相關(guān)性腸病居多［1，4，6，9］。膠囊內(nèi)鏡與推進(jìn)式小腸鏡可進(jìn)行全小腸觀察，后者還可取得活檢標(biāo)本，結(jié)合影像學(xué)或其他如流式細(xì)胞儀及/或免疫組化技術(shù)等，可使本病診斷與鑒別診斷有了進(jìn)一步提高。當(dāng)患者有多灶性小腸狹窄和多灶性潰瘍導(dǎo)致慢性或反復(fù)發(fā)作性的腸梗阻時，在排除上述疾病(克羅恩病、NSAIDs 相關(guān)性疾病)、感染(包括腸結(jié)核)及腫瘤等后，應(yīng)考慮CMUSE 診斷。

圖4 小腸各層可見明顯漿細(xì)胞浸潤;圖5 小腸間質(zhì)可見膠原增多，小腸上皮因漿細(xì)胞與淋巴細(xì)胞廣泛浸潤而受損Fig 4 Infiltration of plasma cells in all layers of small intestine;Fig 5 Small bowel stromal collagen increased，intestinal epithelialcells damaged due to lymphocytes and phlogocytes infiltration

此外，少見腸病也需進(jìn)行排除:(1)潰瘍性空腸炎(chronic ulcerative jejunitis)，也稱慢性非肉芽腫性潰瘍性空腸炎(chronic nongranulomatous ulcerative jejunitis)，小腸絨毛萎縮，空腸可見淺表潰瘍，組織學(xué)上可見淋巴漿細(xì)胞浸潤及較寬的顆粒組織帶深達(dá)隱窩，提示有過復(fù)發(fā)性潰瘍形成過程。本病不易與出現(xiàn)黏膜潰瘍的乳糜瀉區(qū)分，例如兩者均可有脂肪瀉、腹痛、體質(zhì)量減輕與消化道出血，但前者對麥膠蛋白剔除性飲食治療無效，且可因腸狹窄與穿孔并發(fā)癥而手術(shù)治療［1，19-20］。(2)膠原性斯?jié)姙o(collagen sprue，又稱膠原性口炎性腹瀉)是另一種罕見小腸黏膜病變，病因尚不明確，病變輕重不一，具有慢性腹瀉、進(jìn)行性體質(zhì)量下降及嚴(yán)重吸收不良。本病與經(jīng)典的乳糜瀉及其他難治性斯?jié)姙o樣小腸病的關(guān)系也未闡明。與乳糜瀉類似的是，本病也可發(fā)生小腸潰瘍、穿孔與淋巴瘤，使兩者易發(fā)生混淆。病程遷延后，活檢組織學(xué)特點為小腸絨毛與隱窩萎縮，以及特殊的上皮下膠原(厚度達(dá)12 μm)沉著，使得出現(xiàn)固有膜細(xì)胞成分。剔除麩質(zhì)膳食對改善癥狀無效。預(yù)后效果不好，文獻(xiàn)報道的病例均不治死亡。膠原沉著也可發(fā)生于胃或/及結(jié)腸。因此，膠原沉著具有異質(zhì)性特點，比以往認(rèn)為膠原沉著僅分布于小腸的認(rèn)識更廣泛。膠原沉著本身可能是由多種因素所致，甚至可能代表了一種新的類新生物性組織病理學(xué)標(biāo)記物［1，21-22］。(3)非特異性小腸潰瘍(nonspecific small intestinal ulcers):又稱為小腸特發(fā)性潰瘍(idiopathic ulcer of the small bowel)［23］，或非特異性(特發(fā)性)小腸潰瘍(nonspecific/idiopathic small bowel ulceration)［24］。小腸潰瘍較罕見，大多由感染、炎癥性腸病(IBD)、惡性疾病或藥物(NSAIDs 與氯化鉀片)所致。排除這些原因后的小腸潰瘍稱為非特異性或特發(fā)性，且不常見，大多有梗阻表現(xiàn)，也可長期大便隱血引起缺鐵性貧血等［24-25］。Capurso 等［24］報道了1 例空腸潰瘍伴有大量淋巴漿細(xì)胞樣浸潤患者，類似于黏膜相關(guān)性淋巴組織(MALT)淋巴瘤?？漳c部分切除術(shù)后標(biāo)本見多發(fā)性小而淺表潰瘍，組織學(xué)見大量漿細(xì)胞混有淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞，術(shù)后無癥狀達(dá)3 年。小腸邊緣帶B 細(xì)胞MALT 淋巴瘤偶爾也可見明顯的漿細(xì)胞分化。因此，認(rèn)為特發(fā)性小腸潰瘍也應(yīng)注意與小腸MALT 型淋巴瘤區(qū)別。上述少見的腸道疾病一般均無多發(fā)性小腸狹窄與多灶性小腸潰瘍特點。另外，大多數(shù)結(jié)外惡性淋巴瘤均可累及消化道。除了息肉型和彌散型，也可有潰瘍型病變侵犯小腸。一般，組織學(xué)方法可對彌散型大B 細(xì)胞淋巴瘤或MALT 淋巴瘤作出明確診斷。

4 CMUSE 的治療

多數(shù)報道提示，CMUSE 患者予以糖皮質(zhì)激素治療有效，但多數(shù)患者成為激素依賴狀態(tài)。布地奈德(9 mg/d)也有效［1，3］。但也有部分報道表明糖皮質(zhì)激素(包括布地奈德)治療無效，可能屬于難治性病例［4］。重度營養(yǎng)不良患者可予以腸內(nèi)外營養(yǎng)或其他必要的支持治療［1，6］。多發(fā)性小腸纖維狹窄以前需外科手術(shù)切除，目前已可使用雙氣囊小腸鏡進(jìn)行治療。Kohoutová 等［1，3］報道的3 例CMUSE 患者中有1 例患者存在三處緊鄰的小腸狹窄，由雙氣囊小腸鏡進(jìn)行氣囊擴張治療獲效。

5 預(yù)后

本病預(yù)后尚難肯定。以往發(fā)生小腸狹窄的患者，大多由外科診治，但手術(shù)治療后復(fù)發(fā)率較高。Perlemuter 等［6］回顧性觀察發(fā)現(xiàn)法國的10 例經(jīng)手術(shù)治療的CMUSE 患者，其中7 例出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā)，4 例出現(xiàn)再次狹窄。糖皮質(zhì)激素是治療選擇之一，但多數(shù)成為激素依賴性患者。

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